专利名称：氮杂环丁酮类化合物及医药应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为降低血清胆固醇剂的新氮杂环丁酮类化合物，以及服用本发明的 氮杂环丁酮类化合物用于治疗。本发明还涉及含氮杂环丁酮类化合物的制备方法。
背景技术：
动脉粥样硬化冠心病是西方国家死亡和心血管疾病发病率以及健康投资大量消 耗的主要原因。众所周知，胆固醇是动脉粥样硬化损害的主要成分，并且也是胆固醇在动脉 壁细胞内的主要贮存形式。调节人和动物全身胆固醇体内平衡涉及调节饮食胆固醇和调节胆固醇生物合成、 胆汁酸生物合成和含有胆固醇的血浆脂蛋白的分解代谢。来自食物和胆汁源的胆固醇在肠 道被吸收，并且作为乳糜微粒的成分进入循环。另一方面，胆固醇生物合成和分解代谢是通 过肝脏进行的。因此，它是血浆胆固醇含量的主要决定因素。肝脏是极低密度脂蛋白(VLDL) 合成和分泌的场所，然后VLDL在循环中代谢为低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血浆中带有脂 蛋白主要胆固醇，并且其浓度的增加与增加的动脉粥样硬化有关。无论通过什么手段，如果 肠的胆固醇的吸收被减少了，那么就会有较少的胆固醇输送到肝脏。该作用的结果是减少 了肝脏脂蛋白(VLDL)产生，以及增加肝脏清除血浆胆固醇。目前的很多临床研究已明确，血清总胆固醇水平增高是导致冠心病的重大危险因 素之一。血清总胆固醇越高，发生动脉粥样硬化的风险越大，时间也越早。血清总胆固醇每 降低1%，发生冠心病的危险性可减少2%。因此，抑制胆固醇酯形成和降低血清胆固醇似 乎可抑制动脉粥样硬化损害形成的发展、减少胆固醇酯在动脉壁内的积累并阻止肠吸收饮 食胆固醇。尽管目前有各种各样的治疗剂，如他汀类(statins)例如辛伐他汀和氟伐他汀， 胆汁酸粘合剂，氯贝特类(fibrates)，烟酸类似物等，但是相当比例的高胆固醇血症人群未 能达到目标胆固醇水平，或者由于药物相互作用或药物安全性，不能进行达到目标水平所 需要的长期使用。因此，仍然需要开发出更有效且耐受性更好的活性剂。很多专利对具有所述胆固醇吸收抑制活性的化合物已有描述，例如描述于 WO 93/02048、WO 94/17038、WO 95/08532、WO 95/26334、WO 95/35277、W096/16037、 WO 96/19450、WO 97/16455、WO 02/50027、WO 02/50060、W002/50068、WO 02/50090、WO 02/66464、WO 04/000803、WO 04/000804、W004/000805、US 5756470、US 5767115 和 US RE37721中的化合物。其中大部分报道的是可用于降低胆固醇和/或抑制哺乳动物动脉壁 内含有胆固醇损害的形成的氮杂环丁酮类化合物。本发明是基于以上2-氮杂环丁烷酮衍生物令人惊奇的抑制胆固醇吸收的发现。 本发明对这类氮杂环丁酮类化合物进行合成和结构改造，以期寻找对胆固醇有更强抑制作 用的氮杂环丁酮类化合物。本发明化合物没有在上面任何申请中公开。本发明还涉及应用本发明的氮杂环丁酮化合物降低血清胆固醇含量。
发明内容
本发明的目的之一在于公开新的降低血清胆固醇剂一氮杂环丁酮类化合物或 其药学上适用的盐。本发明的目的之二在于公开所述氮杂环丁酮类化合物的制备方法。本发明所述的化合物可用式(I)表示
权利要求
1.式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1独立地选自1-3个卤素原子。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R1独立地选自1-3个氟或氯原子，优选氟原子。
4.如以上任一项权利要求所述的化合物，其中，R2独立地选自1-3个羟基、C1-C6烷氧 基或-0C0R7，其中R7为C1-Cltl烷基、苯基或者取代苯基，所述取代基包括卤素、三氟甲基、 氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基和苄氧基；
5.如权利要求4所述的化合物，其中，R2独立地选自1-3个羟基，甲氧基或-0C0R7。
6.如以上任一项权利要求所述的化合物，其中，R3独立地选自1-3个卤素原子。
7.如权利要求6所述的化合物，其中，R3独立地选自1-3个氟或氯原子，优选氟。
8.如以上任一项权利要求所述的化合物，其中，R4为氢或C1-C6烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，R4为氢或甲基。
10.如以上任一项权利要求所述的化合物，其中，R5为氢或C1-C6烷基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，R5为氢或甲基。
12.如以上任一项权利要求所述的化合物，其中，R6为氢。
13.如权利要求1 11中任一项所述的化合物，其中，R6为-C0R7，其中R7为C1-Cltl烷 基、苯基或者取代苯基，所述取代基包括卤素、三氟甲基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯 基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基和苄氧基；
14.如以上任一项权利要求所述的化合物，其中，R7是C1-Cltl烷基，优选甲基。
15.如以上任一项权利要求所述的化合物，其中，m为0或1。
16.如以上任一项权利要求所述的化合物，其中，η为1。
17.如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自(3R，4S)-4-(4-羟基苯基)-3-[3_对氟苯基-4-羟基丁基-2(Ζ)_烯]-1-(4-氟苯 基)-2-氮杂环丁烷酮(I-IZS)；(3R，4S)-4-(4-羟基苯基)-3-[3_对氟苯基-4-羟基丁基-2(E)-烯]-1-(4-氟苯 基)-2-氮杂环丁烷酮(Ι-1Ε式)。
18.制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括将式V所示的化合 物在碱性条件下水解脱保护得到；其中，R1Hmrn如权利要求1所定义，R8为羟基的保护基团，如乙酰基， 叔丁基二甲基硅基(TBDMS)，三甲基硅基(TMS)或叔丁基二苯基硅基(TBDPS)等。
19.药物组合物，其中包括有效剂量的权利要求1 17中任一项的式(I)化合物或者 它们药学上可接受的盐。
20.如权利要求1 17中任一项所述的化合物在制备用于降低血清胆固醇含量的药物 中的应用。
21.如权利要求18中所定义的式V化合物的制备方法，所述方法包括将式IV所示化 合物与N，0-双(三甲硅基)乙酰胺反应环合得到；
22.式V化合物
23.式IV化合物
全文摘要
本发明公开新的氮杂环丁酮类化合物的制备及医药应用。更具体地说，本发明涉及含氮杂环丁酮的化合物，其结构如式(I)所示，其中，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义见说明书。本发明化合物可降低血浆中总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，因此本发明化合物可用于治疗或预防动脉粥样硬化、血管功能不良、心力衰竭、冠心痛、心血管病、心肌梗塞、心绞痛和高脂血症、高胆固醇血症等疾病。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法以及新颖的中间体化合物。
文档编号A61K31/397GK101993403SQ200910162888
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月11日 优先权日2009年8月11日
发明者刘晓宇, 张云才, 张勇, 徐肖杰, 朱齐凤, 王金, 白骅, 郑晓鹤, 陈英, 顾茂健 申请人:浙江海正药业股份有限公司