2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐、其制备方法及含有其作为活性成分的药物组合物的制作方法

专利名称：2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐、其制备方法及含有其作为活性成分的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明公开了 2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐、其制备方法以及含有其作为活性成分的用于诊断或治疗退行性脑病的药物组合物。
背景技术：
随着老年人口的增加和人类寿命的增长，阿尔茨海默病(以下简称为“AD”)的发 病率一直在增长。AD是典型的神经退行性疾病之一，AloisAlzheimer博士在1906年首先 发现AD的特征性征兆和症状。已知AD是老年人中痴呆的最常见原因之一，其导致记忆丧 失和其他认知缺陷(MaKhann等，Neurology，1984，34，939-944)。AD长时间发病可增加并发 症的风险，甚至导致死亡。AD可影响到年仅40-50岁的人，AD的发病率随着年龄而增加，估 计影响高达40-50% 的 85-90 岁的人群(Evans 等，The Journal of the American Medical Association,1989，262，2551—2556 ；Katzman, Neurology,1993，43，13—20)。最近，许多科学家报告了对AD的研究结果，预防和治疗各种疾病的药物产品的开 发正在积极进行中。但是，一旦发病，目前已经开发的可用药物都不能完全治愈这种疾病， 而只能缓慢延迟疾病的进展。因此，对付AD的最好办法是通过早期诊断来减缓或拖延AD 进展。由于AD的病理变化有可能在AD症状明显的大约7年前出现，因此对AD的早期诊断 和针对该早期诊断的后续治疗都是十分需要的。AD患者死后的脑组织切片显示了淀粉样斑块和神经原纤维缠结(NFT)的存在。淀 粉样斑块是细胞外淀粉样肽沉积，NFT是微管相关tau蛋白的细胞内沉积。虽然有关脑中 两种损伤哪一种先出现的问题一直有争议，但是淀粉样斑块的存在作为AD的早期征兆无 疑是被大多数研究人员所接受的。β-淀粉样蛋白的存在可能引起重要的生化变化，导致其 他蛋白质沉积，从而激活小胶质细胞的吞噬功能，并导致神经元的死亡和认知功能的不可 治愈性丧失。β -淀粉样蛋白的最初沉积可能在出现临床症状之前很久就存在。目前推荐的用 于诊断AD的“最低显微标准”是基于脑中发现的神经炎斑块的数量(Khachaturiar^Arch. Neurol.，1985，42，1097-1105)。遗憾的是，神经炎斑块计数的评估必须推迟到死后。这 些神经炎斑块的淀粉样蛋白是由39-43个氨基酸组成的肽，称为淀粉样蛋白，其主要 呈 β-折叠片层构型(Kirschner 等，Proc. Natl. Acad. Sci.，1986，83，503-507)。特别地， β -淀粉样蛋白42显示出较高的神经毒性和比β -淀粉样蛋白40高得多的淀粉样蛋白斑 块形成率，这是由于它的疏水性氨基酸残基造成的(Yoshiike，Y. ；Takashima, A. Am. Soc. Biochem. Molecular Biol.，2003，278，23648-23655)。β -淀粉样蛋白的氨基酸序列如下表1 直至最近，一直没有用于AD患者或疑似患有AD的患者的脑β -淀粉样蛋白沉 积的生前探针。脑淀粉样蛋白沉积只能在患者死后通过染色脑切片来分析。脑淀粉样蛋 白易于通过利用式I的硫代黄素S或式II的刚果红染色脑切片来显示(Puchtler等， J. Histochem. Cytochem.，1962，10，355-364)。刚果红染色的淀粉样蛋白的特点是二色性外 观，表现出黄-绿偏振色。二色性结合是淀粉样蛋白的折叠片层结构的结果(Glermer， G. N. Eng. J. Med.，1980，302，1283-1292)。[式I]
硫代黄素 s [式II]
刚果红 "O3S SO3-迄今为止，AD诊断主要是通过临床标准评价、脑活组织检查和死后组织研究来获 得的。已经尝试了开发体内诊断阿尔茨海默病的方法的研究努力，其中包括免疫测定方法 和成像技术。已经开发了免疫测定方法来检测AD患者中神经化学标记物的存在，以及检测脑 脊液中AD相关的淀粉样蛋白(Warner，Anal. Chem. 59 :1203A(1987) ；Potter的国际专利 No. 92/17152 ；Glenner 等的美国专利 4，666,829 ；Majocha 等，J. Nucl. Med.，1992，33，2184 ； Majocha等，W089/06242 ；以及Majocha等的美国专利5，231，000)。抗体探针的主要缺点之 一是这些大分子在通过血脑屏障(BBB)时的困难。为了进入大脑，使用用于AD体内诊断的抗体将需要血脑屏障中标记的异常部位。没有关于血脑屏障中异常部位可靠地存在于AD 中的令人信服的功能性证据。放射性标记的淀粉样肽也已被用于标记AD脑切片中扩散的、 密实的和神经炎类型的斑块(Edward等，W093/04194)。然而，这些肽具有抗体的所有缺点， 即肽通常不会以成像所需的量通过血脑屏障。 如上所述，刚果红和硫代黄素S是用于对死后脑组织中的β -淀粉样蛋白沉积进 行染色的染料。刚果红和硫代黄素S的结合亲和力和特异选择性意味着体内检测淀粉样蛋 白中β-淀粉样蛋白沉积的存在和量的可能性。不过，由于这些化合物具有相对大的分子 量，它们难以穿过血脑屏障(BBB)。此外，每个化合物中所包含的磺酸盐和季铵盐使得刚果 红和硫代黄素S更难通过血脑屏障(BBB)。而且，刚果红具有已知致癌的重氮基团，并被肠 道细菌以游离胺的形式代谢，然而，这是不利的，因为当治疗化合物以口服施用时生物利用 度显著降低。硫代黄素S常用于AD脑中淀粉样蛋白沉积的死后研究，其已表明是用于显示老年 斑块的最灵敏的技术之一(Vallet等Acta Neuropatholi.，1992，84，170)。式III的硫代 黄素T常用作研究可溶性淀粉样蛋白聚集成β片层纤丝的试剂(LeVine Prot. Sci. 1993, 2,404-410) 0已经提出用与硫代黄素T相关的季铵衍生物作为淀粉样蛋白成像试剂，但是 没有给出脑摄取这些试剂的证据。
最近，已经由包含不带电的2-芳基苯并噻吩结构的硫代黄素T结构开发出了中 性衍生基团，并且改变多种取代基导致了以下的发现中性衍生基团与淀粉样蛋白 沉积牢固结合，并且容易穿过血脑屏障。此外，很多研究者开发了特征在于2-芳基苯并 噻吩结构的具有二芳基或共轭二芳基结构的其它不同类似物，他们已使用式IV-VII的 用放射性同位素如F-18、C-IU 1-123、1-125等标记的化合物在体内研究淀粉样蛋白的 检测方法和分布。以下详细列出了式IV-VII的每种化合物的详细情况，包括缩写名称、 结合亲和力(Ki)值，发现者和引用的文献式IV化合物_["C]PIB，Ki = 2. 8nM, Mathis, C. Α. , Wang, Y. , Holt, D. P. , Huang, G. F. , Debnath, Μ. L. , Klunk, W. Ε. Synthesis and evaluation Of11C-Iabeled6-substituted 2~arylbenzothiazoIes as amyloid imaging agents.，J. Med. Chem.，2003，46，2740-2754 ；式 V 化合物 _[18F]FDDNP，Ki = 0. 12nM, Shoghi-Jadid, K. , Small, G. W. , Agdeppa, E. D. , Kepe, V. , Ercoli, L. Μ. , Siddarth, P. , Read, S. , Satyamurthy, N. , Petric, A. , Huang, S. C. , Barrio, J. R. , Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques inthe brains of living patients with Alzheimer disease. , Am. J. Geriatr. Psychiatry,2002,10,24-35 ； 式 VI 化合物 _["C]SB-13，Ki = 1. 2nM, Ono, Μ.，Wilson, Α.，Nobrega, J.，ffestaway, D.， Verhoeff, P. , Zhuang, Ζ. -P. , Kung, Μ. -P. , Kung, H. F. , 11C-Labeled Stilbene Derivatives asAb-aggregate-specific PET Imaging Agents for Alzheimer' s Disease,Nucl. Med. Biol.，2003，30，565-571 ；式 VII 化合物 _[123I/125I] IMPY，Ki = 15. OnM, Kung, Μ. P.，Hou, C. , Zhuang, Ζ. P. , Zhang, B. , Skovronsky, D. , Trojanowski, J. Q. , Lee, V. Μ. , Kung, H. F.,IMPY :an improvedThiofIavin-T derivative for in vivo labeling of beta-amyloid plaques. , Brain Res.，2002，956，202-210).[11C]匹兹堡化合物 式IV、V、VI和VII的化合物仅是作为所研究的多种化合物中的一些代表性化合物 而提供的，它们是为诊断AD的发病和发展而开发的。式IV、V、VI和VII的化合物是用放射 性同位素标记的放射性示踪剂，其使得可以通过正电子发射断层显像术(PET)和单光子发 射计算机断层成像术(SPECT)体内检测淀粉样蛋白沉积。为了在活着的患者中有效地检测和诊断淀粉样蛋白沉积，必须满足下列标 准对淀粉样蛋白沉积的高结合亲和力；对生物物质类似物如神经原纤维缠结(NFT) 的高选择性；使用没有毒性的最小剂量浓度；或用于穿越血脑屏障以最终到达目标淀 粉样蛋白沉积的利用放射性同位素的断层显像术所需的通常量。总之，重要的是获得脑中 的AD淀粉样蛋白沉积，其可以明确区分AD脑与正常脑。目前，现有的用于定量用于脑淀粉样蛋白沉积的生前探针的方法主要是通过以下 方式获得的，即通过医生临床会诊诊断和监测旨在防止β“淀粉样蛋白沉积的治疗的有效 性。然而，已经证明现有的方法并不是那么准确的，并且一旦发现临床征兆，则与淀粉 样蛋白沉积相关的治疗都是无意义的。因此，最重要的仍是开发用于体内通过成像脑中淀 粉样蛋白来诊断AD的安全而特异性的方法。另外这些方法对于研究AD(因为还没有可用 的已知的预防性或治疗性方法)，以及对于特征为含淀粉样蛋白的神经炎斑块的唐氏综合 症患者和极有可能发展成AD的载脂蛋白E4等位基因纯合的人也很重要。尽管已进行了体内诊断AD的各种尝试，但仍然没有用于脑淀粉样蛋白的生前探 针，并且迄今还没有用于AD诊断的体内方法已经被证明符合这些标准。虽然已经确认了其它的放射性配体结合位点，但目前已知的放射性配体结合状态 是在每个淀粉样蛋白沉积中产生三个不同的放射性配体结合位点，包括刚果红、硫代 黄素 T 和 FDDNP 的结合位点(Cai、Innis 和 Pike, Cur. Med. Chem.，2007，14，19-52)。最近已经报告的实验室结果表明刚果红在体外抑制淀粉样蛋白诱导的神经 毒性禾口细胞变性(Burgevin 等，NeuroReport, 1994, 5, 2429 ；Lorenzo 禾口 Yankner，Proc.Natl. Acad. Sci.，1994，91，12243—12247 ；Pollack 等，Neuroscience Letters,1995，184， 113 ；Pollack 等，NeuroscienceLetters, 1995，197,211)。该机制似乎同时涉及抑制纤丝 形成和预防所形成纤丝的神经毒性特性。(Lorenzo和Yankner，Proc. Natl. Acad. Sci.， 1994,91,12243-12247) 0还已知刚果红可保护胰脏细胞不受毒性糊精的损伤，这种损伤类 似于β _淀粉样蛋白斑块或II型糖尿病患者的胰脏纤丝(Lorenzo和YanknenProc. Natl. Acad. Sci.，1994，91,12243-12247)。这些发现提示，与β -淀粉样蛋白沉积特异性结合并 且抑制β-淀粉样蛋白斑块形成的化合物可作为用于预防或治疗与β-淀粉样蛋白沉积有 关的AD的单一治疗剂或治疗剂组合的候选组合物。在这些情况下，本发明人研究了用于诊断和治疗AD的新化合物的制备方法，并发 现当含有2-芳基苯并噻吩衍生物的药物组合物与低分子量的β -淀粉样肽结合化合物结 合时，抑制了恶性的高分子量β-淀粉样蛋白沉积的形成。因此，该药物组合物可用作治疗 退行性脑病(如阿尔茨海默病)的治疗剂。基于这些发现，本发明的发明人完成了本发明。

发明内容
为解决上述问题，本发明的一个目的是提供2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用 盐。本发明的另一个目的是提供所述2-芳基苯并噻吩衍生物的制备方法。本发明的再一个目的是提供所述2-芳基苯并噻吩衍生物的前体。本发明的又一个目的是提供所述2-芳基苯并噻吩衍生物前体的制备方法。本发明的另一个目的是提供利用放射性同位素标记所述2-芳基苯并噻吩衍生物 的方法。本发明的又一个目的是提供含有所述2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐作为 活性成分的用于诊断或治疗退行性脑病的药物组合物。为实现本发明的上述和其他目的，本发明提供了式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或 其可药用盐[式1] 其中，R1-R4独立地或任选地为氢、卤素、羟基、未取代或者被羟基或氟取代的C1-C4直链 或支链烷氧基、硝基、氨基、未取代或被氟取代Wc1-C4直链或支链烷基氨基，或者二甲基氨 基；并且V、W、X、Y禾Π Z独立地为碳或氮，其中氟为18F或19F的形式。本发明还提供了所述2-芳基苯并噻吩衍生物的制备方法。本发明还提供了所述2-芳基苯并噻吩衍生物的前体。
本发明还提供了所述2-芳基苯并噻吩衍生物前体的制备方法。本发明还提供了利用放射性同位素标记所述2-芳基苯并噻吩衍生物的方法。 本发明还提供了含有2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐作为活性成分的用于 诊断或治疗退行性脑病的药物组合物。因为根据本发明的衍生物对β -淀粉样蛋白具有相对高的结合亲和力，因此当其 以放射性同位素标记时，其可以用作用于在早期阶段通过无创技术诊断AD的诊断试剂。另 夕卜，当含有该衍生物的药物组合物与低分子量β “淀粉样肽结合化合物相结合时，由于抑 制了恶性的高分子量β-淀粉样蛋白沉积的形成，该药物组合物可用作退行性脑病(如AD) 的治疗剂。
具体实施例方式以下将详细参考本发明的优选实施方案。一方面，本发明公开了式1的新的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐[式1] 其中R1-R4独立地或任选地为氢、卤素、羟基、未取代或者被羟基或氟取代的C1-C4 直链或支链烷氧基、硝基、氨基、未取代或被氟取代的C1-C4直链或支链烷基氨基，或者二甲 基氨基，以及V、W、X、Y和Z独立地为碳或氮，其中氟为18F或19F的形式。优选地，R1和R2独立地或任选地为氢、羟基、未取代或者被羟基或氟取代的C1-C4 直链或支链烷氧基、硝基、氨基，或者C1-C4直链或支链烷基氨基；R3和R4独立地或任选地为 氢、卤素、羟基、未取代或者被羟基或氟取代的C1-C4直链或支链烷氧基、硝基、氨基、未取代 或者被羟基或氟取代的C1-C4直链或支链烷基氨基，或者二甲基氨基；V、W、X、Y和Z独立地 为碳或氮；其中氟为18F或19F的形式。更优选地，R1和R2独立地或任选地为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氟丙氧 基、硝基或氨基或甲氨基；R3和R4独立地或任选地为氢、氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、氟乙 氧基、氟丙氧基、硝基、氨基、甲氨基或氟乙基氨基或氟丙基氨基；V、W、X、Y和Z独立地为碳 或氮；其中氟为18F或19F的形式。式1的新的2-芳基苯并噻吩衍生物的优选实例包括但不限于(1) 2- (4-硝基苯基)-4-甲氧基苯并噻吩；(2) 2- (3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩；(3) 2- (4-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩；
(4) 2- (4-硝基苯基)-6-羟基苯并噻吩； (5) 2-(4-硝基苯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；
(6) 2- (4-硝基苯基)-6- (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(7) 2- (4-氨基苯基)-4-甲氧基苯并噻吩；(8) 2- (4-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩；
(9) 2- (4-氨基苯基)-6- (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(10) 2- (4-氨基苯基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩；(11) 2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]_6_甲氧基苯并噻吩；(12) 2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(13) 2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(14) 2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]_4_甲氧基苯并噻吩；(15) 2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]_6_甲氧基苯并噻吩；(16) 2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(17) 2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(18) 2-[2-(2-氟乙氧基)吡啶_5_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(19) 2-[2-(3-氟丙氧基)吡啶_5_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(20) 2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(21) 2-(2-氨基吡啶-5-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(22) 2-[2-(N-—甲基氨基)苯基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(23) 2-[2-(N，N-二甲基氨基)苯基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；
(24) 2- (2-氨基吡啶-5-基)_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(25) 2-[2-(N-—甲基氨基)吡啶_5_基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(26) 2-[2-(N，N-二甲基氨基)吡啶_5_基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(27) 2-[2-(2-氟乙氧基)吡啶_4_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(28) 2-[2-(3-氟丙氧基)吡啶_4_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(29) 2-(2-甲氧基吡啶_4_基)_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(30) 2- (2-甲氧基吡啶-4-基)_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(31)2-[2-(2_氟乙氧基)嘧啶_4_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(32) 2-[2-(3-氟丙氧基)嘧啶_4_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(33) 2-[2-(N-(2-氟乙基)氨基)嘧啶_4_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(34) 2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(35) 2-[2-(N- —甲基氨基)嘧啶_4_基]_6-(2_氟乙氧基)苯并噻吩；(36) 2-[2-(N, N- 二甲基氨基)嘧啶_4_基]_6-(2_氟乙氧基)苯并噻吩；(37) 2- (2-甲氧基嘧啶_4_基)_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(38) 2-[2-(N- —甲基氨基)嘧啶_4_基]_6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩；(39) 2-[2-(N, N- 二甲基氨基)嘧啶_4_基]-6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩；(40) 2-[4-(2-氟乙氧基)嘧啶_2_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(41) 2-[4-(N-—甲基氨基)嘧啶_2_基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(42) 2-[4-(N，N- 二甲基氨基)嘧啶_2_基]_6-(2_氟乙氧基)苯并噻吩；(43) 2-[4-(N-—甲基氨基)嘧啶_2_基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(44) 2-[3-(2-氟乙氧基)哒嗪_6_基]_6_甲氧基苯并噻吩；
(45) 2-[3-(3-氟丙氧基)哒嗪_6_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(46) 2-(3-甲氧基哒嗪-6-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(47) 2-(3-氨基哒嗪-6-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(48) 2-[3-(N-—甲基氨基)哒嗪_6_基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(49) 2-[3-(N，N-二甲基氨基)哒嗪_6_基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(50) 2-(3-甲氧基哒嗪-6-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(51) 2-(3-氨基哒嗪-6-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(52) 2-[3-(N-—甲基氨基)哒嗪_6_基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(53) 2-[3-(N，N-二甲基氨基)哒嗪_6_基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(54) 2-[2-(2-氟乙氧基)吡嗪_6_基]_6_甲氧基苯并噻吩； 和(55) 2-[2-(3-氟丙氧基)吡嗪_6_基]_6_甲氧基苯并噻吩。以下给出根据本发明的化合物的结构式表2 根据本发明的式1的新的芳基衍生物可以以其可药用盐的形式使用。可用的盐的 实例包括通过多种有机酸或无机酸制备的药学或生理学上可接受的酸加成盐。合适的有机 酸的实例包括羧酸、膦酸、磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、羟基乙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、 己二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、水杨酸、邻苯 二甲酸、苯乙酸、苯磺酸、2-萘磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸等。合适的无机酸的 实例包括盐酸、硫酸和磷酸。根据本发明的式1的2-芳基衍生物不仅可包括可药用盐，而且可包括可通过通常 已知的方法制备的所有的盐、水合物和溶剂化物。另外，本发明可提供式1的2-芳基苯并噻吩衍生物的制备方法。详细地，根据本发明的2-芳基苯并噻吩衍生物的制备方法如反应方案1所示可包 括⑴在有机溶剂和催化剂中使式3的苯并噻吩衍生物与硼化合物((iPrO)3B)反应，以获 得式4化合物；和(2)在有机溶剂中在催化剂存在下使式4化合物与芳基卤化物反应以获 得权利要求1的2-芳基苯并噻吩衍生物

步骤2其中RLR4，V、W、X、Y和Z与上述式1中所定义的相同，且‘Hal’表示卤素元素。以下将更加详细地描述根据本发明的2-芳基苯并噻吩衍生物的制备方法。在根据本发明的制备方法中，步骤1是在有机溶剂中使式3的苯并噻吩衍生物与 硼化合物((iPrO)3B)反应以获得式4化合物的过程。此处，可用四氢呋喃、乙醚、异丙醚、 叔丁基甲基醚等作为有机溶剂，并且优选四氢呋喃。首先，在氮气氛下在有机溶剂中用溶解 在己烷中的正丁基锂试剂作为反应起始物将式3的苯并噻吩衍生物引入反应中。在这种情 况下，由于反应的进行是爆炸性的，因此有必要冷却所得的溶液，优选冷却到-70至-80°C。 向冷却后的溶液中缓慢加入正丁基锂，然后搅拌约一小时。当反应完成后，使反应温度升至 室温，向反应混合物中加入三异丙基硼((iPrO)3B)，搅拌混合物约0. 5至3小时。向混合物 中加入2N盐酸以完成反应，从而得到式4化合物。在根据本发明的制备方法中，步骤2是在有机溶剂中在催化剂存在下使步骤1中所得到的式4化合物与芳基卤化物反应以获得2-芳基苯并噻吩衍生物的过程。可使用1， 2-二甲氧基乙烷、四氢吡喃、异丙醇、苯、二氧六环等作为有机溶剂，并且优选1，2_ 二甲氧 基乙烷。另外，可使用四(三苯基膦)钯催化剂(Pd(PPh3)4)或醋酸钯(Pd(0Ac)2)作为催 化剂。例如，将芳基卤化物加入到溶解有0.02至0.05当量Pd(PPh3)4的1，2_ 二甲氧基乙 烷溶液中并在室温下搅拌约10分钟。将溶解于最少量甲醇溶剂中的式4化合物和2. 0M的 碳酸钠水溶液加入所得混合物中。在高于所述有机溶剂沸点的温度下加热回流该混合溶液 约6-12小时以获得式1的2-芳基苯并噻吩衍生物。所述制备方法还可包括额外的取代以给2-芳基苯并噻吩衍生物提供其他取代 基。可通过常规的取代反应来进行所述的额外取代。另外，本发明提供了式2的前体，用来以18F标记式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或 其可药用盐 其中@为根据权利要求1的式1的2-芳基苯并噻吩衍生物，B 为-NH-或-0-，R5为甲基、三氟甲基、对甲苯基或对硝基苯基，和n 为 2 或 3。以下给出用于以18F标记式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐的式2前体 的优选实例表3 此外，本发明还提供了用于以18F标记式1的2-芳基苯并噻吩衍生物的式2前体 的制备方法，所述制备方法包括在有机溶剂和碱中使式6的2-芳基苯并噻吩衍生物与甲磺 酰氯或甲磺酸酐反应以获得2-芳基苯并噻吩衍生物的前体，如以下反应方案2所示[反应方案2] 其中
B、R5和n与权利要求2中对式2的定义相同。此处，可用的碱的实例可选自三乙胺、二异丙胺、吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、2，6_叔丁基吡啶和4-N，N- 二甲基氨基吡啶。反应优选在二氯甲烷或吡啶溶剂中在-10至0°C 进行约0. 5-3小时。现将详细描述所述前体的制备方法。当R5为甲基时，将式6的2-芳基苯并噻吩衍生物溶于二氯甲烷中，并向其中加入 甲磺酰氯(或甲磺酸酐)。其后，在o°c下向混合物溶液中缓慢逐滴加入三乙胺，并在同一 温度下搅拌约30分钟。通过向所得产物中加水以分离有机层而终止反应，同时用二氯甲烷 萃取水中的有机化合物，通过柱色谱得到目标产物。当R5为三氟甲磺酸酐/R5为三氟甲基时，将式6的2-芳基苯并噻吩衍生物溶于二 氯甲烷溶剂中，并向其中加入甲磺酰氯(或甲磺酸酐)。其后，在-io°c下向混合物溶液中 缓慢逐滴加入2，6- 二甲基吡啶或2，6- 二叔丁基吡啶，并在同一温度下搅拌约30分钟。通 过向反应产物中加水以分离有机层而终止反应，同时用二氯甲烷反复几次萃取水中的有机 化合物。使分离的有机层进行快速柱色谱并在减压下蒸发，从而得到目标产物。当R5为对甲苯基时，将式6的2-芳基苯并噻吩衍生物溶于吡啶溶剂中。此处可 另外加入4-N，N-二甲基氨基吡啶。在0°C下向所得产物中缓慢加入对甲苯磺酰氯并在同 一温度下搅拌约一小时。通过向反应产物中加水而终止反应。将所得有机化合物用乙酸乙 酯萃取，用氯化铵清洗，用硫酸钠干燥以除去水，然后进行柱色谱，从而得到目标产物。当R5为对硝基苯基时，将式6的2-芳基苯并噻吩衍生物溶于吡啶溶剂中。此处 可另外加入4-N，N-二甲基氨基吡啶。在0°C下向所得产物中缓慢加入对硝基苯磺酰氯并 在同一温度下搅拌约一小时。通过向反应产物中加水而终止反应。将所得有机化合物用乙 酸乙酯萃取，用氯化铵清洗，用硫酸钠干燥以除去水，然后进行柱色谱，从而得到目标产物。另外，本发明提供了 18F标记方法，所述方法包括使用于标记2-芳基苯并噻吩衍生 物的式2前体与18F反应以获得式7的18F标记化合物，如以下反应方案3所示[反应方案3] 其中
，B、R5和n与权利要求2中对式2的定义相同。此处，可用的有机溶剂可选自乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMS0)、叔 醇及其混合溶剂。根据是否使用聚合物柱体，本发明的18F标记方法可以不同方式进行。首先，当使用聚合物柱体时，由回旋加速器产生的[18F]氟化物/[180]水的水溶液 在Chromafix或QMA柱体中被捕获，并且利用甲醇除去柱体中的水。也就是说，利用含有 83.8%乙腈/水的甲醇溶液通过流经柱体而洗脱柱体中捕获的[18F]氟化物。水和甲醇溶 剂通过鼓吹氮气并同时加热至100-120°C 1-3分钟而完全除去。将式2的18F标记化合物前 体置于反应容器中，向其中加入合适的反应溶剂来溶解。在100-130°C加热溶解的反应混合 物3-30分钟，在相同温度下除去溶剂并同时通过鼓吹氮气而干燥。向不含溶剂的残留物中 加入乙腈以溶解剩余化合物。加入IN HC1，在50-100°C加热2-10分钟，冷却到室温，然后用1N的碳酸氢钠水溶液中和。向中和的混合物中加蒸馏水，使反应混合物通过C-18柱体 (S印Pak)，然后用蒸馏水清洗。使乙腈流入柱体中从而使得留在所述C-18柱体中的化合物 被洗脱，将一些或全部的化合物残留物注射到高效液相色谱(HPLC)中，从而分离18F标记化 合物。其次，当不使用聚合物柱体时，将由回旋加速器产生的[18F]氟化物/[180]水的水 溶液置于反应容器中，并向其中加入18々110)3或184011。然后加入乙腈以除去水，同时加热 到100-120°C并鼓吹氮气。加乙腈和除水的过程反复进行3-4次，直到反应混合物中的水被 完全除去。将式2的18F标记化合物前体置于反应容器中，并向其中加入合适的反应溶剂来 溶解。将溶解的反应混合物在100-130°C下加热3-30分钟，在相同温度下除去溶剂并同时 通过鼓吹氮气干燥。向不含溶剂的残留物中加入乙腈以溶解剩余化合物。加入1NHC1，在 50-100°C加热2-10分钟，冷却到室温，然后用1N的碳酸氢钠水溶液中和。向中和的混合物 中加入蒸馏水，使反应混合物通过C-18柱体(S印Pak)，然后用蒸馏水清洗。使乙腈流入柱 体中从而使得留在所述C-18柱体中的化合物被洗脱，将一些或全部的化合物残留物注射 到高效液相色谱(HPLC)中，从而分离18F标记化合物。另外，本发明提供了含有2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐作为活性成分的 用于诊断或治疗退行性脑病的药物组合物。此处，所述退行性脑病是阿尔茨海默病。AD是原发性痴呆的最常见形式。但是，由 于只简单通过临床上的痴呆很难对AD的诊断进行确定，因此AD通常通过内科医生观察患 者的症状并排除其他可能的痴呆原因来诊断。WAD患者发现很多病理特征。但是，AD首先伴有两个主要的形态变化，包括通常 分布在新皮层中的老年斑块和神经原纤维变性、神经原纤维缠结。神经原纤维变性是以神 经原纤维缠结和含有双螺旋纤丝的神经纤维网线的方式观察到的，这些纤丝是异常磷酸化 tau的蛋白纤丝。几条证据表明，淀粉样蛋白(A0)是淀粉样蛋白斑块中发现的主要蛋 白质，A0的沉积在AD的发病机制中起着关键作用，这是被几条经验证据所表明的。A0是由1型整合膜蛋白(称为淀粉样前体蛋白(APP))衍生而来的内部多肽，是 由胞外结构域和膜结构域组成的39-43个氨基酸的肽。现在简要描述A0导致神经细胞死 亡的机理。通常，可接受以下假设，A3是通过淀粉样前体蛋白(APP)的连续蛋白水解过程 产生的，而A0的聚集产生折叠片层，最终诱导神经元细胞死亡。因此，如果能够在观 察到老年斑或神经原纤维缠结之前检查到A0的存在，则可以在较早阶段诊断AD。式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐可以临床中供口服或胃肠外施用的 不同制剂施用。当制成适合供临床施用的合适的药物制剂时，式1的2-芳基苯并噻吩衍生 物或其可药用盐可与通常使用的稀释剂或辅助剂一起存在，例如填充剂、增容剂、粘合剂、 润湿剂、崩解剂或表面活性剂。口服施用的固体制剂可包括片剂、丸剂、粉末、胶囊剂、锭剂等，并且式1的芳基衍 生物或其可药用盐可与一种或多种辅助剂(如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶)混合。除 了简单的辅助剂以外，还可以使用如硬脂酸镁、滑石等的润滑剂。口服施用的液体制剂为助 悬剂、乳化剂或糖浆，并可包括通常使用的简单稀释剂如水、液体石蜡和其他辅助剂如润湿 剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。胃肠外施用的制剂可包括无菌水溶液、水不溶性赋形剂、混悬剂、乳剂、冷冻干燥剂和栓剂。除活性化合物以外，所述水不溶性赋形剂和混悬剂还可以包含丙二醇、聚乙二 醇、植物油如橄榄油、可注射的酯如羟乙酯(ethylolate)等。除一种或多种活性化合物以 外，所述栓剂还可以包含wit印sol、聚乙二醇(macrogol)、吐温61、可可脂、月桂油、甘油、 明胶等。此外，可根据诸如患者的年龄、性别和体重，施用方式，患者的身体状况和所治疗 病症的严重程度等因素，将式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐以不同的量施用给 患者。例如，在体重为70kg的成年患者的情况下，施用的剂量通常为约0. l-1000mg/天，优 选约l-500mg/天。另外，式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐可以根据医生或药 剂师的决定每天以固定间隔实施超过一剂的注射。上述发明用下列实施例举例说明，但并不意味着对超出上述公开范围的任何限 制。「制各t施例1-21制各4-甲氧,某分和6-甲氧,某as并卩案口分室温下向含有2-甲氧基苯硫酚(90，1. 92mL，12. 8mmol)和碳酸钾(2. 65g，19mmol) 的丙酮溶液(50mL)中缓慢加入溴代乙醛缩二乙醇(2. 15g，15.0mmol)，在室温下搅拌反应 混合物12小时。向反应混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取有机化合物，用硫酸钠处 理后蒸发，减压浓缩，用柱色谱法纯化得到目标化合物(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯 基)硫烷(91，2.61g，80%)，其为淡黄色液体并具有以下物理数据NMR(400MHz, CDC13) 6 1. 20 (t, J = 7. 2Hz,6H) ,3. 13 (d, J = 5.6Hz，2H)， 3. 65-3. 76 (m, 2H)，3. 52-3. 56 (m, 2H)，3. 82 (s, 3H)，4. 65 (t，J = 5. 6Hz, 1H)，6. 70 (dd, J = 8. 0Hz，2. 0Hz，1H)，6. 94(m，2H)，7. 17(t，J = 4. 0Hz, 1H) ；13C 匪R(100MHz，CDC13) S 15. 4， 37. 4,55. 4,62. 3，101. 9，111. 9，114. 6，121. 3，129. 9，138. 0，160. 0.在室温下在氮气下向溶解在二氯甲烷溶液(70mL)中的所得(2，2_ 二乙氧基乙 基)(3-甲氧基苯基)硫烷(91，3. 6g，14. Ommol)中缓慢加入三氟化硼合乙醚(BF3_Et20 ； 1. 75mL，13. 72mmol)，搅拌反应混合物一小时并在室温下用碳酸氢钠溶液中和。分离有机 层，用二氯甲烷萃取水中的有机化合物，回收的有机溶液在用硫酸钠处理之后蒸发，并在减 压下浓缩。浓缩后，残留物用柱色谱法纯化得到透明液体状的目标化合物4-甲氧基苯并噻 吩(92a，368mg，16% )和 6-甲氧基苯并噻吩(92b, 1. 38g,60% )。制备实施例1 :4_ 甲氧基苯并噻吩(92a) ；1H NMR(400MHz, CDC13) 8 3. 95 (s,3H),
6.74 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 27 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 32 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，7. 46 (dd, J = 0. 8,7. 2Hz, 1H), 7. 50 (d, J = 5. 6Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 55. 42，103. 72，114. 76， 120. 44，124. 48，125. 15，130. 35，141. 21，154. 93.制备实施例2 6~ 甲氧基苯并噻吩(92b) ；1H NMR(400MHz, CDC13) 8 3. 82 (s,3H),
7.01(dd，J = 8. 8,2. 0Hz, 1H)，7. 56(d, J = 2. 0Hz，2H)，7. 82 (m, 2H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) 8 56. 0，105. 3，114. 9，125. 1，131. 4，135. 3，138. 9，144. 9，158. 0.r制备实施例31制备6-羟基苯并噻吩 将制备实施例2中获得的6-甲氧基苯并噻吩(92b，1. 00g，6. 09mmol)和浓硼酸 (48%水溶液，3. OOmL, 18. 27mmol)加入到[bmim] [BFj (10mL)中并在 130°C加热 3 小时。将 反应混合物冷却到室温并向其中加入水。然后用乙酸乙酯萃取有机化合物，减压除去溶剂， 用柱色谱法纯化得到淡粉色固体的目标化合物6-羟基苯并噻吩(93，732mg，80% )。NMR (200MHz, CDC13) 8 5. 67 (宽峰，1H，OH) ,6. 90 (dd, J = 1. 8，2. 2Hz，1H)， 7. 22(s,2H) ,7. 29 (d, J = 1. 8Hz, 1H) ,7. 64 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ； 13C NMR(50MHz, CDC13) 8 107. 8，114. 2，123. 4，123. 8，124. 3，133. 9，141. 2，152. 9.[制备实施例4-6] M^MM 4碰6-(2-氟乙氧,某)苯并卩案吩(94a)在氮气下向含有制备实施例3中得到的6-羟基苯并噻吩(93，3. 137g，20. 9mmol) 和氢化钠(60% NaH，1.254g，31.4mm0l)的反应容器中加入无水四氢呋喃(50mL)使其溶 解，并在0°C搅拌15分钟。在0°C下缓慢加入2-氟乙基甲磺酸酯(FCH2CH20Ms,2. 969g, 20. 9mmol)，加热至回流12小时，冷却到室温，然后加水。所得产物用乙酸乙酯萃取，用氯化 钠饱和溶液清洗萃取的有机溶液，用硫酸钠处理后蒸发，通过柱色谱纯化得到目标化合物 6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(94a, 2. 897g,71% )0 匪R (400MHz，CDC13) 8 4. 24 (dm, J = 28. 0Hz，2H)，4. 76 (dm, J = 47. 2Hz，2H)，
7.02 (dd, J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 27-7. 22(m，2H)，7. 34(d，J = 2. 4Hz，1H)，7. 69 (d，J =
8.8Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 67. 9 (d, J = 20. 5Hz) ,82. 2(d, J = 169. 8Hz)，106. 2， 115. 0，123. 6，124. 3，124. 4，134. 3，141. 2，156. 3.M^MM 5 碰 6-(3- tt丙氧,某)(94b)使用制备实施例3中得到的6-羟基苯并噻吩(93，2.00g，13.32mmol)、氢化钠 (60% NaH，799mg，19. 97mmol)和 3-氟丙基甲磺酸酯(FCH2CH2CH2OMs, 2. 288g, 14. 65mmol)， 以与制备实施例4相同的方法制备6-(3_氟丙氧基)苯并噻吩(94b，2. 440mg,87% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 2. 18 (dm, J = 26. 0Hz,2H) ,4. 13 (t, J = 6. 0Hz,2H), 4. 65 (dt, J = 46. 8,6. 0Hz，2H)，6. 98 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 21-7. 25 (m，2H)，7. 34 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 7. 67 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 30. 1 (d, J = 20. 5Hz)， 63. 6(d，J = 5. 3Hz) ,80. 4(d, J = 163. 0Hz)，105. 3，114. 2，122. 9，123. 4，123. 7，133. 4， 140. 7，156. 1.制各t施例6 制各6-(3_,叔丁某二甲某硅氧某丙氧某)(94c)使用制备实施例3中得到的6-羟基苯并噻吩(93，1.38g，9. 19mmol)、氢化钠 (60% NaH，551mg，13. 78mmol)和 3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基溴(TBDMS_0CH2CH2CH2Br， 2. 560g, 10. llmmol)，以与制备实施例4相同的方法制备6_(3_叔丁基二甲基硅氧基丙氧 基)苯并噻吩(94c, 2. 95g,99% ) NMR (400MHz, CDC13) 8 0. 05 (s, 6H), 0. 89 (s, 9H), 2. 04-1. 98 (m, 2H), 3. 82 (t, J=6. 0Hz，2H)，4. 11 (t，J = 6. 0Hz，2H)，6. 98(dd，J = 8. 4，2. 0Hz，1H)，7. 24-7. 22 (m，2H)， 7. 35 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 66 (d, J = 8.4Hz，lH) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 -5. 2,18. 4, 26. 0,32. 5,59. 5,64. 9，105. 6，114. 7，123. 3，123. 5，123. 9，133. 4，141. 0，156. 7.[制备实施例7-11]
_0] 制各实施例7 制各4-甲氧,某苯并_吩-2-硼酸(95a)在氮气氛下向制备实施例1中得到的4-甲氧基苯并噻吩(92a，368mg，2. 24mmol) 溶解在_78°C下无水四氢呋喃中的溶液中加入2. 5M正丁基锂(1. 07mL,2. 67mmol)的己烷溶 液，搅拌反应混合物30分钟。室温下向反应混合物中缓慢加入三异丙基硼溶液(i_PrO)3B) (0. 55mL, 2. 69mmol)，搅拌一小时，通过加入2N盐酸溶液终止反应。所得产物用乙酸乙酯萃 取，用硫酸钠处理后蒸发，减压浓缩，用己烷和乙酸乙酯重结晶并过滤，得到目标产物4-甲 氧基苯并噻吩-2-硼酸(95a,289mg,62% )。NMR(400MHz, CDC13 禾口 DMS0_d6) 8 3. 72 (s,3H) ,6. 48 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 04 (dd, J = 0. 8,7. 2Hz, 1H)，7. 20 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，7. 85 (s, 1H) ；13C NMR(100MHz, CDC13 和 DMS0-d6) 8 54. 8,77. 3，102. 7，114. 2，125. 4，129. 0，131. 0，144. 4，154. 6.
_3] M^MM 8 碰 6-甲氧,某苯并_吩-2-MM (95b)使用制备实施例2中得到的6-甲氧基苯并噻吩(92b，1. 38g，8. 38mmol)，以与制备 实施例7相同的方法制备6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，1. 73g,99% )。匪 R(400MHz，CDC13) S3. 82(s，3H)，7. 01(dd，J = 8. 8Hz，2. 0Hz，1H)，7. 56 (d， J = 2. 0Hz，2H)，7. 82(m，2H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) 8 56. 0,105. 3,114. 9,125. 1,131. 4, 135. 3，138. 9，144. 9，158. 0.M^MM 9碰6-(2-氟乙氧,某)苯并卩案吩-2- mm (95c)使用制备实施例4中得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩(94a，2. 845g， 14. 50mmol)，以与制备实施例7相同的方法制备6-(2_氟乙氧基)苯并噻吩_2_硼酸(95c， 3. 478，100% )。NMR (400MHz, CD30D) 8 4. 28 (dm, J = 29. 2Hz，2H)，4. 74 (dm, J = 48. 0Hz，2H)， 7. 01 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 43 (s, 1H), 7. 76 (m, 2H) ；13CNMR(100MHz, CD30D) 8 67. 7 (d, J = 19. 7) ,82. 0(d, J = 168. 3Hz)，104. 7，114. 8，124. 8，132. 9，135. 4，144. 8，157. 4.
_9] M^MM 10 碰 6-(3-氟丙氧,某)-2- MM (95d) 使用制备实施例5中得到的6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩(94b，2. 377g，
11.30mmOl)，以与制备实施例7相同的方法制备6-(3_氟丙氧基)苯并噻吩_2_硼酸(95d，2.20g,77% )。NMR(400MHz, CD30D) 8 2. 18 (dm, J = 25. 2Hz,2H) ,4. 16 (t, J = 6. 0Hz,2H), 4. 64 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，6. 98 (dd, J = 8. 8,2. 0Hz, 1H)，7. 42 (s, 1H)，7. 74 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,7. 78 (s, 1H) ； 13C 匪R(100MHz，CD3OD) 8 30. 4 (d, J = 20. 0), 63. 9 (d, J = 6. OHz), 80. 5 (d，J = 162. 1Hz)，104. 6，114. 8，124. 7，133. 0，135. 2，144. 9，157. 7.制各实施例11 制各6_(3_,叔丁某二甲某硅氧,某丙氧,某)苯并_吩-2_硼酸(95e)使用制备实施例6中得到的6_(3_叔丁基二甲基硅氧基丙氧基)苯并噻吩(94c， 1. 307g, 4. 05mmol)，以与制备实施例7相同的方法制备6- (3-叔丁基二甲基硅氧基丙氧基) 苯并噻吩-2-硼酸(95e,l. 157g,78% )0NMR(400MHz, CD30D) 8 0. 01 (s, 6H) , 0. 85 (s, 9H) , 1. 91 (q, J = 6. 0Hz,2H),
3.76 (t, J = 6. 0Hz，2H)，4. 02 (t, J = 6. 0Hz，2H)，6. 90 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 30 (d, J =2. 4Hz, 1H) ,7. 65 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7. 71 (s，1H) ；13C NMR(100MHz, CD30D) 8 -6. 3,18. 0, 25. 3,32. 3,59. 4,64. 4，104. 6，114. 8，124. 6，132. 4，135. 1，145. 2，157. 7.[实施例1-3]制备2-芳基苯并噻吩衍生物 实施例1 制备2-(4_硝基苯基)-4_甲氧基苯并噻吩(1-1)向含有四钯催化剂(Pd(PPh3)4(49. 7mg,0. 043mmol)的无水1，2_ 二甲氧基乙烷 _，20mL)的悬浮液中加入4-碘硝基苯(535. 8mg,2. 15mmol)，室温下搅拌10分钟，然后 加入4-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95a，470mg，2. 26mmol)和2. 0M的碳酸钠水溶液(43mL, 0.086mmol)。将反应混合物加热至回流10小时，冷却到室温，加入冰水。所得产物用乙酸 乙酯萃取，用硫酸钠处理后蒸发，通过柱色谱纯化得到目标化合物2-(4-硝基苯基)-4-甲 氧基苯并噻吩(l-l,560mg,87% )0NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 02 (dd, J = 8. 8Hz，2. 4Hz，1H)，7. 31 (d，J = 2. 4Hz, 1H), 7. 63 (s, 1H), 7. 70(d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 79(d, J = 8. 8Hz，2H)，8. 26(d, J = 8. 8Hz，2H)； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 55. 6，104. 7,115. 3，122. 1，124. 4，125. 0，126. 3，134. 3，138. 5， 140. 8，141. 9，146. 7，158. 4.实施例2 制备2-(3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩(1-2)使用制备实施例8中得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，500mg，2. 40mmol) 和3-碘硝基苯(586mg，2. 30mmol)，按照与实施例1相同的方法制备淡黄色固体的2-(3-硝 基苯基)-6_甲氧基苯并噻吩(l-2，393mg，65% )。NMR(400MHz，CDC13) 8 3. 90 (s, 3H), 7. 01 (dd, J = 0. 8，2. 4Hz，1H)，7. 32 (s，1H)， 7. 55-7. 59(m，2H)，7. 69 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 95 (d, J = 6. OHz, 1H)，8. 91 (d, J = 8Hz, 1H)，8. 51 (s，1H)，13C NMR(100MHz, CDC13) 6 55. 6，104. 8,115. 1,120. 6，121. 0，122. 1,124. 8， 129. 9，131. 7，134. 3，136. 3，138. 4，141. 4，148. 0，158. 1.实施例3 2-(4-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩(1-3)使用制备实施例8中得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，470mg，2. 26mmol) 和4-碘硝基苯(536mg，2. 15mmol)，按照与实施例1相同的方法制备淡黄色固体的2_(4_硝 基苯基)-6_甲氧基苯并噻吩(l-3，560mg，87% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 02 (dd, J = 8. 8Hz，2. 4Hz，1H)，7. 31 (d，J = 2. 4Hz, 1H)，7. 63 (s, 1H)，7. 70(d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 79(d, J = 8. 8Hz，2H)，8. 26(d, J = 8. 8Hz，2H)； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 55. 6，104. 7,115. 3，122. 1，124. 4，125. 0，126. 3，134. 3，138. 5， 140. 8，141. 9，146. 7，158. 4.[实施例4]制备2-(4-硝基苯基)-6-羟基苯并噻吩(1-4) 使用实施例3中得到的2- (4-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩(1-3，419mg，
1.47mmol)，以与制备实施例3相同的方法制备淡橙色固体的2-(4-硝基苯基)-6-羟基苯 并噻吩(l-4,323mg,81% )。得到的目标化合物1-4的熔点为265. 0-265. 2°C，物理数据如 下NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 6. 92 (dd, J = 8. 8Hz，2. 4Hz，1H)，7. 31 (d，J = 2.0Hz， 1H)，7. 72(d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 94(dd, J = 7. 2,2. 0Hz，2H)，7. 98 (s, 1H)，8. 27(dd, J = 7. 2，
2.0Hz,2H) ；13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 8 107. 4,115. 8,123. 6,124. 7,125. 7,126. 4,133. 3, 136. 7，140. 5，141. 6，146. 3，156. 5.[实施例5-6] 实施例5 制各2-(4-硝某苯某)-4_(2-氟乙氧某)苯并噻吩(1-5)向实施例4中得到的2-(4-硝基苯基)-6-羟基苯并噻吩(l_4，400mg，1. 47mmol) 溶解在二甲基甲酰胺(DMF，100mL)中的溶液中加入碳酸钾(611mg，4. 42mmol)和2-氟乙基 甲磺酸酯(FCH2CH20MS，251mg，1.77mmOl)，在80°C加热8小时，冷却至室温，然后加入水。所 得产物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠处理后减压蒸发。通过柱色谱进行纯化，得到黄色固体的 目标化合物2-(4-硝基苯基)-4-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-5，224mg，48%)。所得的目 标化合物1-5的熔点为176. 5-178. 0°C，具有如下物理数据NMR(400MHz, CDC13) 6 4. 30 (dt, J = 27.6,4. 2Hz, 2H), 4. 81 (dt, J = 47. 6, 4. 2Hz，2H)，7. 06 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 34 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 64 (s，1H)，7. 72 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 82 (d, J = 8. 8Hz，2H)，8. 27 (d, J = 8. 8Hz，2H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13)8 67. 6 (d, J = 20. 5Hz) ,81. 8(d, J = 169. 8Hz)，105. 7，115. 5，121. 9，124. 3，125. 0，126. 2， 126. 4，134. 6，140. 5，141. 6，146. 7，156. 9.^MM 6 制各2-(4-硝某苯某)-6-(3-氟两氧某)(1-6)使用碳酸钠(305mg,2. 21mmol)、3_ 氟丙基甲磺酸酯(FCH2CH2CH2OMs, 137mg， 0. 88mmol)和2_(4_硝基苯基)-6-羟基苯并噻吩(1-4，200mg，0. 74mmol)，按照与实施例 5相同的方法制备黄色固体的2-(4_硝基苯基)-4-(3_氟丙氧基)苯并噻吩(l-6，224mg， 92% )。所得目标化合物1-6的熔点为128. 9-130. 3°C，并具有如下物理数据NMR(400MHz, CDC13) 6 1. 98(dt, J = 26. 4,5. 8Hz,2H) ,4. 23 (t, J = 6. 0Hz,2H), 4. 72 (dt, J = 47. 2,5. 2Hz，2H)，6. 75-6. 78 (m, 1H)，7. 06 (d, J = 2. 0Hz, 1H)，7. 35 (s, 1H)， 7. 66 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 75 (d, J = 8. 8Hz，2H)，8. 21 (d, J = 8. 4Hz，2H) ； 13C NMR(100MHz, CDCI3) 8 30. 4 (d, J = 19. 7Hz) ,63. 9(d, J = 5. 3Hz) ,80. 6(d, J = 162. 9Hz)，105. 4，115. 4， 121. 9，124. 2，124. 9，126. 1，126. 3，134. 3，138. 4，140. 5，141. 7，146. 5，157. 3.[实施例7-10] 实施例7 制各2-(4-氡某苯某)-4-甲氧某苯并卩案吩(1-7)将实施例1中所得2-(4-硝基苯基)-4-甲氧基苯并噻吩(l-l，200mg，0. 71mmol) 和10%钯炭(Pd/C，5mg)加入到含无水甲醇(10mL)的圆底烧瓶中并用隔膜密封。然后，用 氢气气球将烧瓶充满氢气，在室温下搅拌12小时。然后，将所得产物用硅藻土过滤，减压除 去甲醇溶剂，得到目标化合物2-(4_氨基苯基)-4_甲氧基苯并噻吩(l-7，151mg，88%)。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 3. 79 (br, 2H), 3. 97 (s, 3H), 6. 66-6. 72 (m, 3H), 7. 18 (t, J = 8. 0Hz，lH)，7. 37 (dd, J = 8. 0Hz，0. 8Hz，1H)，7. 49-7. 51 (m，2H)，7. 54 (d, J = 0. 4Hz, 1H) ；13C NMR(100MHz, DMS0_d6) 8 55. 4，104. 1，113. 8,114. 6，115. 2，124. 6，124. 9，127. 5， 131. 6，140. 2，143. 2，146. 5，154. 5.实施例8 制各2-(4-氡某苯某)-6-甲氧某苯并卩案吩(1-8)使用实施例3中所得2- (4-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩(1_3，160mg, 0. 56mmol)，按照与实施例7相同的方法制备淡橙色固体的2-(4-氨基苯基)-6-甲氧基苯 并噻吩(1-8，129mg,92% )。匪R(200MHz，DMS0-d6) S3.77(s，2H)，3.87(s，3H)，6.71(d，J = 8.4Hz，2H)， 6. 81 (dd, J = 8. 4Hz,2. 6Hz, 1H)，7. 28 (s, 2H)，7. 48 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 59 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ； 13C NMR(50MHz, DMS0_d6) 8 55. 3，105. 0,113. 8,113. 9,115. 4，121. 2，123. 3，126. 5， 134. 6，138. 9，141. 9，148. 8，156. 3.实施例9 制各2-(4-氡某苯某)-6_(2-氟乙氧某)苯并_分(1-9)
使用实施例5中所得2-(4-硝基苯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l_5，222mg， 0.67mmol)，在溶剂乙醇(10mL)中，按照与实施例7相同的方法制备淡橙色固体的2-(4-氨 基苯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-9，136mg，68%)。所得目标化合物1_9的熔点为 165. 6-168. 5°C，并具有如下物理数据NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 4. 28 (dt, J = 30. 4,3. 4Hz,2H) ,4. 76 (dt, J = 47. 6， 3. 4Hz，2H)，5. 41(s，lH)，6. 62(d，J = 8. 0Hz，2H)，6. 98 (dd，J = 8. 4，1. 2Hz，1H)，7. 37 (s， 1H) ,7. 40 (d, J = 5. 2Hz, 2H), 7. 50 (s, 1H), 7. 62 (d, J = 8.4Hz，lH) ；13C NMR(100MHz, DMS0-d6) 8 67. 3(d, J = 18. 9Hz) ,82. 0(d, J = 165. 2Hz), 106. 0,113. 8,114. 3,115. 4, 121. 0，123. 4，126. 5，134. 9，138. 8，142. 2，148. 9，155. 1.实施例10 制各2-(4-tt丙氧,某)(1-10)使用实施例6中所得2-(4-硝基苯基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l_6，244mg， 0. 735mmol)，按照与实施例7相同的方法制备淡橙色固体的2_(4_氨基苯基)-6_(3_氟丙 氧基)苯并噻吩(l-10，175mg，79% )。所得目标化合物1-10的熔点为119. 6-123. 2°C，并 具有如下物理数据匪R(200MHz，CDC13) S 1. 70(dt，J = 26. 0，6. 1Hz，2H)，3. 78 (s，2H)，4. 16 (t， J = 3. 0Hz,2H) ,4. 67 (dt, J = 47. 4，5. 9Hz，2H)，6. 71 (d，J = 7. 8Hz，1H)，6. 95 (dd，J =
7.9，2. 3Hz，1H)，7. 26-7. 29(m，1H)，7. 47(d，J = 7. 8Hz，2H)，7. 58 (d，J = 8. 4Hz, 1H) ； 13C 匪R (50MHz，CDC13) 8 30. 5 (d, J = 19. 7Hz)，64. 0 (d，J = 5. 3Hz) ,80. 7 (d, J = 163. 0Hz)， 105. 8，114. 4，115. 1，116. 6，123. 5，124. 9，127. 2，135. 1，140. 1，142. 3，146. 2，155. 9. 向甲醇溶剂(15mL)中加入实施例8中得到的2_(4_氨基苯基)_6_甲氧基苯并 噻吩(1-8，100mg，0. 41mmol)、甲醇钠(NaOMe,45mg,0. 83mmol)和多聚甲酸(CH20)n(60mg, 2. OSmmol)，将反应混合物加热至回流3小时并冷却到室温。然后，向所得混合物中加入硼 氢化钠(NaBH4，70mg，1. 85mmol)，再加热回流一小时并冷却到室温，然后加水。用二氯甲烷 萃取有机化合物并在用硫酸钠处理后蒸发。通过柱色谱进行纯化，得到白色固体的目标化 合物2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-ll，97mg，87% )。NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 2. 85 (s, 3H) 3. 84 (s, 3H), 6. 60 (d, J = 8.4Hz，2H)， 6. 91 (dd, J = 6. 4，2. 4Hz，1H)7. 23-7. 25(m，2H)，7. 48(d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 55 (d，J =
8.8Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, DMS0_d6) 8 30. 7,55. 6，104. 9,112. 4,114. 0,116. 2，123. 4， 123. 6，127. 2，135. 1，140. 1，142. 4，149. 0，156. 8.实施例12 制各2-「4_(N-—甲某M某)苯某1_6-(2-氟乙氧,某)(1-12)使用实施例9中得到的2_(4_氨基苯基)-6-(2_氟乙氧基)苯并噻吩(1_9，
2970mg,0. 244mmol)，按照与实施例11相同的方法制备淡橙色固体的2-[4-(N- —甲基氨基) 苯基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l_12，54mg，74%)。所得目标化合物1_12的熔点为 156. 9-159. 7°C，并具有如下物理数据匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 2. 88(s,3H) ,4. 27 (dt, J = 27. 6,4. 2Hz,2H) ,4. 78 (dt, J = 47. 2,4. 4Hz，2H)，6. 64 (d, J = 8. 8Hz，2H)，6. 98 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 27 (s, 1H)， 7. 29 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 51 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 59 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, DMS0-d6) 8 30. 6. 67. 6(d, J = 19. 7Hz)，81. 9 (d，J = 169. 8Hz)，106. 1，112. 4，114. 4，116. 1， 123. 4，123. 5，127. 2，135. 5，139. 9，142. 9，149. 0，155. 5.实施例13 制各2-「4_(N-—甲某M某)苯某1 (3_氟,丙氧,某)(1-13)使用实施例10中得到的2_(4_氨基苯基)-6-(3_氟丙氧基)苯并噻吩(1_10， 197mg,0. 655mmol)，按照与实施例11相同的方法制备淡橙色固体的2-[4-(N-—甲基氨基) 苯基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-13，128mg，62% )。所得目标化合物1_13的熔点为 121.4-123. 1°C，并具有如下物理数据屯WR(200MHz，CDC13) S 2. 13-2. 32(m，2H)，2. 90(s，3H)，3. 92(宽单峰，1H)， 4. 18(t, J = 5. 8Hz，2H)，4. 70(dt, J = 47. 2,5. 9Hz，2H)，6. 65(d, J = 8. 8Hz，2H)，6. 97(dd, J =8. 6,2. 4Hz，lH)，7. 29 (s，1H)，7. 31 (d，J = 2. 6Hz，lH)，7. 54 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 61 (d，J =8. 4Hz, 1H) ；13CNMR(100MHz,CDC13) 8 30. 6 (d，J = 27. 3Hz)，63. 9 (d，J = 5. 3Hz)，80. 7 (d, J =163. 0Hz)，105. 8，112. 4，114. 3，116. 1，123. 4，123. 5，127. 1，135. 2，140. 6，142. 5，148. 9， 155. 8.[实施例14-15] 实施例14 制备2-「4_(N, N_ 二甲基氨基)苯基1_4_甲氧基苯并噻吩(1_14)将实施例7中得到的2- (4-氨基苯基)-4-甲氧基苯并噻吩(1_7，lOOmg,
0.40mmol)、多聚甲醛(CH20)n(120mg, 4. OOmmol)和氰基硼氢化钠(Na (CN) BH3 (72mg，
1.17mmol)溶于乙酸(10mL)中，将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后加水。然后，添加 碳酸钠以将PH调节在8-9的范围内。用二氯甲烷萃取有机化合物并在用硫酸钠处理后蒸 发。通过柱色谱进行纯化，得到目标化合物2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-4-甲氧基苯 并噻吩(l-14,106mg,91% )。NMR(200MHz, CDC13) 6 2. 96 (s, 6H)，3. 93 (s, 3H)，6. 69-6. 72 (m, 3H)， 7.15-7. 19 (m, 1H) ,7. 36 (d, J = 8Hz，1H)，7. 53-7. 59 (m，3H) ； 13CNMR(50MHz, CDC13) 8 40. 3, 55. 4，104. 1，112. 4，113. 2，114. 6，122. 6，124. 4，127. 3，131. 7，140. 1，143. 5，150. 2，154. 4.实施例15 制备2-「4_(N, N_ 二甲基氨基)苯基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_15)使用实施例8得到的2- (4-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩(1_8，100mg, 0. 40mmol)、多聚甲醛(CH20)n(120mg, 4. OOmmol)和氰基硼氢化钠(Na (CN) BH3 (72mg，1. 17mmol)，按照与实施例14相同的方法制备2_[4_(N，N-二甲基氨基)苯基]_6_甲氧基 苯并噻吩(l_15，100mg，86% )。所得目标化合物1-15的熔点为130_133°C，并具有如下物 理数据NMR (400MHz, CDC13) 6 3. 00 (s, 6H), 3. 87 (s, 3H), 6. 74 (d, J = 8.8Hz，2H)， 6. 94 (dd, J = 6. 0,2. 8Hz, 1H) 7. 26 (d, J = 8Hz，2H)，7. 54-7. 59 (m，3H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 40. 44,55. 43，104. 07,112. 31,113. 18,114. 53，122. 55，124. 30，127. 19，131. 65， 140. 06，143. 45，150. 17，154. 28.[实施例16_17] 实施例16 制备2-「4_(N, N_ 二甲基氨基)苯基1 (2_氟乙氧基)苯并噻吩 (1-16)向溶有实施例12所制备的2-[4_(N-—甲基氨基)苯基]_6_(2_氟乙氧基)苯并 噻吩(l-12，50mg，0. 165mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入碳酸钾(35mg，0. 245mmol) 和碘甲烷(CH3I，21 u L，0. 330mmol)，并在80°C搅拌12小时。使反应混合物冷却到室温并加 水。用乙酸乙酯萃取有机化合物并在用硫酸钠处理后蒸发。通过柱色谱进行纯化，得到目标 化合物2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-16，24mg，46% )。 所得目标化合物1-16的熔点为183. 9-195. 9°C，并具有如下物理数据NMR(200MHz, CDC13) 6 3. 00(s，6H)，4. 27 (dt, J = 27. 8,4. 2Hz，2H)，4. 78 (dt, J =47. 2,4. 2Hz，2H)，6. 28 (dd, J = 8. 6,2. 4Hz, 1H)，6. 74 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 28-7. 30 (m, 2H)，7. 52-7. 62(m，3H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 40. 6,67. 6(d, J = 20. 4Hz) ,81. 9(d, J = 169. 0Hz)，106. 1，112. 5，114. 5，116. 2，123. 5，127. 0，135. 5，140. 0，142. 8，149. 9，155. 4.实施例17:ffeH^2-r4-(N, N_ 二甲某氡某)苯某](3_氟丙氧,某)苯并_分 (1-17)使用实施例13得到的2-[4_(N-—甲基氨基)苯基]_6_(3_氟丙氧基)苯并噻 吩(l-13，120mg，0. 380mmol)，按照与实施例16相同的方法制备2_[4_(N，N-二甲基氨基) 苯基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-17，89mg，71%)。所得目标化合物1_17的熔点为 177. 7-183. 0°C，并具有如下物理数据NMR(400MHz，CDC13) 8 2. 16-2. 25 (m, 2H), 3. 00(s,6H) ,4. 16 (t, J = 6. 2Hz,2H), 4. 68 (dt, J = 46. 8,5. 8Hz，2H)，6. 75 (d, J = 8. 8Hz，2H)，6. 95 (dd, J = 8. 6,2. 2Hz, 1H)， 7. 28 (s, 1H)，7. 29 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 56 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 58 (d, J = 8. 8Hz, 1H)； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 30. 5 (d, J = 20. 5Hz)，40. 4，64. 0 (d，J = 5. 3Hz)，80. 7 (d，J = 163. 0Hz)，105. 8，112. 3，114. 3，116. 1，123. 4，127. 0，135. 2，140. 0，150. 6，155. 8.[制备实施例12-14] 制备实施例12 制备2-甲氧基-5-溴吡啶(97a)室温下将0. 5M甲醇钠甲醇溶液(NaOMe在MeOH中，10. 4mL, 5. 19mmol)力卩入到 5_溴-2-氯吡啶(96,500mg,2. 59mmol)的甲醇(10mL)溶液中，在90°C搅拌24小时，然后 加水。用乙酸乙酯萃取有机化合物并在用硫酸钠处理后蒸发。通过柱色谱进行纯化，得到 目标化合物2-甲氧基-5-溴吡啶(97a, 160mg, 33% )0NMR(400MHz, CDC13) 8 3. 98(s,3H) ,6. 39 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7. 47 (dd，J = 8.8，
2.4Hz, 1H) ,8. 16 (d, J = 2.4Hz，lH) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 14. 1,53. 5,60. 3, 111. 6, 112. 5，140. 9，147. 4，162. 9.M^MM 13 碰2-(2-氟乙氧,某)-5_ jtflK (97b)在氮气下，将2-氟乙醇(259mg,3. 90mmol)加入到含氢化钠(NaH60 %, 94mg,
3.90mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，搅拌5分钟，然后向其中加入5-溴-2-氯吡啶 (96，500mg，2. 59mmol)并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取有 机化合物并在用硫酸钠处理后蒸发。通过柱色谱进行纯化，得到目标化合物2-(2-氟乙氧 基)-5-溴吡啶(97b,230mg,40% )。NMR(400MHz, CDC13, ) 8 4. 53 (dt, J = 28. 8，4. 0Hz，2H)，4. 73 (dt，J = 48. 0,
4.0Hz，2H)，6. 72 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 65 (dd, J = 8. 4,2. 4Hz, 1H)，8. 16 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ； 13C WR(100MHz，CDC13，)8 70. 4(d, J = 27. 0Hz) ,83. 1 (d, J = 160. 0Hz) ,97. 3，111. 9， 112. 9，141. 1，147. 3.制备实施例14 制备2-(3-氟丙氧基)-5-溴吡啶(97c)使用氢化钠(94mg，3.90mmol)、3_ 氟丙醇(305mg, 3. 90mmol)和 5-溴-2-氯吡啶 (96，500mg, 2. 60mmol)，以与制备实施例13相同的方法制备2- (3-氟丙氧基)_5_溴吡啶 (97c,600mg,98% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 2. 09-2. 21 (m, 2H), 4. 39 (t, J = 5. 8Hz,2H) ,4. 62 (dt, J =46. 8,5. 8Hz，2H)，6. 63 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 62 (dd, J = 8. 4,2. 4Hz, 1H)，8. 19 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ； 13C 匪R(100MHz，CDC13) 8 30. 97(d, J = 19. 7Hz) ,62. 77(d, J = 6. 1Hz) ,81. 6(d, J = 161. 4Hz)，111. 7，112. 6，141. 0，147. 4，162. 4.「制备实施例151制备2-(N, N- 二甲基氨基)-5-碘吡啶将2-(N-— 甲基氨基)吡啶(98，1.00g，5. 55mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在0°C 缓慢加入1M的一氯化碘(IC1，6. 10mL,6. lOmmol)的二氯甲烷溶液，搅拌30分钟。向反应
H 0°C,3◎分钟混合物中加入10%亚硫酸钠(Na2S203)水溶液，用二氯甲烷萃取有机化合物并在用硫酸钠 处理后蒸发。通过柱色谱进行纯化，得到黄色固体的目标化合物2- (N- 一甲基氨基)-5-碘 吡啶(99,800mg,62% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 2. 88 (s, 3H), 4. 57 (s, 1H), 6. 24 (d, J = 8.4Hz，lH)， 7. 62(dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H) ,8. 23(d, J = 2. 4Hz, 1H) ；13CNMR(100MHz,CDC13) 8 28. 9,76. 2， 108. 5，144. 8，153. 8，158. 3将所得2-(N_— 甲基氨基)-5_ 碘吡啶(99，1.00g，4. 27mmol)、碳酸钾(2. 95g， 21. 36mmol)和碘甲烷(145mg，8. 546mmol)溶于二甲基乙酰胺(30mL)中，将反应混合物在 90°C加热24小时，然后加水。用乙酸乙酯萃取有机化合物并在用硫酸钠处理后蒸发。通过 柱色谱进行纯化，得到目标化合物2-(N, N- 二甲基氨基)-5-碘吡啶(100,603mg,57% )。NMR(400MHz, CDC13) 6 3. 08(s,6H) ,6. 34 (d, J = 8. 4Hz，1H)，7. 60 (dd，J = 8.8， 2. 4Hz, 1H) ,8. 27 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) 8 38. 1，105. 9，107. 1，139. 2， 148. 3，157. 7.[实施例l8-26] 实施例18 制备2-「2-(2-氟乙氧基)吡啶_5_基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_18)使用制备实施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，80mg，0. 385mmol) 和制备实施例13得到的2-(2-氟乙氧基)-5-溴吡啶(97b，77mg，0. 350mmol)，按照与实施 例1相同的方法制备2-[2-(2_氟乙氧基)吡啶-5-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-18，74mg， 78% )。NMR(400MHz, CDC13) 83. 87 (s, 3H), 4. 61 (dt, J = 28. 8,4. 4Hz,2H) ,4. 77 (dt, J =47. 6,4. 0Hz，2H)，6. 85 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，6. 98 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 29 (d, J = 2. 0Hz, 1H)，7. 34 (s，1H)，7. 63 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 85 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，8. 42 (d, J =2. 4Hz, 1H) ；13CNMR(100MHz,CDC13) 8 56. 1,65. 5(d, J = 19. 7Hz)，81. 5 (d，J = 168. 2Hz)， 105. 3, 111. 8, 115. 1, 119. 3, 124. 5，125. 0，134. 9，137. 1, 138. 1, 141. 2，144. 4，157. 9， 163. 1.实施例19 制备2-「2-(3-氟丙氧基)吡啶-5-基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_19)使用制备实施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，80mg，0. 385mmol) 和制备实施例14得到的2-(3-氟丙氧基)-5-溴吡啶(97c，82mg，0. 350mmol)，按照与实施 例1相同的方法制备2-[2-(3_氟丙氧基)吡啶-5-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-19，54mg， 49% )。
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NMR (400MHz，丙酮-d6) S 2. 13-2. 22 (dm, J = 25. 2Hz，2H)，3. 88 (s，3H)，4. 47 (t， J = 6. 4Hz，2H)，4. 64 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，6. 85 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 00 (dd, J = 8. 8，2. 4Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 58 (s, 1H)，7. 70 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 99 (dd, J = 8. 4,2. 4Hz, 1H) ,8. 47 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz,丙酮 _d6) 8 30. 97 (d, J = 19. 7Hz) ,55. 9,62. 77 (d, J = 6. 1Hz) ,81. 6(d, J = 161. 4Hz)，101. 5，105. 6，111. 9，115. 5， 120. 0，125. 0，135. 5，137. 2，138. 2，141. 5，144. 7，158. 6，164. 0.实施例20 制备2-(2-甲氧基吡啶_5_基)_6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩(1_20)使用制备实施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，lOOmg, 0. 417mmol)和制备实施例12得到的2-甲氧基-5-溴吡啶(97a，78mg, 0. 379mmol)，按照与 实施例1相同的方法制备2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(1-20， 36mg,29% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 3. 98(s，3H)，4. 29 (dt, J = 27. 6,4. 0Hz，2H)，4. 79 (dt, J =47. 6,4. 4Hz，2H)，6. 80 (d, J = 8. 4Hz，lH)，7. 02 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz，1H)，7. 31 (d，J = 2. 0Hz, 1H), 7. 36 (s, 1H)，7. 66 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 84 (dd, J = 8. 8,2. 8Hz, 1H) ,8. 47 (d, J =2. 4Hz, 1H) ；13CNMR(100MHz,CDC13) 8 53. 6,67. 5(d, J = 20. 4Hz)，81. 7 (d，J = 169. 8Hz)， 105. 8，110. 9，114. 8，118. 5，123. 8，124. 0，134. 9，136. 3，138. 2，140. 4，144. 0，155. 9， 163. 5.制各2-(2_氡某吡啶-5-某)-6_(2-氟乙氧某)苯并_分(1-21)使用制备实施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，lOlmg, 0. 421mmol)和2-氨基-5-碘吡啶(101，84mg，0. 383mmol)，按照与实施例1相同的方法制 备2-(2-氨基吡啶-5-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-21，39mg，33% )。NMR(400MHz, THF_d8) 8 4. 26 (dt, J = 28.4,4. 0Hz, 2H), 4. 71 (dt, J = 48. 0, 4. 0Hz，2H)，5. 61 (宽峰，2H)，6. 46 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，6. 96 (dd, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 33 (s, 1H)， 7. 39 (d, J = 2. 0Hz，lH)，7. 58 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7. 65 (dd，J = 8. 4，2. 4Hz，1H)，8. 31 (s， 1H) ； 13C WR(100MHz，THF-d8) 8 68. 7 (d, J = 19. 7Hz), 82. 8 (d, J = 168. 3Hz), 106. 6,108. 5, 115. 5，117. 5，120. 4，124. 4，135. 3，136. 3，140. 7，141. 0，146. 6，157. 2，160. 5.实施例22:制备2-「2_(N-—甲基氨基)吡啶_5_基1 (2_氟乙氧基)苯并噻 吩(1-22) 使用制备实施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，102mg, 0. 425mmol)和制备实施例15得到的2- (N- 一甲基氨基)_5_碘吡啶(99，90mg，0. 384mmol)， 按照与实施例1相同的方法制备2-[2-(N- —甲基氨基)吡啶-5-基]-6-(2-氟乙氧基) 苯并噻吩(l-22,56mg,49% )。NMR(400MHz, THF_d8) 8 2. 89 (d, J = 4. 8Hz,3H) ,4. 25 (dt, J = 28. 4,4. 4Hz, 2H), 4. 71 (dt, J = 48. 0,4. 4Hz，2H)，5. 94 (宽双峰，J = 4Hz, 1H) ,6. 41 (d, J = 8. 8Hz, 1H)， 6. 95 (dd, J = 8. 4，2. 4Hz, 1H)，7. 32 (s, 1H)，7. 38 (d, J = 2. 0Hz, 1H)，7. 57 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 65 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H) ,8. 37 (d, J = 2.4Hz，lH) ；13C NMR(100MHz, THF_d8) 8 28. 9,68. 7 (d, J = 20. 5Hz) ,82. 8(d, J = 169. 1Hz)，106. 6，107. 7，115. 5，117. 3，119. 8， 124. 3，134. 9，136. 4，140. 8，141. 0，146. 6，157. 1，160. 4.实施例23:制备2-「2_(N，N_ 二甲基氨基)吡啶基1 (2_氟乙氧基)苯并
34噻吩(1-23)使用制备实施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c， 101mg,0. 421mmol)和制备实施例15得到的2_(N，N-二甲基氨基)-5-碘吡啶(100， 95mg,0. 383mmol)，按照与实施例1相同的方法制备2_[2_(N，N- 二甲基氨基)吡 啶-5-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-23，61mg，51% )。匪R(400MHz，CDC13) S 3. 13(s，6H)，4. 27(dt，J = 28. 0,4. 4Hz,2H) ,4. 78 (dt, J = 47. 2，4. 0Hz，2H)，6. 54(d，J = 8. 8Hz，1H)，6. 99 (dd，J = 8. 4，2. 4Hz，1H)，7. 26 (s， 1H) ,7. 29 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 7. 60 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7. 70 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)， 8. 49 (d, J = 2.4Hz，lH) ； 13CNMR(100MHz, CDC13) 8 38. 7,68. 1 (d, J = 20. 5Hz) ,82. 45 (d, J =169. 0Hz) 106. 0，106. 6，115. 1，117. 1，118. 9，124. 1,135. 3，135. 8，140. 3，140. 5，146. 0， 156. 1，159. 0.^MM 24碰2-(2- M某吡啶土某)-6_(3_氟丙氧,某)(1-24)使用制备实施例10得到的6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，80mg， 0. 315mmol)和2-氨基-5-碘吡啶(101，63mg，0. 286mmol)，按照与实施例1相同的方法制 备2-(2-氨基吡啶-5-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-24，53mg，58% )。NMR(400MHz,丙酮 _d6) 8 2. 13-2. 25 (dm, J = 25. 2，2H)，4. 18 (t, J = 6. 4Hz, 2H)，4. 66 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，5. 71 (宽峰，2H)，6. 63 (d, J = 8. 4Hz，lH)，6. 99 (dd, J =8. 4,2. 4Hz, 1H), 7. 43 (s, 1H)，7. 46 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 74 (dd, J = 8. 4,2. 4Hz, 1H)，8. 34 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ；13C NMR(100MHz,丙酮 _d6) 8 31. 2 (d，J = 19. 7Hz) ,64. 8(d, J = 6. 1Hz) ,81. 4(d, J = 161. 4Hz)，106. 6，108. 9，115. 5，117. 8，120. 5， 124. 5，135. 5，135. 9，140. 1，140. 8，146. 2，157. 2，160. 2.实施例25:制备2-「2_(N-—甲基氨基)吡啶基1 (3_氟丙氧基)苯并噻 吩(1-25)使用制备实施例10得到的6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，80mg， 0. 315mmol)和制备实施例15得到的2- (N- 一甲基氨基)~5~碘吡啶(99，67mg，0. 286mmol)， 按照与实施例1相同的方法制备2-[2-(N- —甲基氨基)吡啶-5-基]-6-(3-氟丙氧基) 苯并噻吩(25,36mg,39% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 2. 14-2. 64 (dm, J = 25. 6Hz,2H) ,2. 96 (d, J = 5. 2Hz, 3H)，4. 15(t，J = 6. 0Hz，2H)，4. 61(t，J = 6. 0Hz，lH)，4. 73(t，J = 5. 6Hz，2H)，6. 42 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，6. 95 (dd, J = 8. 4，2. 0Hz, 1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 28 (d, J = 2. 0Hz, 1H)，7. 59 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 70 (dd, J = 8. 4,2. 4Hz, 1H) ,8. 42 (d, J = 2. 0Hz, 1H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) 8 29. 7,31. 0(d, J = 10. 5Hz)，64. 5 (d，J = 5. 3Hz)，81. 2 (d，J = 163. 0Hz)，106. 3，106. 5， 115. 1，117. 5，120. 5，124. 1，135. 4，135. 7，139. 7，140. 6，146. 2，156. 6，159. 3.实施例26:制备2-「2_(N，N_ 二甲基氨基)吡啶基1 (3_氟丙氧基)苯并 噻吩(1-26)使用制备实施例10得到的6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d， 80mg,0. 315mmol)和制备实施例15得到的2_(N，N-二甲基氨基)-5-碘吡啶(100， 71mg,0. 286mmol)，按照与实施例1相同的方法制备2_[2_(N，N- 二甲基氨基)吡 啶-5-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-26，34mg，36% )。
35
NMR (400MHz, CDC13) 8 2. 14-2. 26 (dm, J = 26. 0Hz，2H)，3. 13(s，6H)，4. 15 (t，J =6. 0Hz，2H)，4. 67 (dt, J = 46. 8,5. 6Hz，2H)，6. 54 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，6. 95 (dd, J = 8. 8， 2. 4Hz, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 287 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 70 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H) ,8. 49 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 30. 7 (d, J = 20. 4Hz)， 38. 4,64. 2 (d, J = 21. 2Hz) ,80. 9(d, J = 163. 0Hz)，105. 7，106. 0，114. 7，116. 8，118. 7， 123. 7，135. 0，135. 2，139. 7，140. 3，145. 6，156. 2，158. 7.[制备实施例16-18]制备实施例16 制备2-甲氧基-4-溴吡啶(103a)除了使用4-溴-2-氯吡啶而不是5-溴-2-氯吡啶以外，2-甲氧基_4_溴吡啶 (103a,192mg,98% )的制备方法与制备实施例12的相同。NMR(400MHz, CDC13) 6 3. 85 (s, 3H), 6. 75 (dd, J = 6. 0, 2. 4Hz), 6. 83 (d, J = 2. 0, 1H)，8. 18(d, J = 6. 0Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz,CDC13) 8 55. 4,109. 29,109. 56,150. 0,152. 4, 167. 1.M^MM 17 碰2-(2-氟乙氧,某)-4_ jtflK (103b)除了使用4-溴-2-氯吡啶而不是5-溴-2-氯吡啶以外，2-(2-氟乙氧基)_4_溴 吡啶(103b,185mg,81% )的制备方法与制备实施例12的相同。NMR(400MHz, CDCI3) 6 4. 27(dt, J = 27. 6，3. 6，2H)，4. 77 (dt，J = 47. 2,3. 6Hz, 1H) ,6. 79 (dd, J = 5. 2,2. 0,1H), 6. 87 (d, J = 2. 0Hz，1H)，8. 22 (d，J = 6. 0Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDCI3) 8 67. 3 (d, J = 20. 5Hz) ,81. 1 (d, J = 171. 3Hz)，109. 9，110. 0，150. 4， 152. 7，166. 1.M^MM 18 碰2-(3-氟乙氧,某)-4_ jtflK (103c)除了使用4-溴-2-氯吡啶而不是5-溴-2-氯吡啶以外，2_(3_氟乙氧基)_4_溴 吡啶(103c，190mg，78% )的制备方法与制备实施例12的相同。力NMR(400MHz, CDC13) 8 2. 16 (dq, J = 25. 6,6. 0Hz,2H) ,4. 43 (t, J = 6. 0Hz, 2H), 4. 61 (dt, J = 46. 8，6.0Hz， 1H)，6. 95(d，J = 1. 2,1H) ,7. 02 (dd, J = 5. 2，1. 6Hz，1H)，7. 97 (d，J = 6. 4Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDCI3) 8 30. 1 (d, J = 19. 7Hz)，62. 2(d，J = 6. 0Hz)，80. 8 (d，J = 163. 7Hz)， 114. 3，120. 4，133. 8，147. 5，164. 3.[实施例27-30]
103a, R = CH3 103b, R = CH2CH2F 103c, R = CH2CH2CH2FRlXJhB(oH)2
95b, R1 = OCH3 95c, R1 = OCH2CHF 95d, R1 = OCH2CH2CH2F^MM 27 制备 Z-IZ-IZ-弗lb羊L难)MmM疋-4- ^ 1-0-屮羊L难本卄u-使用制备实施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，50mg，0. 24mmol)和制 备实施例17得到的2-(2-氟乙氧基)-4-溴吡啶(103b，48mg，0. 22mmol)，按照与实施例1 相同的方法制备黄色固体的2-[2-(2_氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩(1-27， 20mg,30% )。NMR(400MHz，丙酮-d6) S 3. 89 (s，3H)，4. 50 (dt，J = 29. 2，4. 0Hz，2H)，4. 84 (dt， J = 47. 6,4. 0Hz，2H)，6. 90(dd, J = 5. 6,2. 4Hz, 1H)，7. 00(dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 49 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 58 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 73 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 99 (s, 1H)，8. 38 (d, J = 5. 6Hz, 1H) ；13CWR(100MHz，丙酮 _d6) 8 56. 0,68. 4 (d, J = 19. 7Hz)，82. 6 (d，J = 167. 5Hz)， 101. 6，105. 5，105. 8, 110. 2, 115. 6，121. 9, 125. 6，135. 3，143. 3, 151. 5, 155. 1, 159. 1， 166. 1.^MM 28 制各2-「2_(3-氟两氧某)雌土某]甲氧某(1-28)使用制备实施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，80mg，0. 38mmol)和制 备实施例18得到的2-(3-氟丙氧基)-4-溴吡啶(103c，82mg，0. 35mmol)，按照与实施例1 相同的方法制备黄色固体的2-[2-(3_氟丙氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩(1-28， 25mg,23% )。NMR (200MHz,丙酮 _d6) 8 2. 10-2. 35 (m，2H)，3. 89 (s，1H)，4. 32 (t，J = 6. 4Hz, 2H) ,4. 67 (dt, J = 47. 2,5. 8Hz,2H) ,6. 87 (dd, J = 5. 8，2. 6Hz，1H)，6. 99 (dd，J = 8.8， 2. 2Hz, 1H) ,7. 48 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7. 56 (d，J = 2. 2Hz，1H)，7. 72 (d，J = 8.6Hz，lH)， 7. 98 (s, 1H) ,8. 36 (d, J = 5. 8Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz,丙酮 _d6) 8 30. 9 (d, J = 19. 7Hz)， 55. 9,64. 9 (d, J = 5. 3Hz)，81. 3 (d，J = 161. 4Hz)，101. 6，105. 5，105. 7，110. 3，115. 6， 121. 8，125. 6，135. 3，143. 3，151. 4，155. 0，159. 1，166. 3.实施例29 制备2-(2-甲氧基吡啶_4_基)_6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩(1_29)使用制备实施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，80mg, 0. 33mmol)和制备实施例16得到的2-甲氧基_4_溴吡啶(103a, 82mg, 0. 35mmol)，按照与 实施例1相同的方法制备黄色固体的2-(2_甲氧基吡啶-4-基)-6-(2_氟乙氧基)苯并噻 吩(l-29,40mg,44% )。NMR(400MHz，丙酮-d6) S 3. 97 (s，3H)，4. 38 (dt，J = 29. 2，4. 0Hz，2H)，4. 82 (dt， J = 47. 6,4. 0Hz，2H)，6. 86(dd, J = 5. 6,2. 4Hz, 1H)，7. 04(dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 52 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 54 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 75 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 98 (s, 1H)，8. 37 (d, J = 5. 6Hz, 1H) ；13CWR(100MHz，丙酮 _d6) 8 55. 9,68. 6 (d, J = 19. 7Hz)，82. 9 (d，J = 166. 7Hz)， 101. 6，105. 3，106. 5, 110. 0, 115. 9，121. 7, 125. 8，135. 7，143. 2, 151. 4，154. 9，157. 9， 167. 2. 实施例30 制各2-(2-甲氧基吡啶土基)_6_(3-氟丙氧基)苯并噻吩(1-30)使用制备实施例10得到的6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，90mg，
0.35mmol)和制备实施例16得到的2-甲氧基-4-溴吡啶(103a, 60mg, 0. 32mmol)，按照与 实施例1相同的方法制备黄色固体的2-(2_甲氧基吡啶-4-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻 吩(1-30, IOmg, 10% )。1H NMR (400MHz,丙酮 _d6) δ 2. 15-2. 27 (m，2Η)，3· 97 (s，1Η)，4· 23 (t，J = 6. 4Hz, 2Η),4. 68 (dt, J = 47. 2，6.0Hz，2Η)，6.86 (dd，J = 5.6,2. 4Ηζ,1Η),7. 02 (dd, J = 8.8， 2. 4Ηζ，1Η)，7. 51(d，J = 2. 4Hz，1Η)，7. 53 (d，J = 2. 4Hz，1Η)，7. 74 (d，J = 8·4Η ζ，1Η)， 7. 97(s，lH)，8. 36(d，J = 5·6Ηζ，1Η) ； 13C NMR (1 OOMHz，丙酮 _d6) δ 31. 2 (d, J = 19. 7Hz), 55. 9,64. 9 (d, J = 6. IHz)，81. 5 (d，J = 161. 4Ηζ)，101. 6，105. 3，106. 4，109. 9，115. 8， 121. 7，125. 7，135. 5，143. 3，151. 4，154. 9，158. 2，167. 2.[制备实施例19-21] 制备实施例19 制各2-(2-氯嘧啶-4-基)_6_甲氧基苯并噻吩(105a)使用制备实施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，500mg，2. 40mmol) 和2，6- 二氯嘧啶(104，394mg，2. 64mmo 1)，按照与实施例1相同的方法制备2- (2-氯嘧 啶-4-基)-6_甲氧基苯并噻吩(105a，365mg，55% )。1H 匪R(400MHz，THF-d8) δ 3. 88 (s, 3H), 7. 00 (dd, J = 8. 8, 2. 4Hz, 1H), 7. 48 (d, J = 2. 4，1H)，7. 75 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 81 (d，J = 5. 2Hz, 1H)，8. 18 (s, 1H)，8. 58 (d, J = 5. 2Hz, 1H) ； 13C NMR(1 OOMHz, THF-d8) δ 56. 0，105. 5,115. 1,116. 9，126. 7，127. 4，135. 0，138. 7， 145. 0，160. 72，160. 77，162. 6，163. 4.制备实施例20 制各2~(2-氯嘧啶土基)_6_(2-氟乙氧基)苯并噻吩(105b)使用制备实施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，500mg, 2. 08mmol)和2，6_ 二氯嘧啶(104，341mg，2. 29mmol)，按照与实施例1相同的方法制备 2-(2-氯嘧啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(105b，469mg，73% )。1H 匪R (200MHz，DMSO-d6) δ 4. 36 (dt，J = 30. 0，5. 2Hz，2H)，4. 81 (dt，J = 47. 6， 5. 2Hz，2H)，7. 11 (dd, J = 8. 8,2. 2Ηζ，1Η)，7· 67(s，lH)，7. 87 (d, J = 8. 8Ηζ，1Η)，8· 12 (dd, J = 5.2，1.4Hz，lH)，8.45(s，lH)，8.76(dd，J = 5· 2，1· 4Hz，1Η) ； 13C 匪R(50MHz，DMS0_d6) δ 67. 8,82. l(d, J = 165. 4Hz)，105. 9，114. 8，116. 1，126. 3，127. 5，133. 8，137. 2，143. 0， 149. 5，157. 9，160. 4，161. 8.制备实施例21 制各2-(2-氯代嘧啶-4-基)-6-(3-氟丙氧某)苯并噻吩(105c)使用制备实施例10得到的6-(3_氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，500mg，
1.97mmol)和2，6_ 二氯嘧啶(104，322mg，2. 16mmol)，按照与实施例1相同的方法制备 2-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基苯并噻吩(105c，426mg，67% )。
1H NMR(200MHz, DMS0_d6) δ 2. 14(dqt, J = 24. 6,5. 8Hz,2H) ,4. 16 (t, J = 5. 2Hz, 2H)，4. 62 (dt, J = 48. 4,5. 2Hz，2H)，7. 05 (dd, J = 8. 8,2. 2Hz，lH)，7. 62 (s，1H)，7. 81 (dd， J = 8. 8,2. 2Hz, 1H) ,8. 07 (dd, J = 5. 2，1. 8Hz，1H)，8. 39 (d，J = 1. 4Hz, 1H) ,8. 72 (dd, J = 5. 0，1. 8Hz，1H) ； 13CNMR(50MHz, DMS0_d6) δ 29. 7 (d, J = 19. 4Hz) ,64. 0,80. 8 (d, J = 161. 3Hz)，105. 7，114. 8,116. 0，126. 2，127. 5，133. 6，137. 0，143. 1,149. 6，158. 1,160. 3， 161. 8.[实施例31-39] 实施例31 制备2-「2-(2-氟乙氧基)嘧啶_4_基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_31)在氮气下将2-氟乙醇(32μ L，0. 54mmol)和氢化钠(NaH，22mg，0. 54mmol)溶于无 水四氢呋喃溶剂(4mL)中，在室温下将此混合物加入到溶有制备实施例19得到的2-(2_氯 嘧啶-4-基)-6_甲氧基苯并噻吩(105a，100mg，0. 36mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液 中，在60°C加热10小时，冷却到室温，然后加水。用乙酸乙酯萃取有机化合物并在用硫 酸钠处理后蒸发。进行柱色谱，得到淡黄色固体的目标化合物2-[2-(2_氟乙氧基)嘧 啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-31，79mg，72% )。1H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ 3. 89 (s，3H，)，4. 66 (dt，J = 29. 2,4. 0Hz,2H),
4.83 (dt, J = 47. 6，4.0Hz，2H)，7.01 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 48 (d，J = 2. 4Hz，lH)， 7. 53 (d, J = 5. 2Hz, 1H)，7. 75 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，8. 12 (s，1H)，8. 52 (d, J = 5. 2Hz, 1H)； 13C 匪 R(100MHz，丙酮-d6) δ 55. 9,67. 3(d, J = 19Hz)，82. 5 (d，J = 166Hz)，105. 3，110. 4， 116. 1，125. 9，126. 4，134. 7，139. 9，143. 9，159. 8，160. 2，162. 1，165. 7.实施例32 制备2-「2-(3-氟丙氧基)嘧啶_4_基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_32)使用3-氟-1-丙醇(40mL，0. 54mmol)、氢化钠(NaH，22mg, 0. 54mmol)和制备实施 例19得到的2-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基苯并噻吩(105a，100mg，0. 36mmol)，按照与实 施例31相同的方法制备淡黄色固体的2-[2-(3-氟丙氧基)嘧啶-4-基]-6-甲氧基苯并 噻吩(l-32,75mg,65% )。1H NMR(400MHz，丙酮-d6) δ 2. 16-2. 29 (dm, J = 25. 2Hz,2H) ,3. 90(s,3H) ,4. 52 (t, J = 6. 4Hz，2H)，4. 67 (dt, J = 47. 6,6. 0Hz，2H)，7. 02 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 50 (d, J =2. 4Hz, 1H)，7. 52 (d, J = 5. 2Hz, 1H)，7. 67 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，8. 13 (s，1H)，8. 52 (d, J =
5.6Hz, 1H) ； 13C 匪R(100MHz，丙酮 _d6) δ 30. 76 (d, J = 19. 7Hz)，55. 9,64. O (d, J = 5. 3Hz)， 81. 53 (d, J = 162. 2Hz)，105. 4,110. 1,116. 1，125. 8，126. 4，134. 7，140. 1，143. 8，159. 8， 160. 2，162. 0，165. 9.实施例33 制备2-「2-(N-(2-氟乙基)氨基)嘧啶基1_6_甲氧基苯并噻吩 (1-33)
将制备实施例19得到的2-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基苯并噻吩(105a，200mg， 0. 72mmol)和 2-氟乙胺盐酸盐(FCH2CH2NH2-HC1，86mg，0. 87mmol)溶于二甲基乙酰胺(DMA， 7mL)中，向所述反应混合物中加入含有氢氧化钾(60mg，1. lmmol)的二甲基乙酰胺(DMA， 3mL)，然后在90°C加热20小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取有机化合物并在用 硫酸钠处理后蒸发。进行柱色谱，得到黄色固体的目标化合物2-[2-(N-(2-氟乙基)氨基) 嘧啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-33，90mg，41% )。
1H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ 3. 89 (s，3H，)，4. 66 (dt，J = 29. 2,4. 0Hz,2H),
4.83 (dt, J = 47. 6，4.0Hz，2H)，7.01 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 48 (d，J = 2. 4Hz，lH)， 7. 53 (d, J = 5. 2Hz, 1H)，7. 75 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，8. 12 (s，1H)，8. 52 (d, J = 5. 2Hz, 1H) ·实施例34 制备2-(2-甲氧基嘧啶_4_基)_6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩(1_34)将制备实施例20中得到的2-(2_氯嘧啶-4-基)-6-(2_氟乙氧基)苯并噻吩 (105b,80mg,0. 26mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)中。向反应混合物中加入0. 5M的甲醇钠 的甲醇溶液(NaOMe在MeOH中，1. OmL, 0. 5mmol)并在室温下搅拌18小时。向反应混合物中 加水，用乙酸乙酯萃取有机化合物并在用硫酸钠处理后蒸发。进行柱色谱，得到黄色固体的 目标化合物2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-34，60mg，70% )。1H NMR(400MHz，丙酮-d6) δ 4. 01 (s，3H)，4. 39 (dt，J = 29. 2，4. 0Hz，2H)，4. 83 (dt， J = 48. 0,4. 0Hz，2H)，7· 08 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 55 (d, J=L 6Hz, 1H)，7. 56 (d, J =
5.6Hz，lH)，7. 81(d，J = 8. 8Hz，lH)，8. 17 (s，1H)，8. 54 (d，J = 5. 2Hz，lH) ； 13C 匪R(100MHz， 丙酮-d6) δ 54. 9,68. 55 (d, J = 19. 7Hz)，82· 77 (d, J = 166. 7Hz)，106. 3，110. 1，116. 4， 125. 8，126. 5，135. 1，140. 5，143. 7，158. 7，160. 3，162. 0，166. 5.实施例35 制备2-「2_(N- —甲基氨基)嘧啶基1_6-(2_氟乙氧基)苯并噻 吩(1-35)将制备实施例20中得到的2-(2_氯嘧啶_4_基)-6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩 (105b, 80mg, 0. 26mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)中。向反应混合物中加入2. OM甲胺的甲醇 溶液(NH2Me在MeOH中，0. 26mL,0. 52mmol)并在室温下搅拌3天。向反应混合物中加水，用 乙酸乙酯萃取有机化合物并在用硫酸钠处理后蒸发。进行柱色谱，得到黄色固体的目标化 合物2-[2-(N-—甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-35,50mg,63%)o1H NMR(200MHz,丙酮 _d6) δ 3. 00 (d, J = 9. 2Ηζ，3Η)，4· 39 (dt, J = 28. 8,4. OHz， 2H)，4. 82 (dt, J = 48. 0,4. OHz, 2H)，6. 32 (宽峰，1H)，7. 07 (dd, J = 8. 8，2. 2Hz，1H)，7. 12 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 7. 55 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 80 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，8. 07 (s, 1H)，8. 30 (d, J = 5. 2Hz, 1H) ；13CNMR(100MHz, THF_d8) δ 28. 5,68. 7 (d, J = 20. 5Hz)，82· 3(d，J = 169. 0Hz)， 105. 1，106. 5，116. 2，124. 2，126. 1，135. 6，142. 7，143. 9，158. 7，159. 1，160. 5，164. 5.实施例36:制备2-「2-(N，N-二甲基氨基)嘧啶基1 (2_氟乙氧基)苯并 噻吩(1-36)使用制备实施例20中得到的2-(2_氯嘧啶_4_基)_6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩 (105b，80mg，0. 26mmol)和 2. OM 二甲胺的甲醇溶液(NHMe2 在 MeOH 中，0. 26mL，0. 52mmol)， 按照与实施例35相同的方法制备2-[2-(N，N- 二甲基氨基)嘧啶-4-基]_6_(2_氟乙氧 基)苯并噻吩(l-36,77mg,93% )01H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ 3· 19 (s，6H，)，4· 39 (dt，J = 29. 2,4. 0Hz,2H),4. 82 (dt, J = 47. 6，4.0Hz，2H)，6.51 (d，J = 6. OHz, 1H), 7. 06 (dd, J = 8. 8，2. 4Hz，1H)， 7. 52 (d, J = 2. 4Hz，lH)，7. 81(d，J = 8. 8Hz，lH)，8. 12(s，lH)，8. 19 (d, J = 6. OHz, 1H) ； 13C NMR(100MHz，丙酮-d6) δ 36. 9,68. 54(d, J = 19. 7Hz) ,82. 67(d, J = 16. 7Hz)，101. 5，104. 1， 106. 5，116. 0，124. 2，126. 2，135. 3，142. 5，143. 4，158. 3，158. 8，159. 8.实施例37 制备2-(2-甲氧基嘧啶_4_基)_6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩(1_37) 使用制备实施例21中得到的2- (2-氯嘧啶-4-基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻 吩(105c，70mg，0. 22mmol)和0. 5M甲醇钠的甲醇溶液(0.66mL，0. 33mmol)，按照与实施例 34相同的方法制备2-(2_甲氧基嘧啶-4-基)-6-(3_氟丙氧基)苯并噻吩(l_37，75mg， 99% )。1H 匪R(200MHz，丙酮-d6) δ 2. 09-2. 34 (dm, J = 25. 6Hz,2H) ,4. 00(s,3H) ,4. 22 (t, J = 6. 4Hz，2H)，4· 68(dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，7. 04(dd, J = 8. 8,2. 2Hz 1H)，7. 52 (s, 1H)， 7. 53 (d, J = 5. 2Hz, 1H)，7. 78 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,8. 15 (s，1H) ,8. 53 (d, J = 5. OHz, 1H) ； 13C NMR(50MHz，丙酮 _d6) δ 31. 14 (d, J = 13. 7Hz)，54. 9,64. 93 (d, J = 5. 7Hz) ,81. 47 (d, J = 162. 4Hz)，106. 4，110. 2，116. 5，125. 9，126. 6，135. 0，140. 5，144. 0，159. 2，160. 4，162. 3， 166. 7.实施例38:制各2-「2_(N-—甲某M某)嘧啶某1 (3_ tt丙氧,某) 吩(1-38)使用制备实施例21中得到的2-(2_氯嘧啶_4_基)_6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩 (105c，70mg，0. 22mmol)和 2. OM二甲胺的甲醇溶液(NH2Me 在MeOH 中，0. 17mL，0. 34mmol)，按 照与实施例35相同的方法制备黄色固体的2-[2-(N- —甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-(3-氟 丙氧基)苯并噻吩(l-38,56mg,81% )01H NMR (400MHz, THF_d8) δ2·17(双六重峰，J = 24. 8，6. ΟΗζ，2Η)，2. 96 (s，3Η)，
4.17 (t，J = 6. 0Hz，2H)，4. 61(dt，J = 47. 2，6. 0Hz，2H)，6. 42 (宽峰，1H)，6· 98 (d，J =
5.6Hz, 1H)，6· 99 (dd, J = 8. 0,2. 4Hz, 1H)，7· 43 (d, J = 2· 4，1Η)，7· 68 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)， 7. 93 (s，1Η)，8· 22 (s，1Η) ； 13C NMR (1 OOMHz, THF-d8) δ 28. 5,31. 5(d, J = 20. 5Ηζ)，65· 0(d，J =6. IHz)，81· 4(d，J = 163. 8Ηζ)，105. 1，106. 4，116. 1，124. 2，126. 0，135. 4，142. 6，143. 9， 158. 4，158. 9，160. 5，164. 5.实施例39:制备2-「2-(N，N-二甲基氨基)嘧啶基1 (3_氟丙氧基)苯并 噻吩(1-39)使用制备实施例21中得到的2- (2-氯嘧啶_4_基)_6_ (3_氟丙氧基)苯并 噻吩(105c，70mg，0. 22mmol)和 2. OM 二甲胺的甲醇溶液(NH2Me 在 MeOH 中，0. 17mL, 0. 34mmol)，按照与实施例36相同的方法制备黄色固体的2_[2_(N，N- 二甲基氨基)嘧 啶-4-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-39,50mg,70% )01H NMR (400MHz,丙酮 _d6) δ 2. 16-2. 25 (dm, J = 25·2Ηζ，2Η，)，3· 21 (s，6H)， 4. 21 (t, J = 6. 0Hz，2H)，4. 67(dt，J = 47. 2，6. 0Hz，2H)，7. 03 (dd，J = 8. 8，2. 0Hz，1H)，
7.05 (d, J = 5. 2Hz，lH)，7. 51(d，J = 2. 4Hz，1H)，7. 76 (d，J = 8. 8Hz，1H)，8. 03 (s，1H)，
8.32 (d, J = 4. 8Hz, 1H) ； 13C 匪R(100MHz，丙酮 _d6) δ 31. l(d，J = 19. 7Hz)，36. 8,64. 8 (d, J =5. 3Hz) ,81. 4(d, J = 161. 5Hz)，101. 5，104. 0，106. 3，116. 0，124. 2，126. 1，135. 0，142. 2， 143. 4，158. 5，158. 8，159. 8，162. 9.
[制备实施例22-24] 制备实施例22 制备2-氯-4-(2-氟乙氧基)嘧啶(106a)将2-氟乙醇(0. 30mL,4. 95mmol)加入到含有氢化钠(60% NaH,200mg,4. 95mmol) 的无水四氢呋喃(5mL)溶液中，向其中缓慢加入溶有2，4-二氯嘧啶(104，500mg，3. 30mmol) 的无水四氢呋喃(5mL)溶液。将反应混合物搅拌30分钟并加入水。用乙酸乙酯萃取有机 化合物。然后用饱和氯化钠水溶液清洗回收的有机溶液，在用硫酸钠处理后蒸发。通过柱 色谱进行纯化，得到白色固体的2-氯-4-(2-氟乙氧基)嘧啶(106a，237mg，41% )。1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 4. 63 (dd, J = 14. 2，3. 2Hz，2H)，4. 82 (dd，J = 34.0， 3· 2Hz，2H)，6· 80(d，J = 6. OHz, 1H) ,8. 37 (d, J = 5·8Ηζ，1Η) ； 13C NMR(50MHz，CDCl3) δ 65. 8 (d，J = 19. 4Hz)，80. 6 (d，J = 170. 0Hz)，106. 8，158. 8，159. 4，169. 4.制备实施例23 制备2-氯-4-(N- —甲基氨基)嘧啶(106b)将2，4-二氯嘧啶(104，500mg，3. 30mmol)溶解在其中溶解有2. OM—甲胺的甲醇 (5mL)中，在室温下搅拌3小时。然后，减压除去甲醇溶剂，并向反应混合物中加水。用乙酸 乙酯萃取有机化合物并在用硫酸钠处理后蒸发。通过柱色谱进行纯化，得到黄色固体的目 标化合物2-氯-4-(N- —甲基氨基)嘧啶(106b, 128mg,27% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 01 (d, J = 5. 2Ηζ，3Η)，5· 97 (宽单峰，1Η)，6· 55 (d, J = 5. 2，1Η)，8· 16 (s，1Η) ； 13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ 28. 3，109. 6，159. 0，162. 9.制备实施例24 制备2-氯-4-(N, N- 二甲基氨基)嘧啶(106c)将2，4- 二氯嘧啶(104，500mg, 3. 30mmol)溶解在其中溶解有2. 0M二甲胺的甲醇(5mL)中，在室温下搅拌3小时。然后，减压除去甲醇溶剂，并向反 应混合物中加水。用乙酸乙酯萃取有机化合物，用饱和氯化钠水溶液清洗回收的有机溶液 并在用硫酸钠处理后蒸发。通过柱色谱进行纯化，得到白色固体的目标化合物2-氯-4- (N, N-二甲基氨基)嘧啶(106c，426mg，80% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 11 (s，6Η)，6· 32 (d，J = 6. 0Hz，1Η)，7· 99 (d，J = 6. 4Hz， 1Η) ； 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 37. 0，100. 9，156. 3，160. 1，162. 8.[实施例40-43]
nr>B(OH)2 + cko rxv^D
n"<r2 回孟· R1-^s n^r2
95b, R1 = OCH3106a, R2 = OCH2CH2F1-40, R1 = OCH3, R2 = OCH2CH2F
95c, R1 = OCH2CHF106b, R2 = NH(CH3)141, R1 = OCH2CH2F1 R2 = NH(CH3)
95d, R1 = OCH2CH2CH2F 106c, R2 = N(CH3)21-42, R1 = OCH2CH2F, R2 = N(CH3)2
1-43, R1 = OCH2CH2CH2F1 R2 = NH(CH3)实施例40 制备2-「4-(2-氟乙氧基)嘧啶_2_基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_40)使用制备实施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，80mg，0. 38mmol)和制备实施例22得到的2-氯-4-(2-氟乙氧基)嘧啶(106a，60mg，0. 336mmol)，按照与实施例1相同的方法制备2-[4-(2_氟乙氧基)嘧啶-2-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-40，22mg， 21% )。1H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ 3. 91 (s，3H，)，4. 78 (dt，J = 22. 0,2. 4Hz,2H), 4. 88 (dt, J = 38. 4,4. 4Hz，2H)，6· 78 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，7. 04 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)， 7. 52 (d, J = 2. OHz, 1Η)，7· 83 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)，8· 22 (s, 1Η)，8· 53 (d, J = 5. 6Hz, 1Η) ； 13C NMR(1 OOMHz, THF-d8) δ 55. 9,67. 9(d, J = 22. OHz)，82· 4(d，J = 168. 2Ηζ)，105. 5，106. 9， 116. 1，126. 30，126. 40，135. 1，141. 6，144. 9，159. 0，160. 1，162. 2，169. 8.实施例41 制备2-「4_(Ν- —甲基氨基)嘧啶基1_6-(2_氟乙氧基)苯并噻 吩(1-41)使用制备实施例9得到的6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，lOOmg， 0. 42mmol)和制备实施例23得到的2-氯-4-(N- —甲基氨基)嘧啶(106b，46mg， 0.32mmol)，按照与实施例1相同的方法制备黄色固体的2_[4_(N_—甲基氨基)嘧 啶-2-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-41，60mg，48mmol)。1H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ 3. 00 (d, J = 4. 8Ηζ，3Η)，4· 39 (dt, J = 29. 2,4. OHz， 2H)，4. 82 (dt, J = 47. 6,4. OHz, 2H)，6. 33 (宽峰，1H)，7. 07 (dd, J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 12 (d, J = 5. 2Hz, 1H) ,7. 545 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7. 80 (d，J = 8. 8Hz，1H)，8. 07 (s，1H)，8. 30 (s， 1H) ； 13C NMR(1 OOMHz, THF-d8) δ 28. 5,68. 8 (d, J = 19. 7Hz)，82· 8(d，J = 169. OHz)，105. 1， 106. 5，116. 2，124. 1，126. 1，135. 6，142. 7，143. 9，158. 7，159. 2，160. 6，164. 5.实施例42 制备2-「4-(N, N-二甲基氨基)嘧啶基1 (2_氟乙氧基)苯并 噻吩(1-42)使用制备实施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c， lOOmg，0.42mmol)和制备实施例24得到的2-氯-4-(N，N-二甲基氨基)嘧啶(106c， 50mg，0. 32mmol)，按照与实施例1相同的方法制备2_[4_(N，N- 二甲基氨基)嘧 啶-2-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-42，22mg，29mmol)。1H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ 3. 19 (s，6H，)，4. 39 (dt，J = 29. 2,4. 0Ηζ,2Η), 4. 82 (dt, J = 47. 6，4. 0Hz，2H)，6. 51 (d，J = 6. 0Hz，1H)，7. 06 (d，J = 8. 8,2. 4,1H), 7. 52 (d, J = 2. 4Hz，lH)，7. 81(d，J = 8. 8Hz，lH)，8. 12(s，lH)，8. 19 (d, J = 6. OHz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, THF-d8) δ 37. 0,68. 7 (d, J = 20. 5Hz) ,82. 9(d, J = 169. 0Hz)，101. 4，106. 5， 115. 5，124. 9，126. 0，135. 7，144. 06，144. 41，156. 4，158. 4，161. 4，163. 0.实施例43 制备2-「4_(N- —甲基氨基)嘧啶基1_6-(3_氟丙氧基)苯并噻 吩(1-43)使用制备实施例10得到的6- (2-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，80mg, 0. 31mmol)和制备实施例23得到的2-氯-4-(N- —甲基氨基)嘧啶(106b，35mg， 0.24mmol)，按照与实施例1相同的方法制备黄色固体的2_[4_(N_—甲基氨基)嘧 啶-2-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-43，47mg，61% )。1H NMR(400MHz, THF_d8) δ 2. 17 (dq, J = 25. 2,6. 0Ηζ，2Η)，2· 96(s，3H)，4· 17 (t，J =6. 4Ηζ，2Η)，4. 61(dt，J = 47. 2,6. 0Ηζ，2Η)，6· 42 (宽单峰，1Η)，6. 96 (d, J = 5. 2Ηζ，1Η)， 6. 97 (dd, J = 8. 8，2. 4Hz, 1Η)，7. 43 (d, J = 2. 0，1Η)，7. 68 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)，7. 93 (s, 1Η)，8.22 (s，1H) ；13CNMR(100MHz, THF_d8) δ 28. 5，31. 5 (d，J = 19. 7Hz) ,65. 0(d, J = 6. 1Hz)， 81. 4(d，J = 163. 8Hz)，105. 1，106. 4，116. 1，124. 2，126. 0，135. 4，142. 6，143. 9，158. 4， 158. 9，161. 0，164. 5.[制备实施例25_30]
制备实施例25 制备3-甲氧基-6-氯哒嗪(108a)将0· 5M甲醇钠的甲醇溶液(NaOMe在MeOH中，7. 4mL, 3. 69mmol)缓慢加入到溶有 3，6_ 二氯哒嗪(107，500mg，3.36mmOl)的无水四氢呋喃(12mL)溶液中，在室温下搅拌一小 时然后加水。用乙酸乙酯萃取有机化合物，用饱和氯化钠水溶液清洗回收的有机溶液并在 用硫酸钠处理后蒸发。通过柱色谱进行纯化，得到白色固体的目标化合物3-甲氧基-6-氯 哒嗪(108a,436mg,90% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4. 12 (s，3Η)，6· 98 (d，J = 9. 2Hz，1Η)，7· 38 (d，J = 9. 2Hz， 1Η) ； 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 55. 2，119. 9，130. 6，150. 9，164. 2.制备实施例26 制备3-(2_氟乙氧基)-6_氯哒嗪(108b)在0°C下，向其中溶解有氢化钠(NaH 60%,121mg,3. 02mmol)的无水四氢呋喃 (5mL)中缓慢加入其中溶解有3，6_ 二氯哒嗪(107，300mg，2.01mmOl)的无水四氢呋喃 (2mL)，并且逐滴加入2-氟乙醇(194mg，3. 02mmol)。搅拌反应混合物一分钟，然后小心加入 水。用乙酸乙酯萃取有机化合物，用饱和氯化钠水溶液清洗回收的有机溶液并在用硫酸钠 处理后蒸发。通过柱色谱进行纯化，得到白色固体的目标化合物3- (2-氟乙氧基)-6-氯哒 嗪(108b,295mg,83% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4. 73 (dm, J = 12. 0Hz,2H) ,4. 83 (dm, J = 26. 8Hz,2H), 7. 43 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 06 (d, J = 9·2Ηζ，1Η) ； 13CNMR (1 OOMHz，CDCl3) δ 66. 6 (d, J = 19. 7Hz) ,81. 3(d, J = 169. 1Hz)，120. 1，131. 0，151. 3，163. 6.制备实施例27 制备3-(3-氟丙氧基)_6_氯哒嗪(108c)使用氢化钠(NaH60%，202mg，5. 04mmol)、3，6-二氯哒嗪(107，500mg，3. 36mmol) 和3-氟-1-丙醇(393mg，5. (Mmmol)，按照与实施例26相同的方法制备3- (3-氟丙氧 基)-6-氯哒嗪(108c,557mg,87% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 23 (dm, J = 25. 6Hz,2H) ,4. 63 (t, J = 6·0Ηζ，2Η)， 4. 64 (dt, J = 46. 8，6· 0Hz，2H)，7· 01 (d，J = 9. 2Hz, 1H) ,7. 42 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ； 13C 匪R (CDCl3,100MHz) δ 29. 5 (d，J = 19. 7Hz)，63. 4 (d，J = 5. 3Hz)，80. 2 (d，J = 163. 7Hz)， 119. 8，130. 5，150. 5，163. 7.制备实施例28 制备3-氨基-6-氯哒嗪(108d)将3，6- 二氯哒嗪(107，500mg，3. 36mmol)缓慢加入到2. OM氨水的甲醇溶液(NH3 在MeOH中，17mL，33. 6mmol)中，在130°C加热96小时，冷却到室温，小心加入水。用乙酸 乙酯萃取有机化合物，用饱和氯化钠水溶液清洗回收的有机溶液并在用硫酸钠处理后蒸发。通过柱色谱进行纯化，得到白色固体的目标化合物3-氨基-6-氯哒嗪(108d，265mg， 61% )。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 6. 95 (d, J = 9. 6Hz，1H)，7· 34 (d，J = 9·2Ηζ，1Η) ；13C NMR(1 OOMHz, CD3OD) δ 119. 8，131. 1，147. 1，161. 5.制备实施例29 制备3-(N- —甲基氨基)-6-氯哒嗪(108e)将3，6-二氯哒嗪(107，500mg, 3. 36mmol)缓慢加入到2. OM甲胺的甲醇溶液(NH2Me 在MeOH中，5mL，10mmol)中并在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加水并用乙酸乙酯萃 取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液清洗回收的有机溶液并在用硫酸钠处理后蒸发。通过 柱色谱进行纯化，得到白色固体的目标化合物3-(N-—甲基氨基)-6-氯哒嗪(108e，505mg， 88% )。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 2. 84 (d, J = 4. 4Hz,3H) ,6. 87 (d, J = 9·2Ηζ，1Η)， 7. 06(brd, J = 4. OHz, 1H)，7. 33(d, J = 9. 2Hz, 1H) ； 13CWR(100MHz，DMS0_d6) δ 27. 9，117. 9， 128. 2，144. 9，158. 6.制备实施例30 制备3-(N, N- 二甲基氨基)_6_氯哒嗪(108f)用3，6_ 二氯哒嗪(107，500mg，3. 36mmol)和 2. OM 二甲胺的甲醇溶液(NHMe2 在 MeOH中，5mL，IOmmol)，按照与实施例29相同的方法制备白色固体的3- (N, N- 二甲基氨 基)-6-氯哒嗪(108f,510mg,96% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3· 09 (s，6H)，6· 72 (d，J = 9. 6Hz，1H)，7· 10 (d，J = 9· 6Hz， 1Η) ； 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 38. 2，113. 9，128. 2，145. 3，158. 6.[实施例44_53]
回流，10 h
95b, R1 = OCH3108a, R2 = OCH31-44, R1 = OCH3, R2 = OCH2CH2F
95c, R1 = OCH2CHF108b, R2 = OCH2CH2F1-45, R1 = OCH3, R2 = OCH2CH2CH2F
95d, R1 = OCH2CH2CH2F 108c, R2 = OCH2CH2CH2F 1-46, R1 = OCH2CH2F1 R2 = OCH3
108d, R2 = NH21-47, R1 = OCH2CH2F, R2 = NH2
108e, R2 = NH(CH3)1-48, R1 = OCH2CH2F1 R2 = NH(CH3)
108f, R2 = N(CH3)21-49, R1 = OCH2CH2F1 R2 = N(CH3)2
1-50, R1 = OCH2CH2CH2F1 R2 = OCH3 1-51, R1 = OCH2CH2CH2F1 R2 = NH2 1-52, R1 = OCH2CH2CH2F1 R2=NH(CH3) 1-53, R1 = OCH2CH2CH2F, R2 - N(CH3)2实施例44 制备2-「3-(2-氟乙氧基)哒嗪_6_基1_6_甲氢基苯并噻吩(1_44)使用制备实施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，73mg, 0. 342mmol)和 制备实施例26得到的3-(2-氟乙氧基)-6-氯哒嗪(108b，74mg，0. 419mmol)，按照与实施 例1相同的方法制备2-[3-(2_氟乙氧基)哒嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-44，104mg， 98% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3· 89 (s，3H)，4· 80—4. 76 (m，2H)，4· 90—4. 84 (m，2H)， 6. 98 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7· 07 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，7· 34 (d, J = 2. 4Hz, 1Η)，7· 64 (s， 1Η) ,7. 66 (d, J = 8. 8Hz, 1Η), 7. 82 (d, J = 9. 2Hz, 1Η) ； 13C NMR (100MHz，CDCl3) δ 55. 5， 66. 4(d, J = 19. 7Ηζ)，81· 6(d，J = 168. 3Ηζ)，104. 7，114. 9，117. 7，121. 5，124. 7，126. 0，133. 8，137. 9，142. 4，151. 6，158. 2，163. 2.实施例45 制备2-「3-(3-氟丙氧基)哒嗪基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_45)使用制备实施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，73mg，0. 342mmol)和 制备实施例27得到的3- (3-氟丙氧基)-6-氯哒嗪(108c，80mg，0. 419mmol)，按照与实施例 1相同的方法制备2-[3-(2_氟乙氧基)哒嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩(45，80mg，72%)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 26 (dm, J = 25. 2Hz,2H) ,3. 89(s,3H) ,4. 65 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz,2H) ,4. 70 (t, J = 6. 0Hz，2H)，6. 98 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，6. 99 (d，J = 9. 2Hz, 1H) ,7. 34 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7. 63 (d，J = 0. 8Hz，1H)，7. 66 (d，J = 8. 4Hz，lH)，
7.79 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ； 13CNMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 30. 0(d, J = 19. 7Hz)，55. 6,63. 4(d, J = 5. 3Hz) ,80. 7(d, J = 163. 8Hz)，104. 7,114. 9，117. 6，121. 3，124. 7，125. 8，133. 8，138. 1， 142. 4，151. 3，158. 2，163. 5.实施例46 制备2-(3-甲氧基哒嗪_6_基)_6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩(1_46)使用制备实施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，103mg, 0. 431mmol)和制备实施例25得到的3-甲氧基-6-氯哒嗪(108a，75mg，0. 518mmol)，按照 与实施例1相同的方法制备2-(3-甲氧基哒嗪-6-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(1-46， 42mg,32% )。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 4. 18 (s，3H)，4. 30 (dm，J = 27. 6Hz,2H) ,4. 80 (dm, J = 47. 6Hz，2H)，7. 01(d，J = 9. 2Hz，1H)，7. 03 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 35 (d，J = 2. 4Hz, 1H)，7. 65 (d, J = O. 4Hz, 1H)，7. 69 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 80 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ；13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 55. 0,67. 5(d, J = 20. 5Hz) ,81. 8(d, J = 169. 1Hz)，105. 7，115. 3， 117. 6，121. 2，124. 8，125. 7，134. 3，138. 7，142. 3，151. 2，156. 9，164. 0.实施例47 制备2-(3-氨基哒嗪基)_6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩(1_47)使用制备实施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，95mg, 0. 395mmol)和制备实施例28得到的3-氨基-6-氯哒嗪(108d，61mg，0. 474mmol)，按照与 实施例1相同的方法制备2-(3-氨基哒嗪-6-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(47，73mg， 67% )。1H NMR(400MHz, THF_d8) δ 3. 02 (d, J = 5. 2Ηζ,3Η) ,4. 29 (dm, J = 28·4Ηζ，2Η)， 4. 73 (dm, J = 48. OHz，2Η)，6. 26 (brd, J = 4. 8Hz，1H)，6. 73 (d，J = 9. 2Hz，1H)，6. 95 (dd, J =
8.8,2. 4Hz, 1H)，7· 44 (d, J = 2. OHz, 1Η)，7· 59 (d, J = O. 8Hz, 1Η)，7· 61 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)， 7. 70 (d, J = 9. 2Hz, 1Η) ；13C NMR(1 OOMHz, THF-d8) δ 29. 0,68. 7 (d, J = 19. 7Ηζ)，82· 9(d，J =168. 3Ηζ)，106. 5，114. 1，115. 6，119. 5，124. 2，124. 9，135. 8，142. 1，142. 9，147. 8，157. 9， 159. 7.实施例48 制备2-「3_(Ν-—甲基氨基)哒嗪基1 (2_氟乙氧基)苯并噻 吩(1-48)
使用制备实施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，90mg, 0. 377mmol)和制备实施例29得到的3-(N- —甲基氨基)-6-氯哒嗪(108e，65mg， 0. 452mmol)，按照与实施例1相同的方法制备2- [3- (N-一甲基氨基)哒嗪_6_基]-6- (2-氟 乙氧基)苯并噻吩(l-48，72mg，63% )。1H NMR(400MHz, THF_d8) δ 3. 02 (d, J = 5. 2Ηζ,3Η) ,4. 29 (dm, J = 28. 4Ηζ,2Η),4.73 (dm, J = 48. 0Hz，2H)，6. 26 (brd, J = 4. 8Hz，1H)，6. 73 (d，J = 9. 2Hz，1H)，6. 95 (dd, J =
8.8,2. 4Hz, 1H), 7. 44 (d, J = 2. OHz, 1H)，7. 59 (d, J = 0. 8Hz, 1H)，7. 61 (d, J = 8. 4Hz, 1H)， 7. 70 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ；13C NMR(100MHz, THF_d8) 8 29. 0,68. 7 (d, J = 19. 7Hz) ,82. 9(d, J =168. 3Hz)，106. 5，114. 1，115. 6，119. 5，124. 2，124. 9，135. 8，142. 1，142. 9，147. 8，157. 9， 159. 7.实施例49 制备2-「3_(N, N_ 二甲基氨基)哒嗪基1 (2_氟乙氧基)苯并 噻吩(1-49)使用制备实施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，90mg, 0. 373mmol)和制备实施例30得到的3- (N，N- 二甲基氨基)-6-氯哒嗪(108f，70mg, 0. 448mmol)，按照与实施例1相同的方法制备2-(3- 二甲基氨基哒嗪-6-基)-6-(2-氟乙 氧基)苯并噻吩(l-49，45mg，38% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 3. 20 (s,6H) ,4. 28 (dm, J = 27. 6Hz,2H) ,4. 79 (dm, J = 47. 2Hz，2H)，6. 79(d，J = 9. 6Hz，1H)，6. 99 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 33 (d，J = 2. 4Hz, 1H)，7. 48 (d, J = 0. 8Hz, 1H)，7. 59 (d, J = 9. 6Hz, 1H)，7. 62 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) 8 38. 1,67. 5(d, J = 20. 5Hz) ,81. 8(d, J = 169. 8Hz)，105. 8，111. 3， 114. 9，118. 8，123. 7，124. 3，134. 6，141. 7，146. 0，156. 4，158. 4.实施例50 制备2-(3-甲氧基哒嗪_6_基)-6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩(1_50)使用制备实施例10得到的6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，73mg， 0. 289mmol)和制备实施例25得到的3-甲氧基-6-氯哒嗪(108a, 50mg, 0. 347mmol)，按照 与实施例1相同的方法制备2-(3-甲氧基哒嗪-6-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(1-50， 69mg,75% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 2. 21 (dm, J = 25. 6Hz，2H)，4. 16 (s，3H)，4. 18 (t，J =
6.0Hz，2H)，4. 68(dt，J = 46. 8，6. 0Hz，2H)，6. 97 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，6. 98 (d，J =
9.2Hz, 1H) ,7. 34 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7. 61 (d，J = 0. 4Hz，1H)，7. 65 (d，J = 8. 8Hz，lH)，
7.77 (d, J = 9.2Hz，lH) ； 13CNMR (100MHz, CDC13) 8 30. 4 (d, J = 19. 7Hz) ,63. 9(d, J =
5.3Hz) ,54. 9,80. 6 (d, J = 163. OHz)，105. 6,115. 0,117. 5，121. 2，124. 7，125. 7，134. 0， 138. 4，142. 4，151. 2，157. 3，163. 9.实施例51 制备2-(3-氨基哒嗪-6-基)_6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩(1_51)使用制备实施例10得到的6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，73mg， 0. 289mmol)和制备实施例28得到的3-氨基-6-氯哒嗪(108d，45mg，0. 347mmol)，按照与实 施例1相同的方法制备2-(3-氨基哒嗪-6-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-51，70mg， 80% )。NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 2. 14 (dm, J = 25. 6Hz，2H)，4. 15 (t，J = 6. 0Hz，2H)， 4. 63 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，6. 60 (宽峰，2H)，6. 85 (d, J = 9. 6Hz, 1H) ,6. 99 (dd, J =
8.8,2. OHz, 1H) ,7. 56 (d, J = 2. 0Hz，1H)，7. 70 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 90 (d，J = 9. 2Hz, 1H), 7. 79 (s, 1H) ； 13C NMR(100MHz, DMS0_d6) 8 29. 8 (d, J = 19. 7Hz) ,63. 9(d, J = 6. 1Hz)， 80. 8 (d，J = 160. 7Hz)，105. 9，114. 1,114. 6，119. 4，124. 29，124. 33，133. 9，139. 8，140. 7， 146. 3，156. 4，159. 6.实施例52:制备2-「3_(N-—甲基氨基)哒嗪基1 (3_氟丙氧基)苯并噻
47吩(1-52)使用制备实施例10得到的6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，90mg， 0. 354mmol)和制备实施例29得到的3-(N- —甲基氨基)-6-氯哒嗪(108e，61mg， 0. 428mmol)，按照与实施例1相同的方法制备2-[3-(N-—甲基氨基)哒嗪_6_基]_6_(3_氟 丙氧基)苯并噻吩(l-52,53mg,60% ).NMR(400MHz, THF_d8) 8 2. 17 (dq, J = 24.8,6. 0Hz, 2H), 3. 01 (d, J = 4. 8Hz, 3H)，4. 17 (t，J = 6. 4Hz，2H)，4. 62 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，6. 21 (brd，J = 4. 4Hz，lH)， 6. 71 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，6. 92 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 43 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 58 (d, J =0. 4Hz, 1H), 7. 59 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 69 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, THF_d8) 8 29. 0,31. 6(d, J = 19. 7Hz) ,64. 9(d, J = 5. 4Hz) ,81. 5(d, J = 162. 9Hz)，106. 5，113. 9， 115. 4，119. 5，124. 2，124. 8，135. 6，142. 0，143. 0，147. 8，158. 1，159. 7.实施例53 制备2-「3_(N, N_ 二甲基氨基)哒嗪基1 (3_氟丙氧基)苯并 噻吩(1-53)使用制备实施例10得到的6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d， 82mg, 0. 323mmol)和制备实施例30得到的3- (N，N- 二甲基氨基)-6-氯哒嗪(108f， 60mg,0. 385mmol)，按照与实施例1相同的方法制备2_[3_(N，N- 二甲基氨基)哒 嗪-6-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-53，66mg，62% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 2. 20 (dm, J = 26. 0Hz，2H)，3. 15 (s，3H)，4. 15 (t，J =
6.0Hz，2H)，4. 66 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，6. 72 (d, J = 9. 6Hz, 1H)，6. 93 (dd, J = 8. 4， 2. 4Hz, 1H) ,7. 32 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7. 43 (d，J = 0. 8Hz，1H)，7. 52 (d，J = 9.6Hz，lH)，
7.58 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ;13CNMR(100MHz，CDC13) 8 30. 4 (d, J = 19. 8Hz)，38. 0,63. 9(d, J = 5. 3Hz) ,80. 6(d, J = 163. 7Hz)，105. 7, 111. 2，114. 6，118. 8，123. 6，124. 1,134. 3，139. 8， 141. 7，145. 9，156. 7，158. 3.[制备实施例31]2-(2-氯吡嗪-6-基)-6-甲氧基苯并噻吩(110) 使用制备实施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，500mg, 2. 40) 和2，6- 二氯吡嗪(109，394mg, 2. 64)，按照与实施例1相同的方法制备2- (2-氯吡 嗪-6-基)_6_甲氧基苯并噻吩(110，345mg，52% )。[实施例 54_55] 实施例54 制备2-「2-(2-氟乙氧基)吡嗪_6_基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_54)使用制备实施例31得到的2_(2_氯吡嗪-6-基)_6_甲氧基苯并噻吩(110，100mg,0. 36mmol)、氢化钠(13mg，0. 54mmol)和2-氟乙醇(25mg，0. 40mmol)，按照与实施例31相同 的方式制备2-[2-(2_氟乙氧基)吡嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-54，69mg，63% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 3. 88 (s, 3H), 4. 69 (dt, J = 24，4. 8Hz，2H)，4. 81 (dt， J = 43. 2，4. 4Hz，2H)，7. 00(dd，J = 6. 4，2. 0Hz，1H)，7. 30 (s，1H)，7. 68 (d，J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 80 (s，1H) ,8. 13 (s，1H) ,8. 60 (s, 1H) ； 13CNMR(100MHz, CDC13) 8 55. 6,65. 2 (d, J = 20. 5Hz) ,81. 5(d, J = 169. 1Hz)，104. 7，115. 0，122. 0，125. 0，132. 3，133. 1，134. 1，138. 2， 142. 3，144. 7，158. 2，158. 5.实施例55 制备2-「2-(3-氟丙氧基)吡嗪_6_基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_55)使用制备实施例31得到的2_(2_氯吡嗪-6-基)_6_甲氧基苯并噻吩(110，lOOmg, 0. 36mmol)、氢化钠(13mg，0. 54mmol)和 3-氟-1-丙醇(31mg，0. 40mmol)，按照与实施例 31相同的方式制备2-[2-(3_氟丙氧基)吡嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩(1-55,68mg, 59% )。NMR (400MHz，CDC13) 8 2. 20-2. 30 (m, 2H), 3. 89 (s, 3H), 4. 58 (t, J = 6. 4Hz, 2H), 4. 67 (dt, J = 47. 2,6. 4Hz,2H) ,6. 99 (dd, J = 7. 6，2. 4Hz，1H)，7. 31 (s，1H)，7. 70 (d，J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 82 (s, 1H) ,8. 07 (s, 1H) ,8. 57 (s, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 30. 3 (d, J = 20. 5Hz) ,55. 9,62. 5(d, J = 5. 3Hz)，81. 0 (d，J = 163Hz) ,94. 6，105. 0，115. 2，132. 2，133. 3， 134. 4，138. 4，138. 7，142. 6，145. 2，158. 4，159. 3.<实验实施例 > 利用0 -淀粉样肽的结合测定1-1 制备|3 -淀粉样蛋白(A 13』纤丝将日-淀粉样肽(A 3卜42，lmg，Bachem)完全溶解于lmL DMS0中，向其中加入9mL 磷酸盐缓冲盐水(PBS) (pH 7.4)并充分混合。将所得混合物在37°C孵化60分钟以形成 3 -淀粉样蛋白纤丝，取0. 5mL转移至每个e-管中并放入保持在_80°C的冰箱中。1-2:鉴定13 _淀粉样蛋白(AP夂)纤丝为确定淀粉样肽是否正确地形成为淀粉样蛋白纤丝，将150PL 5yM的 硫代黄素T(ThT)加入到50yL孵化的淀粉样蛋白纤丝中，用分光计检测ThT与淀 粉样蛋白纤丝特异性结合的荧光强度，例如激发/发射波长(Kx/KJ为450nm/480nm。 从溶有前体化合物的lmL乙醇中取出50 y L前体化合物(111，lmg)并转移到测试 瓶中，将30%过氧化氢(50iiL)、lN盐酸(50iiL)和乙醇(200 y L)加入到所得溶液中。向混 合溶液中加入l.OmCi/lOOyL的[125I]NaI。将测试瓶密封并在室温下静置10分钟。10分 钟后，通过加入100mL NaHS04饱和水溶液终止反应。所得产物用乙酸乙酯溶剂(500yLX2) 从有机层中萃取，用硫酸钠处理后蒸发。通过鼓吹高纯度氮气从所得溶液中除去有机溶剂。 当有机溶剂完全除去后，用200 u L乙醇稀释所得产物。将混合物进行高效液相色谱(HPLC) 处理，得到1-123标记的目标化合物2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-6-[125I]碘代苯并噻 唑(112，[125I]TZDM)。最终放射化学产率为89%。
1-4 结合测定1-4-1. rmIlTZDM(112)的解离常数 0Q制备日-淀粉样蛋白(A3卜42)纤丝并以lOnM的浓度(最终)放置在12mmX75mm的 硼硅酸盐试管中，加入50mL(0. 046-5. 9pM) 1251标记的TZDM(112)，将测试样品溶于有10% 乙醇的lmL溶液中，然后在室温下孵育3小时。孵育3小时之后，用细胞收集器(M-24R， Brandel)将结合混合物分离为结合3 _淀粉样蛋白U纤丝的[125I]TZDM(112)和未 结合的[125I]TZDM(112)，用y计数器计数。然后获得Kd值。此处，用2 y M硫代黄素T (ThT) 进行非特异性结合。结果，利用淀粉样蛋白(AD纤丝和[125I]TZDM(112)测定的 TZDM的解离常数(Kd)为0. 13nM。1-4-2.抑制结合率实验将0.850mL 10%乙醇置于12mmX 75mm的硼硅酸盐试管中，加入50 y L 淀粉样 蛋白(A^_42)纤丝，使得最终反应浓度为lOnM。然后，将50 yL本发明的化合物(本发明 实施例的化合物，其起到抑制剂的作用)加入到所述试管中，使得最终反应浓度为ImM。加 入式IV的PIB化合物以用作对照组。向所得产物中加入50iiL[125I]TZDM(112)(最终浓度 0. 05nM)，然后在室温下孵育3小时。孵育3小时之后，用细胞收集器将所述结合混合物分 离为结合淀粉样蛋白U纤丝的[125I]TZDM(112)和未结合的[125I]TZDM(112)，用 Y计数器计数。此处，利用2yM硫代黄素T(ThT)进行非特异性结合。与[125I]TZDM(112)的相对结合亲和力礼)值列于表4中。表 4 如表4中所列，根据本发明实施例的化合物表明了与作为对照组的PIB相比(即 0. 78nM)基本上相同或更高的淀粉样蛋白结合亲和力(ig值。尤其是，化合物1-12、 1-16、1-25和1-44具有非常高的结合亲和力(ig值，分别为0. 064nM、0. 079nM、0. 06nM和 0.065nM。另外，确认了根据本发明的衍生物具有高得多的结合淀粉样肽的能力，从而 抑制已知能高效结合淀粉样蛋白的[125I]TZDM(112,Kd = 0. 13nM)的结合。<实施例56-58>合成用于氟-18标记的前体实施例56 :2-T4-(N-甲基叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6-(2_甲磺酰基氧基乙 涯1苯并卩案吩(2-58) 将2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-羟基苯并噻吩(113,1. 56g, 4. 52mmol)和碳 酸钾(1.88g，13. 57mmol)溶于二甲基乙酰胺(40mL)中，向其中加入1_(叔丁基二甲基硅 氧基)乙基溴(TBDMS0-CH2CH2Br) (114，1. 08g，4. 52mmol)，将反应混合物在80°C加热24小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取有机化合物。将回收的有机溶液 用盐水清洗并用硫酸钠干燥。通过柱色谱纯化，得到黄色固体的2-[4_(N-—甲氨基)苯 基]-6-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯并噻吩(115，804mg，43%)。所得目标化合 物115的熔点为118-119°C，并具有如下物理数据NMR(CDC13，200MHz) 8 0. 12(s,6H) ,0. 91 (s,9H) ,2. 88(s,3H) ,3. 97-4. 03 (m, 2H), 4. 07-4. 13(m，2H)，6. 63(d, J = 8. 8Hz，2H)，6. 95(dd, J = 8. 8,2. 2Hz, 1H)，7. 26 (s, 1H)， 7. 28 (d, J = 2. 2Hz, 1H)，7. 51 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 58 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；13C 匪R(CDC13， 50MHz) 8 -5. 2，18. 4,25. 9,31. 8,62. 1,63. 7，105. 9，114. 2,114. 6,116. 9，123. 6，125. 7， 127. 3，135. 0，140. 3，141. 9，146. 9，156. 3.将2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-[2_(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯并 噻吩(115,400mg,0. 97mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，并向其中加入(BOC)20(423mg, 1. 94mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，60mg，0. 49mmol)。在80°C加热并且每12小时向 反应混合物中加入一当量的(B0C)20(91mg，0.97mmol)，共添加三次。通过加水终止反应， 用乙酸乙酯萃取有机化合物。将回收的有机溶液用盐水清洗并用硫酸钠干燥。通过柱色 谱进行纯化，得到白色固体的2-[4-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6-[2-(叔丁 基二甲基硅氧基)乙氧基]苯并噻吩(116，232mg，53% )。所得目标化合物116的熔点为 126-127°C，并具有如下物理数据NMR(CDC13，200MHz) 8 0. 12(s，6H)，0. 92(s，9H)，1. 48(s，9H)，3. 29(s，3H)，
3.98-4. 04(m，2H)，4. 09-4. 14(m，2H)，6. 99 (dd, J = 8. 8,2. 2Hz, 1H)，7. 26-7. 32(m，3H)， 7. 42 (s，1H) ,7. 60-7. 66 (m, 3H) ；13C NMR(CDC13, 50MHz) 8 -5. 2，18. 4,25. 9,28. 3,37. 1， 62. 0,69. 7,80. 6，105. 8,114. 9,118. 8，124. 1,125. 6，126. 2，131. 4，134. 7，140. 8，141. 0， 143. 3，154. 6，156. 7.将2-[4_(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]_6_[2_(叔丁基二甲基硅氧基) 乙氧基]苯并噻吩(116，338mg，0.66mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵 (TBAF) (258mg,0. 99mmol)并在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯 萃取有机化合物。将回收的有机溶液用盐水清洗并用硫酸钠干燥。通过柱色谱进行纯化， 得到白色固体的2-[4-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6-(2-羟基乙氧基)苯并 噻吩(117，200mg，90% )。所得目标化合物117的熔点为152_153°C，并且具有如下物理数 据NMR(200MHz, CDC13) 6 1. 48 (s, 9H)，3. 29 (s, 3H)，3. 98-4. 05 (m, 2H)，
4.11-4. 18(m，2H) ,7. 00 (dd, J = 8. 8, 2. 0Hz, 1H) , 7. 26-7. 32 (m, 3H) ,7. 42 (s, 1H)， 7. 67-7. 60 (m, 3H) ； 13C NMR(50MHz, CDC13) 8 28. 3,37. 1,61. 5,69. 6,80. 6，105. 8,114. 8， 118. 8，124. 2，125. 6，126. 2，131. 3，135. 0，140. 8，141. 3，143. 4，154. 6，156. 3.将2-[4_(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]_6_(2_羟基乙氧基)苯并噻吩 (117,207mg,0. 52mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0. 80mL，0. 57mmol)，在 0°C缓 慢加入甲磺酰氯(MsCl) (0. 44mL,0. 57mmol)。反应在0°C进行1. 5小时后，向反应混合物中 加入氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取有机化合物并用硫酸钠干燥。通过柱色谱进行纯化，得 到白色固体的2- [4- (N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6- (2-甲磺酰基氧基乙氧基) 苯并噻吩(2-58，209mg，97% )。所得目标化合物2_58的熔点为146_147°C，并且具有如下物理数据NMR (400MHz，CDC13) 8 1. 48 (s, 9H), 3. 07 (s, 3H), 3. 26 (s, 3H), 4. 29-4. 27 (m, 2H)，4. 58-4. 56 (m, 2H)，6. 95 (dd, J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 27-7. 25 (m, 3H)，7. 39 (s, 1H)， 7. 63-7. 57(m，3H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 28. 4,37. 1,37. 8,66. 3,67. 9,80. 6，106. 1， 114. 5，118. 7，124. 3，125. 5，126. 2，131. 0，135. 3，140. 7，141. 6，143. 4，154. 4，155. 5.实施例57 :2-「4-(N,N-二甲基氨基)苯基1_6_(2-甲磺酰基氧基乙氧基)苯并噻 吩(2-59) 将实施例56中得到的2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]_6-[2_(叔丁基二甲基硅氧 基)乙氧基]苯并噻吩(115，150mg，0. 36mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)和碳酸钾(75mg， 0. 54mmol)以及碘甲烷(0. 23mL,0. 36mmol)中。在80°C下搅拌反应混合物12小时，向反应 混合物中加氯化钠水溶液和水，用二氯甲烷萃取有机化合物以及用乙酸乙酯萃取有机化合 物。将回收的有机溶液用盐水溶液清洗并用硫酸钠干燥以除去水，减压下除去溶剂。将所 得混合物溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵(TBAF) (143mg，0. 54mmol)，并在室温 下搅拌30分钟。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取有机化合物。将回收的有机溶液用 饱和氯化钠水溶液清洗并用硫酸钠干燥以除去水。通过柱色谱进行纯化，得到白色固体的 2-[4-(N, N-二甲基氨基)苯基]-6-(2-羟基乙氧基)苯并噻吩(118，96mg，85% )。所得 目标化合物118的熔点为205-206°C，并且具有如下物理数据NMR(200MHz, DMS0-d6) S 2. 94 (s，6H)，3. 74 (宽峰，2H)，4. 03 (t，J = 4. 8Hz，2H)， 4. 93 (宽峰，1H)，6. 76 (d, J = 8. 8Hz，2H)，6. 96(dd, J = 8. 8,2. 0Hz, 1H)，7. 48-7. 54(m，4H)， 7. 62(d, J = 8. 8Hz, 1H) ； 13C NMR(50MHz，DMS0_d6) 8 59. 6,69. 9,105. 9,112. 4,114. 6,116. 2, 121. 5，123. 6，126. 6，134. 8，139. 3，141. 6，150. 1，156. 0.使用2-[4_(N，N-二甲基氨基)苯基]_6_ (2_羟基乙氧基)苯并噻吩(118，72mg， 0. 23mmol)、三乙胺(0. 39mL，0. 28mmol)和甲磺酰氯(MsCl，0. 22mL，0. 28mmol)，按照与实施 例56相同的方法制备黄色固体的2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-6-(2-甲磺酰基氧基乙 氧基)苯并噻吩(2-59，86mg，96%)。所得目标化合物2_59的熔点为193_194°C，并且具有 如下物理数据NMR(200MHz, CDC13) 6 3. 04 (s, 6H) , 3. 11 (s, 3H)，4. 31-4. 27 (m, 2H)， 4. 63-4. 58(m,2H) ,6. 85 (br d, J = 7. 0Hz，2H)，6. 95 (dd，J = 8. 8，2. 6Hz，1H)，7. 27 (d，J =2. 2Hz，1H)，7. 31 (s，1H)，7. 55-7. 63(m，3H) ；13C 匪R(50MHz，CDC13) S 37. 8，41. 3，66. 3， 68. 0，106. 2，113. 5，114. 3，116. 7，123. 9，127. 2，135. 8，140. 3，142. 6，148. 8，155. 2.
实施例58 制各2-「4_(N-甲某,叔丁氧,某羰某)M某苯某]-6-(3_甲磺酰某 氧,某丙氧,某)苯并(2-62)
2-62 将2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-羟基苯并噻吩(115，150mg，0. 59mmol)和碳酸 钾(122mg，0. 89mmol)溶于二甲基乙酰胺(10mL)中，加入3-(叔丁基二苯基硅氧基)丙基溴 (TBDMS0-CH2CH2CH2Br) (444mg, 1. 18mmol)。使反应混合物在90°C反应6小时。向反应混合物 中加入氯化钠水溶液并用乙酸乙酯萃取有机化合物。将回收的有机溶液用盐水清洗并用硫 酸钠干燥。通过柱色谱进行纯化，得到黄色固体的2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-[3-(叔 丁基二苯基硅氧基)丙氧基]苯并噻吩(120，225mg，69% )。
NMR(200MHz, CDC13) 8 1. 05(s，9H)，2. 05 (m，2H)，2. 87(s，3H)，3. 88 (t, J =
5. 8Hz，2H)，4. 16(t, J = 6. 2Hz，2H)，6. 63(d, J = 8. 6Hz，2H)，7. 24(dd, J = 8. 8,2. 2Hz, 1H)， 7. 70 (m, 15H) ； 13C NMR(50MHz, CDC13) 8 19. 3,27. 0,30. 9,32. 4,60. 4,65. 0，105. 9，112. 8， 114. 7, 116. 5,123. 6，124. 1, 127. 4，127. 8，129. 7，133. 9，135. 1, 135. 7，140. 3，142. 5， 148. 9，156. 4.使用2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-[3_(叔丁基二苯基硅氧基)丙氧基]苯 并噻吩(120，200mg，0. 36mmol)、(B0C)20(158mg,0. 72mmol)和 4-二 甲基氨基吡啶(DMAP, 22mg，0. 18mmol)，按照与实施例56相同的方法制备黄色液体的2_[4_(N_甲基-N-叔丁氧 基羰基)氨基苯基]-6-[3-(叔丁基二苯基硅氧基)丙氧基]苯并噻吩(121，194mg，83%)。NMR (200MHz, CDC13) 8 1. 05(s，9H)，1. 47(s，9H) , 2. 06 (m, 2H) , 3. 29 (s, 3H)，3.89(t，J = 5. 8Hz,2H) ,4. 17 (t, J = 6. 2Hz，2H)，6. 94 (dd，J = 8. 8，2. 2Hz，1H)， 7. 25-7. 42 (m, 10H) ,7. 59-7. 69 (m, 7H) ； 13C NMR(50MHz, CDC13) 8 19. 2,26. 9,28. 3,32. 2， 37. 1,60. 3,64. 9,80. 5，105. 7，114. 9,118. 9，124. 1,125. 6，126. 2，127. 6，129. 6，131. 5， 133. 8，134. 7，135. 6，140. 9，143. 4，154. 6，156. 9.用2-[4_(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6-[3-(叔丁基二苯基硅氧基) 丙氧基]苯并噻吩(121，169mg，0. 26mmol)和四丁基氟化铵(TBAF) (102mg,0. 39mmol), 按照与实施例56相同的方法制备白色固体的2-[4-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯 基]-6-(3-羟基丙氧基)苯并噻吩(122，90mg，84% )。NMR(200MHz, CDC13) 6 1. 48(s,9H) ,2. 09 (m, 2H), 3. 29(s,3H) ,3. 89 (t, J = 5. 8Hz，2H)，4. 19(t，J = 5. 8Hz,2H) ,6. 97 (dd, J = 8. 8，2. 6Hz，1H)，7. 30-7. 31 (m，2H)， 7. 41 (s, 1H) ,7. 66(m，3H) ； 13C NMR(50MHz, CDC13) 8 28. 3,31. 9,37. 1,60. 4,66. 1,80. 6， 105. 7，114. 8，118. 8，124. 2，125. 6，126. 2，131. 3，134. 8，140. 8，141. 1，143. 4，154. 6，156. 5.使用2-[4_(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6-(3_羟基丙氧基)苯并 噻吩(121，76mg，0. 18mmol)、三乙胺(0. 80mL，0. 57mmol)和甲磺酰氯(MsCl) (0. 44mL, 0. 57mmol)，按照与实施例56相同的方法制备白色固体的2_[4_(N_甲基_N_叔丁氧基羰 基)氨基苯基]-6-(3-甲磺酰基氧基丙氧基)苯并噻吩(2-62，89mg，99% )。NMR (200MHz, CDC13) 8 1. 47(s，9H) , 2. 23 (m, 2H) , 2. 97(s，3H) , 3. 27 (s, 3H)，4.12(t，J = 5. 8Hz,2H) ,4. 44 (t, J = 5. 8Hz，2H)，6. 95 (dd，J = 8. 8，2. 2Hz，1H)， 7. 25-7. 29(m，3H)，7. 40(s，1H)，7. 57-7. 64(m，3H) ； 13C NMR(50MHz, CDC13) 8 28. 0,29. 0, 37. 0,37. 1,63. 6,66. 6,80. 4，105. 7，114. 6，118. 7，124. 1，125. 5，126. 1,131. 1, 135. 0， 140. 7，141. 2，143. 4，154. 4. 156. 2.<实施例59-60〉利用氟-18进行标记实施例59 =制备2-「4_(N- —甲基氨基)苯基1_6-(2-pFl氟乙氧基)萘
(r-Fii-i2) 将溶有[18F]氟化物(166. IMBq)的蒸馏水(0. 5mL)置于反应容器中，加入四丁 基碳酸氢铵(TBAHC03，8i!L)，然后添加乙腈溶液(lmL)，共沸除去残余的溶剂和水。加入 乙腈(lmL)并与水一起加热，直到水完全蒸发，从而除去溶剂。完全除去水之后，将实施 例56中所得的甲磺酸酯前体(2-58，2.0mg，4. 18mmol)置于反应容器中，并向其中加入乙 腈(0. lmL)和叔戊醇(0. 5mL)。将反应混合物在120°C加热15分钟，通过放射-TLC薄层 扫描仪确定标记产率。在120°C通过鼓吹氮气除去溶剂，以提供放射化学产率为23%的 2-[4-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6-(2-[18F]氟乙氧基)萘(123)。将2-[4_(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6_(2_[18F]氟乙氧基)萘(123) 反应混合物溶于乙腈(0. lmL)中，加入1N的盐酸水溶液(0. 5mL)并在100°C加热5分钟。 将反应混合物冷却到室温。通过放射-TLC测定的目标化合物2-[4-(N-—甲基氨基)苯 基]-6-(2-[18F]氟乙氧基)萘([18F]1-12)的放射化学产率为12%.实施例60 制备2-「4_(N, N_ 二甲基氨基)苯基1_6-(2-pFl氟乙氧基)苯并噻 吩(PF11-16) 使用实施例57中所得甲磺酸酯前体(2-59，2.0mg，5. llmmol)和[18F]氟化物 (166. IMBq)，按照与实施例59相同的方法制备目标化合物2_[4_(N，N_ 二甲基氨基)苯基]-6-(2-[18F]氟乙氧基)苯并噻吩([18F] 1-16)，放射化学产率为11%。另一方面，根据本发明的化合物可根据需要配制成不同的形式。前述组合物作为 活性成分的配制方法通过下列实施例进一步说明，其不应解释为构成对所述方法的限制。<制剂实施例1>制备片剂2-芳基苯并噻吩衍生化合物(发明的)5. Omg乳糖14. lmg交联聚维酮USNF0. 8mg硬脂酸镁0. lmg将本发明的2-芳基苯并噻吩衍生化合物通过筛子筛分，与乳糖、交联聚维酮USNF 和硬脂酸镁混合，并压缩配制成片剂。 <制剂实施例2>制备胶囊剂2-芳基苯并噻吩衍生化合物(发明的)5. Omg乳糖14. 8mg聚乙烯吡咯烷酮10. Omg硬脂酸镁0. 2mg将本发明的2-芳基苯并噻吩衍生化合物通过筛子筛分，与乳糖、聚乙烯吡咯烷酮 和硬脂酸镁混合。根据通常的胶囊剂生产方法将所述混合物压片，填充进明胶胶囊中并配 制成胶囊剂。<制剂实施例3>制备注射剂2-芳基苯并噻吩衍生化合物(发明的)lOOmg甘露醇180mgNa2HP04 12H2026mg蒸馏水2974mg将本发明的2-芳基苯并噻吩衍生化合物与甘露醇和Na2HP04 12H20 一起溶于蒸 馏水中，通过调节PH至约7. 5来灭菌。然后通过常规方法生产注射剂。已经参考优选实施方案详细描述了本发明。但是本领域技术人员应当理解，在不 背离本发明的原则和精神的前提下，可以对这些实施方案进行改变，本发明的范围是由所 附权利要求及其等同物所限定的。
权利要求
式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐式1其中，R1-R4独立地或任选地为氢、卤素、羟基、未取代或者被羟基或氟取代的C1-C4直链或支链烷氧基、硝基、氨基、未取代或被氟取代的C1-C4直链或支链烷基氨基，或者二甲基氨基；以及V、W、X、Y和Z独立地为碳或氮，其中氟为18F或19F的形式。F2009101805276C00011.tif
2.根据权利要求1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐，其中R1和R2独立地或任选地为氢、羟基、未取代或者被羟基或氟取代的C「C4直链或支链烷 氧基、硝基、氨基，或者Q-C；直链或支链烷基氨基；R3和R4独立地或任选地为氢、卤素、羟基、未取代或者被羟基或氟取代的Q-C；直链或 支链烷氧基、硝基、氨基、未取代或者被羟基或氟取代的Q-C；直链或支链烷基氨基，或者二 甲基氨基；以及V、W、X、Y和Z独立地为碳或氮， 其中氟为18f或19F的形式。
3.根据权利要求1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐，其中R1和R2独立地或任选地为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、硝基、或氨基 或甲基氨基；R3和R4独立地或任选地为氢、氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、硝基、 氨基、甲基氨基、或氟乙基氨基或氟丙基氨基；以及 V、W、X、Y和Z独立地为碳或氮， 其中氟为18F或19F的形式。
4.根据权利要求1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐，其中所述2-芳基苯并噻吩衍生物选自(1)2-(4-硝基苯基)-4-甲氧基苯并噻吩；(2)2-(3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩；(3)2-(4-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩；(4)2-(4-硝基苯基)-6-羟基苯并噻吩；(5)2-(4-硝基苯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(6)2-(4-硝基苯基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(7)2-(4-氨基苯基)-4-甲氧基苯并噻吩；(8)2-(4-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩；(9) 2-(4-氨基苯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(10)2- (4-氨基苯基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩；(11)2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-甲氧基苯并噻吩；(12)2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(13)2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(14)2-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-4-甲氧基苯并噻吩；(15)2-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-6-甲氧基苯并噻吩；(16)2-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(17)2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(18)2-[2-(2-氟乙氧基)吡啶-5-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(19)2-[2-(3-氟丙氧基)吡啶-5-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(20)2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(21)2-(2-氨基吡啶-5-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(22)2-[2-(N-—甲基氨基)苯基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(23)2-[2-(N，N-二甲基氨基)苯基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(24)2- (2-氨基吡啶-5-基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩；(25)2-[2-(N-—甲基氨基)吡啶-5-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(26)2-[2-(N，N-二甲基氨基)吡啶-5-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(27)2-[2-(2_氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(28)2-[2-(3-氟丙氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(29)2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(30)2- (2-甲氧基吡啶-4-基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩；(31)2-[2-(2_氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(32)2-[2-(3-氟丙氧基)嘧啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(33)2-[2-(N-(2-氟乙基)氨基)嘧啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(34)2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(35)2-[2-(N-—甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(36)2-[2-(N，N-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(37)2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(38)2-[2-(N-—甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(39)2-[2-(N，N-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(40)2-[4-(2-氟乙氧基)嘧啶-2-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(41)2-[4-(N-—甲基氨基)嘧啶-2-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(42)2-[4-(N，N-二甲基氨基)嘧啶-2-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(43)2-[4-(N-—甲基氨基)嘧啶-2-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(44)2-[3-(2-氟乙氧基)哒嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(45)2-[3-(3-氟丙氧基)哒嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(46)2-(3-甲氧基哒嗪-6-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(47)2-(3-氨基哒嗪-6-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(48)2-[3-(N-—甲基氨基)哒嗪-6-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(49)2-[3-(N，N-二甲基氨基)哒嗪-6-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(50)2- (3-甲氧基哒嗪-6-基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩；(51)2- (3-氨基哒嗪-6-基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩；(52)2-[3-(N-—甲基氨基)哒嗪-6-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(53)2-[3-(N，N-二甲基氨基)哒嗪-6-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(54)2-[2-(2_氟乙氧基)吡嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩；和(55)2-[2-(3-氟丙氧基)吡嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩。
5.根据权利要求1的2-芳基苯并噻吩衍生物的制备方法，包括如以下反应方案1所示 的下述步骤(1)在有机溶剂中使式3的苯并噻吩衍生物与硼化合物((iPrO)3B)反应以获得式4化 合物；和(2)在有机溶剂中在催化剂存在下使式4化合物与芳基卤化物反应以获得权利要求1 的2-芳基苯并噻吩衍生物 反应方案1其中Ri-AV.Wjj和Z与权利要求1中所定义的相同，‘Hal’表示卤素。
6.用于以18F标记式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐的式2前体 式2其中@为根据权利要求1的式1的2-芳基苯并噻吩衍生物， B 为-NH-或-0-，R5为甲基、三氟甲基、对甲苯基或对硝基苯基，以及 n为2或3。
7.根据权利要求6的所述前体，其选自
8.用于以18F标记式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐的式2前体的制备方法， 所述制备方法包括如以下反应方案2所示的以下步骤在有机溶剂和碱中使式6的2-芳基 苯并噻吩衍生物与甲磺酰氯或者甲磺酸酐反应以获得所述2-芳基苯并噻吩衍生物的所述 前体 反应方案2其中@ B、R5和n与权利要求2中对式2的定义相同。
9.一种18F标记方法，包括在有机溶剂中使式2前体与18F反应以获得式7的18F标记 的化合物，如以下反应方案3中所示 反应方案3 其中@ B、R5和n与权利要求2中对式2的定义相同。
10.一种用于诊断或治疗退行性脑病的药物组合物，其包含权利要求1的2-芳基苯并 噻吩衍生物或其可药用盐作为活性成分。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述退行性脑病是阿尔茨海默病。
12.—种诊断或治疗退行性脑病的方法，所述方法包括给有诊断或治疗退行性脑病需 要的患者施用诊断或治疗有效剂量的根据权利要求1的式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或 其可药用盐。
13.根据权利要求12的方法，其中所述退行性脑病是阿尔茨海默病。
全文摘要
本发明公开了2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐，其制备方法，以及含有其作为活性成分的用于诊断或治疗退行性脑病的药物组合物。由于式1的2-芳基苯并噻吩衍生物对β-淀粉样蛋白具有相对高的结合亲和力，因此当用放射性同位素对其进行标记时，其可以用作通过无创技术在早期阶段诊断阿尔茨海默病的诊断剂[式1]其中R1-R4、V、W、X、Y和Z如说明书详细描述中所定义。另外，当含有所述2-芳基苯并噻吩衍生物的药物组合物与低分子量β-淀粉样肽结合化合物相结合时，恶性的高分子量β-淀粉样蛋白沉积的形成减到最小。因此，该药物组合物可用作退行性脑病如阿尔茨海默病的治疗剂。
文档编号A61K31/4436GK101857587SQ20091018052
公开日2010年10月13日 申请日期2009年10月19日 优先权日2009年4月9日
发明者吴承埈, 宇他李完·时理温, 文大赫, 李炳世, 林裕珍, 柳真淑, 池大润, 秋昭映, 裴惟珍, 郑侑晶, 金熙俊, 金载承 申请人:西江大学校产学协力团