专利名称：口服缓释给药的颗粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种緩释颗粒，特别涉及一种以微晶纤维素和乙基纤维素为载体 与活性成份结合的口服緩释给药的颗粒。
背景技术：
在本方法发明之前，关于緩释颗粒方面研究较多，同时也实际应用到了药物 和营养保健产品中。目前，口服緩释颗粒制剂的现有制备方法的例子就是一种将 含药芯料用水不溶性高分子包衣的方法，虽然这种制剂具有高的控释药物的能力 和优异的防潮性、抗湿性、耐磨性及储存稳定性等，但仅仅由水不溶性高分子组 成的包衣通常要求用量相当大以便在用水溶性很高的药物或平均粒度为100um 或更小的微粒的情况下来控制药物释放。另外，在增加包衣量以延緩溶出速率的 情况下，存在的问题是会出现药物不完全溶出即所谓的溶出上限的现象。
另 一种口服緩释颗粒制剂的现有制备方法，是将惰性物料的小丸用含药层包 衣，再将此含药层用亲油性化合物如硬脂酸和固化剂如乙基纤维素包衣。然而， 此方法描述的制剂由于含有小丸做芯料，故其平均粒度大约为lram或更大。用此 大颗料生产颗粒剂时，在包衣过程中容易发生颗粒包衣层的缺省，造成口服时快 速崩解，这就使得其难于控制药物的溶出，或者使其需要增大小丸的尺寸，造成 口服入大量的非有效物质，这些缺点会导致生产颗粒剂时缺乏实用性。
常用颗粒剂的包衣材料有乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、乙烯-醋 酸乙烯共聚物等。颗粒包衣类緩释的缺点有，难溶性药物从骨架内释出的速率太 慢，药物的释放受pH值，消化酶的水解速度影响。所以此种类型药物释放受胃 肠道的生理因素，pH值及蠕动速度影响较大。而且包衣要用专门的包衣设备来 完成，这类设备包含流化床包衣设备、离心流化床包衣或者锅式包衣i殳备。这类 设备昂贵，工艺复杂、操作要求高，因此产品的不良品率高， 一次性投入大，对 工人的技术要求严格，不利于大批量工业化生产。
发明内容
本发明的目的就在于克服上述缺陷，研究出一种新的緩释给药的颗粒，只需要进行简单的混合，造粒，烘干就可以，省去了包衣的过程。生产出的颗粒制剂 能有效地控制药物的溶出。 本发明的技术方案是
口服緩释给药颗粒，其主要技术特征在于由活性成份、载体组成，活性成份 占重量百分比为15%~80%,载体占重量百分比为20~85%,其中载体由崩解 剂或粘合剂或组合，活性成份为白藜声醇、槲皮素、花青素、前花青素、葡聚糖、 类黄酮、茶多酚、维生素中的任何一种或多种组合。
本发明使颗粒滞留于胃中延长药物释放时间，改善药物吸收，利于提高生物 利用度。其颗粒剂系由药物及亲水性胶体及其它辅助材料所制得的口服颗粒剂， 属于流体动力学平衡的 一种制剂。
具体而言，采用微晶纤维素(或其他崩解剂)与乙基纤维素(EC)进行组合 构成载体，与活性成份进行匹配；微晶纤维素能加速药物在体内的溶解速度，而 乙基纤维素能延緩药物在体内的溶解速度，通过二者的协同作用，就能控制药物 在体内的释放速度，使活性成份在人体内得到最有效的发挥。
本发明的优点和效果还在于提供了一种新的緩释颗粒的方法，不需要包衣， 降低了成本，原料和设备为常规产品，易采购，工艺简单，生产质量易控，成品 率高，适合于大批量工业化生产。
具体表现在
1. 颗粒剂的组成利于在胃内滞留，其中大颗粒剂接触胃液后于体温下在表面水 化形成凝胶屏障膜并膨胀保持原有颗粒剂形状；而小颗粒在胃中先释放药物 以尽快达到有效血药浓度，大颗粒随胃中的食物逐渐排入肠中，在肠溶解后 释放药物，使有效血药浓度得以维持。人体生物利用度的测试表明，服用一 次能维持有效血药浓度以上的时间，从而达到日服一次的目的。
2. 栽体的选择和用量都能符合颗粒剂要求的体内外释药特性，能緩慢溶解扩散， 使有效的浓度维持较长时间， 一般能达20 ~ 24小时；
3. 药物活性强，剂量范围大，可制得高药物含量的颗粒；
4. 适用范围广，不受胃肠道的生理因素，pH值及蠕动速度的影响；所以可进行 多种成分的配伍及制备工艺的程序化、可控化等；
5. 在胃肠道持续吸收，如在小肠上部，吸收最佳的B2等处进行吸收。本发明的其他优点和效果将在下面继续描述。
图1_—本发明的实施例1在人工胃液条件下的体外溶出情况示意图。 图2——本发明的实施例1在人工胃液条件下的体外溶出释放曲线图。 图3——本发明的实施例2在人工胃液中24小时内的释放曲线图。 图4——本发明的实施例3在人工胃液中24小时内的释》文曲线图。 图5——本发明的实施例4在人工胃液中24小时内的释^L曲线图。
具体实施方式
实施例1:
取活性成份白藜，醇、栎精、花青素、前花青素，占重量百分比为73.75%; 载体中微晶纤维素为20%,乙基纤维素为5%、聚乙烯吡咯烷酮1. 5%,三者之和 为26.5%;加酒精的水溶液用高速剪切混合机混合均匀，过筛或挤压成型；烘 干后制成颗粒剂。
实施例2:
取活性成份白藜，醇、栎精52.5%;载体中乙基纤维素为36.7%、聚丙烯酸 树脂10.1°/。， 二者之和为46.8%;将O. 7%聚乙二醇(PEG幼0 )溶解在异丙醇中 用高速剪切混合机混合均匀，过筛或挤压成型；烘干后制成颗粒剂。
实施例3:
取活性成份白藜,醇、槲皮素、花青素、前花青素、葡聚糖、类黄酮、茶多 酴、维生素中的任何一种或多种为40%;载体中微晶纤维素为15%,乙基纤维素 (EC)为35%,乙基纤维素的水分散体(商品名Surelease)为10%，加水溶液 用高速剪切混合机混合均匀，过筛或挤压成成型；烘干后制成颗粒剂。 实施例4:
取活性成份白藜,醇、栎精16. 2%;载体中微晶纤维素为61. 8%,乙基纤维 素的水分散体为22.0%， 二者之和为83.8%;加酒精的水溶液用高速剪切混合机 混合均匀，过筛或才齐压成型；烘干后制成颗粒剂。
以实施例1的颗粒剂为例如图1所示，实施例1颗粒緩释能力较强，其残 留待溶量的对数Ln[l-F(t)]与时间t呈线性关系，其释药方程 Ln[l-F(t)]=0. 0145-0.1956t r=-0.9973,释药速率常数Kr，为0.1956h—',其
5体外溶出符合一级动力学过程，已达药物的緩释控制效果。
如图2、图3、图4所示，活性成分白藜,醇在人工胃液中内24小时进行释 放，释放曲线和释放度达到中国药典中对緩释颗粒的要求。
根据以上实验证明，在不同的活性成分中通过添加上述的成分进行组合成制 成颗粒后，发现能有效控制活性成分在人体内的释放速度，而且也发现活性成分 经过此组合后，緩解活性成分集中释放带来的毒性作用，而且通过持续不断的緩 慢释放，减少了药物的服用量，增加了药物的功效。
检测效果
1. 我们所4吏用的粘合剂和崩解剂是经过多年在药品和保健品以及食品中使用的 辅料，可以说其是安全无毒的。
2. 微晶纤维素或其他崩解剂能加速药物在体内的溶解速度，而粘合剂如乙基纤 维素等能延緩药物在体内的溶解速度,通过两者的适当搭配并产生协同作用， 就能有效控制药物在体内的释放速度。
3. 如果没有緩释技术，药物在体内会集中迅速释放，如果有毒副性的药物一次 集中释放，将对人体产生很强的毒副作用。而经过緩释技术后，药物缓慢释 放，每次释放出的药物量较低，就不会产生毒副作用。 一般药物都只有一定 的作用时间(即半衰期)，作用时间结束后，就必须再次服用药物，而緩释 技术就能持续不断的释放药物，不需再次服用就能达到同样的效果，所以能 减少服用量。同样剂量的药物，集中释放后，因为吸收的缘故，多余的量就 会排出；而緩释技术，同样的剂量通过緩慢释放，能达到全部吸收的目的， 从而增强药物的效果。
4. 本发明根据活性成分的不同，进行不同的组合后，能起协同效应，而不是简 单的叠加，经过相关的试验研究，本发明能发挥明显的控制药物释放的速度， 在24小时内可以緩慢地、持久地释放药物，减少服用频率，每天只需一次， 避免或减少血药"峰谷"现象，易被患者接受，并可提高药物的疗效及安全 性，增加病人顺应性和减小药物因血药浓度波动而造成毒副作用的能力更为 强大。
本发明要求保护有范围并不仅仅局限于上述实施例的描述。
权利要求
1.口服缓释给药颗粒，其特征在于由活性成份、载体组成，活性成份占重量百分比为15％～80％，载体占重量百分比为20～85％，其中载体由崩解剂或粘合剂或组合，活性成份为白藜芦醇、槲皮素、花青素、前花青素、葡聚糖、类黄酮、茶多酚、维生素中的任何一种或多种组合。
2. 根据权利要求1所述的口服緩释给药颗粒，其特征在于崩解剂占载体重量百 分比为0 %至80 % ,粘合剂占载体重量百分比为20 %至100 % 。
3. 根据权利要求1或2所述的口服緩释给药颗粒，其特征在于崩解剂是微晶纤 维素、粉状纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧 甲基纤维素钠中的任何一种，粘合剂是乙基纤维素及其水分散体、聚丙烯酸 树脂、聚乙烯吡咯烷酮中的任何一种或多种组成。
4. 根据权利要求1或2或3所述的口服緩释给药颗粒，其特征在于单位剂量含 活性成份的重量百分比为73. 75%;载体中微晶纤维素为20%,乙基纤维素为 5%、聚乙烯吡咯烷酮1. 5%,三者之和为26. 5% 。
5. 根据权利要求l、 2和3所述的口服緩释给药颗粒，其特征在于单位剂量含 活性成份52. 5%;载体中乙基纤维素为36. 7%、聚丙烯酸树脂10. 1%， 二者 之和为46.8%。
6. 根据权利要求l、 2和3所述的口服緩释给药颗粒，其特征在于单位剂量含 活性成份为40°/。；载体中微晶纤维素为15°/。，乙基纤维素为35%，乙基纤维 素的水分散体为10%。
7. 根据权利要求l、 2和3所述的口服緩释给药颗粒，其特征在于单位剂量含 活性成份16.2%;载体中微晶纤维素为61.8%,乙基纤维素的水分散体为 22.0%， 二者之和为83.8%。
全文摘要
本发明涉及一种以微晶纤维素和乙基纤维素为载体与活性成份结合的口服缓释给药的颗粒。本发明解决了现有技术颗粒包衣类缓释的难溶性药物从骨架内释出的速率太慢，药物的释放受pH值、消化酶水解速度影响，且包衣要用专门的包衣设备来完成，这类设备昂贵，工艺复杂、操作要求高，产品不良品率高，不利于大批量工业化生产等缺陷。本发明采用微晶纤维素与乙基纤维素进行组合构成载体，与活性成份进行匹配；微晶纤维素能加速药物在体内的溶解速度，而乙基纤维素能延缓药物在体内的溶解速度，通过二者的协同作用，改善药物吸收，利于提高生物利用度，就能控制药物在体内的释放速度，使活性成份在人体内得到最有效的发挥。
文档编号A61K9/16GK101623269SQ20091018193
公开日2010年1月13日 申请日期2009年8月4日 优先权日2009年8月4日
发明者刘爱国 申请人:南京大渊美容保健有限公司