专利名称：2-(4-氨基喹唑啉基)苯并[d]噻唑类衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2-(4-氨基喹唑啉基)苯并[d]噻唑类衍生物，它们表现出对肿 瘤细胞的增殖具有抑制能力。此外，本发明还涉及公开化合物的中间体。
本发明涉及具有以下化学结构的化合物 其中 !^是氢或烷氧基； R2是卤素、芳基、杂芳基、杂脂环基、烷基取代的杂芳基或杂脂环基或_NR6R7 ; R6和R7独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者R6和R7合起来形成一个
杂芳基或杂脂环基。 n为1、2、3、4、5或6 ; X为NH、 0或S ; R3是氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基； R4是氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基； R5是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤
代烷氧基、硝基、氰基； 上述化合物或其药学上可接受的盐，其中
&是烷氧基；
R2是-NR6R7 ; R6和R7独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者R6和R7合起来形成一个
杂芳基或杂脂环基。 n选自1 3的整数；
X为NH或0; R3、 R4和R5独立的选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基。 上述化合物或其药学上可接受的盐，其中 R丄是甲氧基； R2是-NR6R7 ; R6和R7独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者R6和R7合起来形成一个
杂芳基或杂脂环基。 n为3 ; X为NH ; &、1 4和1 5独立的选自氢、卤素、烷基。 本发明化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 "4-氨基喹唑啉"指的是具有以下化学结构的分子 "2-(4-氨基喹唑啉基)苯并[d]噻唑"指的是具有在式(I)中显示的通式结构的 化合物。"药学上可接受的盐"表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐 包括 (1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸 例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如 (但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、 Y-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯 磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等，优选对甲苯磺酸或盐酸。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生 成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、 三乙醇胺、氨丁三醇、^甲基葡糖胺等。 所述的化合物或它们与药学上可以接受的酸所成的盐为原料，制备成临床上可使 用的用于治疗结肠癌及肺癌等肿瘤的药物。 本发明的又一 目的在于提供一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包括化 合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。 可将本发明的化合物以前药的形式给药。前药是指经过生物体内转化后才具有药 理作用的化合物。可使用前药改变本发明化合物的物理化学性质或药物动力学方面性质。 当本发明的化合物含有可连接改变性质基团的适当基团或取代基团时，可形成前药。
v N (U)
"2-苯并[d]噻唑"是指具有以下化学结构的分子
1. 4t学 除非另外说明，在说明书和权力要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义
"烷基"表示l-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提 到的数字范围，例如"1-20"，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个 碳原子等，直至包括20个碳原子)。含l-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没
有取代基时，称其为为取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有i-io个碳原子的中等大小
的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有 l-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基 可以是取代的或未取代的。当时取代烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最 优选1或2个取代基，它们独立地优选自以下的基团卤素、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧 基、杂芳环、杂脂环基和酯基。"环烷基"表示全部为碳的单环或稠合的环("稠合"环意味着系统中的每个环与 系统中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，含有4-9个碳原子，优选5、6或7个碳原子， 更优选5或6个碳原子，其中一个或多个环不具有完全连接的Ji电子系统，任选包含一个 或多个双键和/或三键形式的不饱和状态。环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、 环戊烷、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。当 被取代时，取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团，包括烷基、芳基、杂芳基、杂脂 环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷巯基、氰基、卣素、羰基、硫代羰基、C-酰氨基、N-酰氨 基、硝基和氨基。"芳基"表示6至18个碳原子、优选6-12个碳原子、更优选6_10个碳原子的全碳 单环或稠合多环基团，具有完全共轭的n电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基、蒽 基和菲基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优先选为一个或多个，更 优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤 素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨 基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨 基、S-磺酰氨基。优选的，芳基任选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、 低级烷基、三卤烷基、氰基、酯基或硝基。"杂芳基"表示5-18个环原子的单环或稠合环基团，优选含有5-12个环原子，更优 选含有6-10个环原子，其含有一个、两个、三个或四个选自N、 0或S的环杂原子，其余环原 子是C，另外具有完全共轭的Ji电子系统。未取代的杂芳基非限制性实例有吡咯、呋喃、噻 吩、咪唑、噁唑、噻唑、妣唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪、咔唑、妣啶、异噁唑、异噻 唑、呋咱、哒嗪、噻二唑、喷哚、异喷哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、 喹唑啉、萘啶、吡唑并嘧啶。杂芳环可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一 个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个，独立地选自以下基团， 包括烷基、三卤烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、 0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰 氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选的杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，取 代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、氰基、酯基或硝基。"杂脂环基"表示单环或稠合环基团，在环中具有5-18个、优选6-12个，更优选6_9个环原子，其中一个或两个环原子选自N、 0或S (0)m(其中m是0至2的整数)的杂原子， 其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的电子系 统。未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、吗啉子基、哌嗪子基、硫代吗 啉子基、高哌嗪子基等。杂脂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一 个或多个、更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自以下基团，包 括烷基、三卣烷基、卣素、羟基、烷氧基、巯基、烷基硫基、氰基、羰基、硫代羰基、0-氨基甲 酰基J-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、銷基、 N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选的杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地 选自卤素、低级烷基、三卤烷基、氰基、酯基或硝基。
"羟基"表示-OH基团。"烷氧基"表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基和环烷 基定义如上。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧 基、环戊氧基、环己氧基等。"芳氧基"表示-0-芳基和-0-杂芳基，其中芳基和杂芳基定义如上。代表性实例 包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物、
"巯基"表示-SH基团"酰基"表示-C(O)-R'基团，其中R'是选自以下基团氢，未取代的低级烷基、三卤
甲基、未取代的环烷基、任选地被一或多个、优选被1、2或3个选自未取代的低级烷基、三卤
甲基、未取代的低级烷氧基和卤素取代的芳基。"硫代酰基"表示-C(S)-R'，其中R'定义同上。"酯基"表示-C(O)O-R'基团，其中R'定义同上，但是R'不能是氢。"卤素"表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。"三卤甲基"表示-CX3基团，其中X是如上所定义的卤素。"氰基"表示-CN基团。"氨基"表示_NH2基团。"硝基"表示_冊2基团。"卤代烷基"表示烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，优选如上 所定义的低级烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，其中烷基定义如上，例 如-CH2C1、 -CF3、 _CH2CF3、 -CH2CC13等。"卤代烷氧基"表示烷氧基被一个或多个相同或不同 的卤原子取代，其中烷氧基定义如上，例如_0CH2C1、 -OCF3、 -OCH2CF3、 _0CH2CC13等。
"哌啶基"指的是具有以下化学结构的基团。<formula>formula see original document page 9</formula>"吗啉基"指的是具有以下化学结构的基团。 <0、 <formula>formula see original document page 9</formula>"吡咯烷基"指的是具有以下化学结构的基团。
<formula>formula see original document page 10</formula>
"任选"或"任选地"意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括 该事件或环境发生和不发生的场合。例如，"杂芳基任选地被一个或两个取代基取代"意味 着杂芳基的取代基可以但不必是一个，该说明包括杂芳基被一个取代基取代的情形和杂芳 基被两个取代基取代的情形。
2. —般合成方法 本发明中所提到的化合物总体制备方法为 以对氨基苯甲酸乙酯为起始原料，经与Cu(SCN)2环合得到苯并噻唑、氨基B0C保
护、酯基水解、酰胺化、BOC脱保护制备得中间体(IIa， b， c-NH2)。
<formula>formula see original document page 10</formula> 以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯为原料，经0-烃化、硝化、铁粉还原、环合、N-烃 化和氯代制备得中间体(KZL-C1-1 6)。<formula>formula see original document page 10</formula> 中间体(IIa， b， c-NH2)禾P (KZL-Cl-l 6)经SNAr反应得到目标化合物(IIa， b，
c_l 6)。<formula>formula see original document page 11</formula> 3.生物评价方法 抑制细胞增殖测定方法采取常用的MTT法活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使
外源性溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑(MTT)还原为难溶的蓝紫色结晶
物甲臌(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。甲臜的多少可通过酶联免疫检测
仪在570nm波长处检测其光吸收值(OD值)，因而为甲臌生成量在通常情况下与活细胞成正
比，因此可根据OD值推算出活细胞数量，了解药物抑制或杀伤细胞的能力。 该测定方法可用于测定不同的本发明目标化合物对一种或多种癌细胞增殖的抑
制能力，利用本领域熟知的方法，可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。
具体实施例方式
给出下列制备和实施例，使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它 们不应解释为限制本发明的范围，仅仅是其例证和代表。
合成实施例
实施例1 N_(2-氯-6-甲基苯基)-2-氨基苯并[d]噻唑_6_甲酰胺(IIa_NH2)
步骤1 2L三颈瓶中依次加入对氨基苯甲酸乙酯49. 5g(0. 3mol)，硫氰酸钾291g(3mo1)， 五水硫酸铜275g(1.5mol)，800mL甲醇，机械搅拌，回流反应6h后停止反应。反应液冷 却至室温，过滤，滤液减压浓縮至原体积的1/3，加入600mL水，加热至回流得浅黄色溶 液，冷却至室温后冰箱中静置过夜，析出白色絮状固体，过滤，滤饼加入2N氢氧化钠溶液 (500mL)中，室温下搅拌lOmin，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得白色粉末状固体(1)52. 6g，收 率79.0X，mp 242-243°C。
步骤2
1L茄形瓶中加入化合物(1)22. 2g(0. lmol)，4- 二甲氨基吡 啶(DMAP)1.22g(0.01mol)，500mL四氢呋喃。冰浴下将二碳酸二叔丁酯 [(Boc)20]26. 2g(0. 12mol)的四氢呋喃(150mL)溶液缓慢滴加入上述反应混合物中，滴毕撤 去冰浴，室温下反应16h。停止反应，减压蒸除约3/4的溶剂，过滤，滤饼用少量四氢呋喃洗 涤，干燥得白色粉末状固体(2)27. 6g，收率85. 7%， mp > 300°C 。力-NMR(DMSO-de， 300MHz) S (ppm) :1. 34(t， J = 14. 10Hz，3H，0CH2￡H2) ， 1. 52 (s， 9H， 3 X CH3) ， 4. 33(q， J = 21. 33Hz，2H， CH20) ，7. 74 (d， J = 8. 46Hz， 1H， Ar_H) ， 7. 97 (d， J = 8. 52Hz， 1H， Ar_H) ，8. 58 (s， 1H， Ar_H)， 12.01(br，lH，-NH-Boc).
步骤3 IL茄形瓶中加入化合物(2)25. 8g(0. 08mol)，200mL四氢呋喃，500mL 2N氢氧化 钠溶液，室温下反应12h。减压蒸除四氢呋喃，水层冷却至ot:，滴加10%稀盐酸调pH值至 1，析出大量白色固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得白色固体(3) 21. 5g，收率91. 4% ， mp > 300°C。 步骤4 500mL茄形瓶中加入化合物(3)9. 6g(32mmol)，200mL四氢呋喃，2mL DMF，将反应 混合物冷却至(TC，滴加草酰氯3. 2mL(38.4mmo1)的四氢呋喃(50mL)溶液，滴毕撤去冰浴， 控温l(TC下搅拌6h。将反应液冷却至(TC，滴加2-氯-6-甲基苯胺5. 5g(38. 4mmo1)，三 乙胺7. 12mL(64mmo1)的四氢呋喃(50mL)溶液，滴毕撤去冰浴，室温下反应2h，停止反应。 过滤，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，减压蒸除溶剂，得类白色固体，加入200mL水，室温下搅拌 30min，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得白色固体(1Ia-Boc)11.2g，收率83. 8%， mp > 300°C 。 工H-NMR(DMS0-d6，500MHz) S (ppm) : 1. 53 (s， 9H， 3 X CH3) ， 2. 23 (s， 3H， Ar_CH3) ， 7. 24-7. 30 (m， 2H， Ar-H) ， 7. 40 (d， J = 7. 65Hz ， 1H， Ar-H) ， 7. 78 (d， J = 8. 55Hz ， 1H， Ar-H) ， 8. 05 (d， J = 8. 35Hz， 1H， Ar-H) ，8. 58(s， 1H， Ar-H) ， 10. 02(s， 1H， -NH—C0-) ， 11. 95(br， 1H， -NH-Boc)
步骤5 250mL茄形瓶中加入化合物(1Ia-Boc) 10g(23. 9mmo1) ， 60mL三氟乙酸和二氯甲 烷的混合溶液(v : v=l : 1)，室温下搅拌2h，减压蒸除溶剂，冰浴下滴加1N氢氧化 钠溶液，调pH值至14，析出大量白色固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得白色粉末状固体 (IIa-NH2)7. 3g，收率96. 1 %， mp 211-212 。C。力-NMR(DMSO-de， 500MHz) S (卯m) :2. 23(s， 3H， Ar-CH3) ， 7. 22-7. 30 (m， 2H， Ar-H) ， 7. 39 (d， J = 7. 20Hz， 1H， Ar-H) ， 7. 47 (d， J = 8. 40Hz， 1H， Ar-H) ，7. 78(s，2H， NH2) ， 7. 96(d， J = 8. 43Hz， 1H， Ar—H) ，8. 37(s， 1H， Ar—H) ，9. 92(s， 1H，-NH-CO-).
实施例2 N-(2，6-二甲基苯基)-2-氨基苯并[d]噻唑-6_甲酰胺(IIb_NH2) 步骤1 具体实验操作同化合物(IIa-Boc)的合成，投入化合物(4)9. 6g(32mmo1)和2， 6-二甲基苯胺4. 6g(38. 4mmo1)，得白色固体(IIb-Boc) 10. 6g，收率83. 3%，mp 193-194。C。工H-画R(DMS0-d6， 300MHz) S (ppm) : 1. 53 (s， 9H， 3 X CH3) ， 2. 20 (s， 6H， 2 X Ar_CH3) ， 7. 13 (s， 3H， Ar-H) ，7. 77(d， J = 8.49Hz，lH， Ar_H) ， 8. 04 (d， J = 8.46Hz，lH， Ar_H) ， 8. 58 (s， 1H， Ar-H)， 9. 78(s，1H，-NH—CO-)，11. 96(br， 1H，-NH-Boc)
步骤2 具体实验操作同化合物(IIa-NH2)的合成，投入化合物 (Ilb-Boc) 10g(25. 2,1)，得白色固体(IIb-NH2)7. lg，收率94. 7 %， mp 240-241 °C 。 工H-NMR(DMS0-d6，300MHz) S (ppm) :2. 19 (s， 6H， 2 X Ar_CH3) ， 7. 11(s，3H， Ar_H) ， 7. 41 (d， J = 8.43Hz，lH， Ar-H) ，7. 78(s，2H， NH2)，7.90(d， J = 8.45Hz，lH， Ar_H) ， 8. 31 (s， 1H， Ar_H)， 9. 62(s，1H，-NH-C0-).
实施例3N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIc_NH2) H, Y v Y、丫、
O义一
步骤l 具体实验操作同化合物(IIa-Boc)的合成，投入化合物(4)9. 6g(32mmo1)和2，4， 6-三甲基苯胺5. 2g(38. 4mmol)，得白色固体(IIc-Boc) 11. 4g，收率86. 6 % ， mp > 300°C 。 工H-画R(DMS0-d6，300MHz) S (ppm) : 1. 53 (s， 9H， 3 X CH3) ， 2. 12 (s， 6H， 2 X Ar_CH3) ， 2. 25 (s， 3H， Ar-CH3) ，7. 13(s，3H， Ar_H) ，7. 77 (d， J = 8. 49Hz， 1H， Ar_H) ，8. 04 (d， J = 8. 46Hz， 1H， Ar-H) ，8. 58 (s， 1H， Ar_H) ，9. 66 (s， 1H， -NH—C0-) ， 11. 96(br， 1H， -NH—Boc)
步骤2 具体实验操作同化合物(IIa_NH2)的合成，投入化合物(IIc-Boc) 10g(24. 3mmo1)， 得白色固体(IIc-NH2)7. 3g，收率96. 5%，mp 270-271°C 。力-NMR(DMS0-d6， 300MHz) S (ppm): 2. 13(s，6H，2XAr-CH3) ，2. 25(s，3H， Ar_CH3) ，6. 91 (s，2H， Ar_H) ，7. 40 (d， J = 8. 37Hz， 1H， Ar-H) ，7. 77(s，2H， NH2) ， 7. 88 (d， J = 8. 38Hz， 1H， Ar_H) ，8. 29 (s， 1H， Ar_H) ，9. 53 (s， 1H，-NH-C0-).
实施例4 4-氯-6_甲氧基-7-{3_[1
、々
(4-甲基哌啶基)]丙氧基}喹唑啉(KZL-C1-1)
KZL-1
步骤l 比茄形瓶中加入4-羟基-3_甲氧基苯甲酸甲酯(5)91g(0.5mo1)和1_溴_3_氯 丙烷94. 5g(0. 6mo1)，碳酸钾103. 5g(0. 75mol) ， 300mL DMF溶解，于70。C反应2h，反应液冷 却至室温后，连续搅拌下将其缓慢倒入4L冰水中，过滤析出的固体，滤饼用冷水洗涤，干燥 得白色粉末(6)121g，收率93. 5%，mp 99_100°C。
步骤2 1L茄形瓶中加入化合物(6)120g(0. 47mol)，400mL乙酸和100mL乙酸酐，冰浴冷 却控温在0-5t:，将90mL硝酸(65-68% )缓慢滴加到反应液中，滴毕，室温下搅拌30min， 升温至5 5 °C反应2h ，停止反应，冷却至室温。将反应液缓慢倒入4L冰水中，乙酸乙酯 (4X300mL)萃取，饱和碳酸钠溶液(3X200mL)及饱和食盐水(2X100mL)洗涤，无水硫酸钠 干燥过夜。减压浓縮蒸除乙酸乙酯，得到淡黄色油状物，冰箱放置过夜后固化，得浅黄色结 晶(7)133. 5g，收率93. 5%，mp 66_68°C。
步骤3 2L三颈瓶中加入铁粉50g(0. 89mol) ，500mL冰醋酸，于50°C搅拌15min，控温 50。C，氮气保护下将化合物(7)90.0g(0. 30mol)的乙酸乙酯(300mL)溶液滴加于其中， 滴加结束后升温至75t:继续反应6h，过滤除去铁粉，滤液缓慢倒入4L水中，乙酸乙酯 (4X300mL)萃取，饱和碳酸钠溶液(2X200mL)及饱和食盐水(2X100mL)洗涤，无水硫酸钠 干燥，减压蒸除乙酸乙酯得棕色固体，600mL乙酸乙酯-石油醚(v : v = 2 : 5)重结晶，得 类白色固体(8)65. 3g，收率79. 5%， mp 97_98°C。
步骤4 1L茄形瓶中加入化合物(8)52g(0. 19mol)，醋酸甲脒52g (0. 40mol) ， 400mL无水乙 醇，回流反应6小时，反应液冷却至室温后冰箱中静置过夜，过滤收集析出的固体，冷乙醇 洗涤，干燥得白色粉末状固体(9)48. 5g，收率95.0%， mp 218_219°C。
步骤5 250mL茄形瓶中加入化合物(9) 8g (29. 8mmo1)，碘化钾0. 5g， 4_甲基哌啶50mL，于 7(TC反应611，减压蒸除4-甲基哌啶得白色固体，加入适量水振荡，抽滤，滤饼干燥得白色粉 末状固体(KZL-1)9. 3g，收率94. 2%， mp 195-196。C。
步骤6 250mL茄形瓶中加入化合物(KZL-1)6g(18. lmmol)，氯化亚砜120mL，室温下滴加 DMF 10mL，回流反应lh，蒸除过量氯化亚砜后，以200mL 二氯甲烷溶解得到的黄色固体，饱 和碳酸钠溶液(3X100mL)及水(2X100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷， 得类白色固体，乙酸乙酯重结晶得白色粉末(KZL-C1-1)5. 3g，收率83.7X， mpl05_106°C。 ^-NMR(CDCl3， 300MHz) S (卯m) :0.92(d， J = 6. 15Hz，3H， piperidine_CH3) ， 1. 17_1.38(m， 3H， piperidine_CH2 and piperidine-CH)，1. 62 (d， J = 12. 80Hz，2H， piperidine_CH2)， 1. 90-1. 98 (m， 2H，-CH2-逃-CH2-) ， 2. 12(t， J= 14. 21Hz， 2H， CH2N) ， 2. 53(t， J= 14. 40Hz，2H， CH2N) ，2. 89(d， J = 11. 64Hz，2H， CH2N) ，4. 04(s，3H， OCH3) ，4. 26(t， J = 13. 36Hz，2H， CH20)， 7. 34 (s ， 1H， Ar-H) ， 7. 37 (s ， 1H， Ar-H) ， 8. 85 (s ， 1H， Ar-H)
实施例5
4-氯-6-甲氧基_7-[3-(l-哌啶基)丙氧基]喹唑啉(KZL-C1-2) 步骤l 具体实验操作同化合物(KZL-1)的合成，投入化合物(9)8g(29.8mmo1)和哌啶 50mL，得白色固体(KZL-2)9g，收率95. 2%， mp 217_218°C。
步骤2 具体实验操作同化合物(KZL-C1-1)的合成，投入化合物(KZL-2)6g(18.9mmo1)， 得淡黄色固体(KZL-Cl-2)5. 2g，收率81. 9 %， mp 198-199 °C 。力-NMR(CDCl3， 300MHz) S (ppm) :1. 43-1. 46(m，3H， piperidine_CH2) ， 1. 54-1. 60 (m， 4H， 2 X piperidine-CH2)， 2. 06-2. 15(m，2H， -CH^O^-CHf) ， 2. 29—2. 53 (m， 6H， 3 X CH2N) ， 4. 04(s，3H， 0CH3)，4. 26(t， J =13. 31Hz，2H， CH20) ，7. 34 (s， 1H， Ar_H) ， 7. 36 (s， 1H， Ar_H) ，8. 84 (s， 1H， Ar_H).
实施例6 4-氯-6-甲氧基_7-[3-( 二乙胺基)丙氧基]喹唑啉(KZL-C1-3) 步骤1 具体实验操作同化合物(KZL-1)的合成，投入化合物(9)8g(29.8mmo1)和二乙胺 50mL，得白色固体(KZL-3)8. 8g，收率96. 7%， mp 203_204°C。
步骤2 具体实验操作同化合物(KZL-C1-1)的合成，投入化合物(KZL-3)6g(19.6mmo1)， 得淡黄色固体(KZL-Cl-3)4. 9g，收率77. 2 %， mp 86-87 °C 。力-NMR(CDCl3， 300MHz) S (ppm) :1. 01-1. 06(m，6H，2X￡H2CH2N) ，2. 03-2. 13(m，2H， -CH2-￡H2-CH2_) ， 2. 53—2. 60 (m， 4H， 2 X CH2N) ， 2. 67(t，2H， J = 14. lHz， CH2N) ，4. 04(s，3H， 0CH3) ，4. 26 (t， J = 13. 14Hz，2H， CH20) ， 7. 33 (s， 1H， Ar-H) ， 7. 36 (s， 1H， Ar_H) ， 8. 84 (s， 1H， Ar_H).
实施例7 4-氯-6-甲氧基_7-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]喹唑啉(KZL-C1-4) 步骤l 具体实验操作同化合物(KZL-1)的合成，投入化合物(9)8g(29.8mmo1)和妣咯烷 50mL，得白色固体(KZL-4)8. 7g，收率96. 2%， mp 181_182°C。
步骤2 具体实验操作同化合物(KZL-C1-1)的合成，投入化合物(KZL-4)6g(19.8mmo1)，得淡黄色固体(KZL-C1-4) 5. 4g，收率84. 8 % ， mp 194-195 °C 。力-NMR(CDCl3， 300MHz) S (ppm) :2. 04(s，4H，2Xpyrolidine_CH2) ，2. 40-2. 45 (m，2H， _CH2_￡i^_CH2_)， 3. 02-3. 13(m，6H，3XCH2N) ，4. 03(s，3H， OCH3) ，4. 29 (t， J = 12. 06Hz，2H， CH20) ， 7. 30 (s， 1H， Ar-H) ， 7. 36 (s， 1H， Ar_H) ， 8. 85 (s， 1H， Ar_H).
实施例84-氯-6-甲氧基-7-[3- (1-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(KZL-C1-5) 步骤l 具体实验操作同化合物(KZL-1)的合成，投入化合物(9)8g(29.8mmo1)和吗啉 50mL，得白色固体(KZL-5)9. 2g，收率96. 7 %， mp 214_215°C。力-NMR(DMSO-de， 300MHz) S (ppm) :1. 88-1. 97(m，2H， -(^2-迅-(:112-) ， 2. 35-2. 51 (m， 6H， 3 X CH2N) ， 3. 57(t， J = 9. 12Hz，4H，2Xmorpholine-CH2) ，3. 87(s，3H， OCH3) ， 4. 15 (t， J = 12. 82Hz，2H， CH20)， 7. 12 (s， 1H， Ar-H) ， 7. 44 (s， 1H， Ar_H) ， 7. 97 (s， 1H， Ar_H).
步骤2 具体实验操作同化合物(KZL-C1-1)的合成，投入化合物(KZL-5)6g(18.8mmo1)， 得白色色固体(KZL-Cl-5)5. lg，收率80.3 %。力-NMR(CDCl3， 300MHz) S (ppm): 2. 10-2. 15(m，2H， -CH2-￡H2-CH2-) ， 2. 49—2. 60 (m， 6H， 3 X CH2N) ， 3. 72 (t， J = 9.14Hz，4H， 2Xmorpholine-CH2) ，4. 04 (s， 3H， 0CH3) ， 4. 28(t， J = 13. 13Hz， 2H， CH20) ， 7. 34(s， lH，Ar—H)， 7. 37 (s， 1H， Ar-H) ， 8. 85 (s， 1H， Ar_H).
实施例9 4-氯-6_甲氧基-7-{3-[1-(2_甲基哌啶基)]丙氧基}喹唑啉(KZL-C1-6) 步骤l 具体实验操作同化合物(KZL-1)的合成，投入化合物(9)8g(29. gmmol)和2_甲基 哌啶50mL，得白色固体(KZL-6)9. 4g，收率95. 2%， mp 201_202°C。
步骤2 具体实验操作同化合物(KZL-C1-1)的合成，投入化合物(KZL-6)6g(18. lmmol)， 得白色色固体(KZL-Cl-6)5. 5g，收率86. 9 %， mp 106-107 °C 。力-NMR(CDCl3， 500MHz) S (ppm) :1.06(d， J = 6.23Hz，3H， piperidine_CH3) ， 1. 27—1. 31 (m， 2H， piperidine_CH2)，
1. 54-1. 67(m，4H，2Xpiperidine_CH2) ，2. 06-2. 11(m，2H， _CH2_￡HfCH2_) ，2. 10(t， J =20. 59Hz，1H， CHHN)， 2. 30—2. 31(m，1H， CHN)， 2.52(quint， J = 19. 89Hz，1H， CHHN)，
2. 87-2. 93 (m， 2H， CH2N) ， 4. 05 (s， 3H， 0CH3) ， 4. 21—4. 29 (m， 2H， CH20) ， 7. 34 (s， 1H， Ar_H)， 7. 38 (s， 1H， Ar-H) ， 8. 85 (s， 1H， Ar_H). 实施例10
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6_甲氧基_7-{3-[1-(4_甲基哌啶基)]丙氧 基}-4_氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6_甲酰胺(IIa-l) 在100mL茄形瓶中加入50mL无水四氢呋喃，NaH 0. 24g(lOmmol)，化合物 (IIa-NH2)0. 63g(2mmo1)，室温下搅拌3h，加入化合物(KZL-C1-1)0. 70g(2mmo1)，室温下反 应过夜。滴加lmL乙酸淬灭反应，减压蒸除溶剂，将所得固体用lOOmL二氯甲烷溶解，分别 用饱和NaHC(^溶液(50mLX3)和饱和NaCl溶液(50mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，
滤液减压浓縮，用硅胶柱层析分离(展开剂为乙酸乙酯三乙胺甲醇=40 : 2 : i)，得
淡黄色固体(IIa-l)O. 36g，收率28. 5%，mp 139_140°C。 IR(KBr，cm—0 :3288. 68， 2942. 71， 2804. 97，1636. 77，1617. 92，1594.81，1560.41，1499.38，1478.26，1457. 11，1424.37， 1370. 01， 1282. 77， 1233. 13,841. 28,757. 99 ,H-画R(DMS0-d6， 300MHz) S (卯m) :0.89(d， J = 6. 38Hz， 3H， piperidine-CH3) ， 1. 12—1. 20 (m， 2H， piperidine_CH2) ， 1. 28—1. 35 (m， 1H， piperidine-CH) ， 1. 57 (d， J = 11.3Hz，2H， piperidine_CH2) ， 1. 85-1. 93 (m， 2H， -CH2-￡H2-CH2_) ， 1. 97(t， J = 11.32Hz，2H， CH2N) ， 2. 22 (s， 3H， Ar_CH3) ， 2. 44 (t， J = 13. 97Hz，2H，CH2N) ，2. 84(d， J = 10. 6Hz， 2H， CH2N) ， 3. 83 (s， 3H， OCH3) ， 4. 29(t， J = 12. 65Hz， 2H， CH20) ， 6. 67 (d， J = 8. 45Hz ， 1H， Ar—H) ， 7. 10 (s ， 1H， Ar—H) ， 7. 22—7. 30 (m， 2H， Ar—H)， 7. 38-7. 41(m，2. 23Hz， lH，Ar-H) ，7. 53(s， lH，Ar-H) ，7. 78(d， J = 8. 48Hz， lH，Ar-H) ，8. 18(s， 1H， Ar-H) ， 8. 92 (s， 1H， -NH-) ， 9. 20 (s， 1H， Ar-H) ， 9. 93 (s， 1H， -NH-CO-) ;13C-NMR(DMSO-d6， 75MHz) S (ppm) :18. 19,21. 78,25. 99,30. 35,33. 97,53. 44,54. 49,56. 03,67. 54， 101. 95， 107. 15， 110. 33， 117. 48， 121. 67， 123. 89， 126. 16， 126. 92， 128. 04， 128. 94， 132. 28， 134. 02， 138. 60，142. 25，150. 76，151. 04，153. 58，154. 47，156. 13，157. 72，164. 20 ;ESI-MS m/z : 631. 2[M+H]+，629. 2[M-H]—，665. 2[M+C1]— ;Anal. Calcd forC33H35ClN603S 3/4H20( % ) :C 61. 48， H 5. 71， N 13. 04 ;Found :C 62. 42， H 5. 72， N 13. 17.
实施例ll N- (2-氯-6-甲基苯基)-2- {6-甲氧基_7_ [3_ (1_哌啶基)丙氧基]_4_氨基喹唑 啉基}苯并[d]噻唑-6_甲酰胺(IIa-2)<formula>formula see original document page 17</formula>[one] 具体实验操作同化合物(IIa-l)的合成，投入化合物(IIa-NH2)0.63g(2mmOl) 和化合物(KZL-Cl-2)0. 67g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIa-2)0. 38g，收率30. 8 %， mp 132-134 。C。 IR(KBr， cm—0 :3417. 42， 2934. 63， 1658. 72， 1650. 78， 1619. 88， 1594. 73，1574. 09，1500. 05，1479. 67，1453. 87，1424. 69，1370.65，1328.52，1283.05，1233.68， 1206. 57， 1143. 67,847. 34,770. 42 ;4-NMR(DMS0-d6，300MHz) S (ppm) : 1. 38-1. 39 (m， 2H， piper idine_CH2) ， 1. 49-1. 5 1 (m， 4H， 2 X p iper idine_CH2) ， 1. 92-2. 0 1 (m， 2H， -CHf^-CHf) ， 2. 22 (s ， 3H， Ar_CH3) ， 2. 34—2. 51 (m， 6H， 3 X CH2N) ， 3. 83 (s ， 3H， 0CH3)， 4.29(t， J = 12.62Hz，2H， CH20) ， 6. 67 (d， J = 8. 46Hz， 1H， Ar_H) ， 7. 10 (s， 1H， Ar_H)， 7. 25-7. 33 (m， 2H， Ar_H) ， 7. 38-7. 41 (m， 1H， Ar_H) ， 7. 53 (s， 1H， Ar_H) ， 7. 78 (d， J = 8. 45Hz， 1H， Ar-H) ， 8. 18 (s， 1H， Ar_H) ， 8. 92 (s， 1H， -NH-) ， 9. 20 (s， 1H， Ar_H) ， 9. 94 (s， 1H， -NH—C0-); 13C-NMR(DMS0-d6，75MHz) S (ppm) :18. 19，24. 09，25. 57， 25. 88， 54. 07， 54. 88， 56. 04， 67. 55， 101. 95， 107. 16， 110. 34， 117. 49， 121. 67， 123. 90， 126. 17， 126. 93， 128. 05， 128. 94， 132. 29， 134. 02，138. 60，142. 26，150. 77，151. 05，153. 59，154. 48，156. 13，157. 73，164.20 ;ESI-MS m/z :617. 2[M+H]+，615. 2[M-H]— ;Anal. Calcd forC32H33ClN603S 3/4H20( % ) :C 60. 94， H 5. 51， N 13. 33 ;Found :C 60. 91， H 5. 76， N 13. 36.
实施例12 N- (2-氯-6-甲基苯基)-2- {6-甲氧基_7_ [3_ ( 二乙胺基)丙氧基]_4_氨基喹唑 啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIa-3) 具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成，投入化合物(IIa-NH2)0.63g(2mmOl) 和化合物(KZL-Cl-3)0. 65g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIa-3)0. 36g，收率29. 7 %， mp 128-129 °C。 IR(KBr， cm—0 :3269. 43， 2967. 71， 1618. 11， 1594. 88， 1574. 69， 1499. 96， 1479. 49，1453. 66，1424. 80，1370. 51，1329. 01，1283.20，1233.71，1205.48，1183. 17， 1140. 93， 1093. 86,847. 05 ;力-匪R (DMS0-d6， 300MHz) S (ppm) :0. 91-0. 98(m，6H， 2X￡HaCH2N) ， 1. 88-1. 97(m，2H， -CV^-CHf) ， 2. 22(s，3H， Ar_CH3) ，2. 43-2. 58(m，6H， 3XCH2N) ，3. 83(s，3H， 0CH3) ，4. 30(t， J = 12. 60Hz， 2H， CH20) ， 6. 68 (d， J = 8.46Hz，lH， Ar-H) ， 7. 10 (s， 1H， Ar_H) ， 7. 22—7. 30 (m， 2H， Ar_H) ， 7. 38—7. 41 (m， 1H， Ar_H) ， 7. 52 (s， 1H， Ar-H)， 7. 78 (d， J = 8. 51Hz，1H， Ar_H)， 8. 18(s，1H， Ar_H)， 8.92 (s，1H， -NH-)， 9. 20 (s， 1H， Ar-H) ，9. 94(s， 1H， -NH-C0-) ;13C_NMR (DMS0_d6， 75MHz) S (ppm) :11.79，18. 19，26. 18， 46. 43，48. 38，56. 05，67. 35， 101. 93， 107. 08， 110. 35， 117. 48， 121. 66， 123. 89， 126. 16， 126. 93，128. 03，128. 93，132. 28，134. 02，138. 60，142.26，150.77，151.07，153.58， 154. 47， 156. 17， 157. 73， 164. 20 ;ESI-MS m/z :605. 2[M+H]+，603. 2[M_H]— ;Anal. Calcd for C31H33C1N603S 3/4H20(% ) :C 60. 18， H 5. 62， N 13. 58 ;Found :C 60. 30， H 5. 81， N 13. 68.
实施例13 ^(2，6-二甲基苯基)-2-{6_甲氧基-7-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]_4-氨基喹唑 啉基}苯并[d]噻唑-6_甲酰胺(IIa-4)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成，投入化合物(IIa-NH2)0.63g(2mmOl) 和化合物(KZL-Cl-4)0. 64g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIa-4)0. 34g，收率28. 2 %， mp 143-144 °C。 IR(KBr， cm—0 :3257. 32， 2958. 96， 2798. 93， 1617. 77， 1594. 60， 1576. 03， 1499. 39，1479. 62，1453.80，1424.39，1370.45，1329.11，1283. 17，1233. 15，1205.60， 1139. 65， 1098. 04,847. 12,756. 87 一H-NMR(DMS0-d6， 300MHz) S (ppm) : 1. 68-1. 71 (m， 4H， 2 Xpyrolidine-CH2) ， 1. 95—2. 04 (m， 2H， -CHfO^-CHf) ， 2. 22 (s， 3H， Ar_CH3) ， 2. 46—2. 51 (m， 4H，2XCH2N) ，2. 58(t， J = 14.08Hz，2H， CH2N) ， 3. 83 (s， 3H， 0CH3) ， 4. 31 (t， J = 12. 73Hz， 2H， CH20) ， 6. 67 (d， J = 8. 43Hz ， 1H， Ar_H) ， 7. 11 (s ， 4H， Ar_H) ， 7. 22—7. 31 (m， 2H， Ar_H)， 7. 38-7. 41(m，lH， Ar_H) ， 7. 54 (s， 1H， Ar_H) ， 7. 79 (d， J = 8.50Hz，lH， Ar_H)，8. 18(s，lH， Ar_H) ，8. 92(s， 1H， _NH_) ， 9. 20(s，lH， Ar_H) ， 9. 94 (s， 1H， _NH_C0_) ; 13C_NMR (DMS0_d6， 75MHz) S (ppm) :18. 19， 23. 10， 27. 76， 52. 00， 53. 57， 56. 04， 67. 46， 101. 94， 107. 16， 110. 33， 117. 49， 121. 67， 123. 90， 126. 16， 126. 92， 128. 03， 128. 93， 132. 28， 134. 02， 138. 60， 142. 25， 150. 76， 151. 03， 153. 59， 154. 47， 156. 12， 157. 72， 164. 20 ;ESI-MS m/z :603. 2[M+H]+， 625. 2[M+Na]+，601. 2[M-H]—，637. 1[M+C1]— ;Anal. Calcdfor C31H31C1N603S 3/4H20( % ) :C 60. 38， H 5. 31， N 13. 63 ;Found :C 60. 37， H 5. 57， N 13. 57.
实施例14 ^(2-氯-6_甲基苯基)-2-{6_甲氧基-7-[3-吗啉丙氧基]-4_氨基喹唑啉基} 苯并[d]噻唑-6_甲酰胺(IIa-5) 具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成，投入化合物(IIa-NH2)0.63g(2mmOl) 和化合物(KZL-Cl-5)0. 68g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIa-5)0. 4g，收率32. 3 %， mp 148-149 °C。 IR(KBr， cm—0 :3263. 35， 2955. 87， 2811. 74， 1618. 19， 1594. 46， 1499. 41， 1478.99，1452.43，1424.49，1370. 19， 1282.90， 1233.23，1205.42，1114.88，848.40， 758. 72 JH-画R(DMS0-d6，500MHz) S (ppm) : 1. 97-2. 02 (m， 2H， -CH2-迅-CH2-) ， 2. 22 (s， 3H， Ar-CH3) ，2. 35-2. 50(m，6H，3XCH2N) ，3. 59(t， J = 9. 08Hz， 4H， 2Xmorpholine-CH2)， 3. 83(s，3H， 0CH3) ，4. 31 (t， J = 12.42Hz，2H， CH20) ， 6. 68 (d， J = 8. 45Hz， 1H， Ar_H)， 7. 11 (s， 1H， Ar-H) ， 7. 23—7. 28 (m， 2H， Ar_H) ， 7. 38—7. 40 (m， 1H， Ar_H) ， 7. 55 (s， 1H， Ar_H)， 7. 78 (d， J = 7. 98Hz， 1H， Ar_H) ，8. 18 (s， 1H， Ar_H) ，8. 92 (s， 1H， -NH-) ，9. 20 (s， 1H， Ar_H)， 9.93(s，lH， -NH-CO-) ;13C-NMR(DMSO_d6， 125MHz) S (ppm) : 18. 14， 25. 44， 53. 29， 54. 57，56. 01，66. 16，67. 39， 101. 96， 107. 17， 110. 30， 117. 47， 121. 62， 123. 85， 126. 14， 126. 87， 127. 98， 128. 89， 132. 26， 133. 99， 138. 57， 142. 22， 150. 73， 151. 03， 153. 54， 154. 46， 156. 09， 157. 70， 164. 18 ;ESI-MS m/z :619. 2[M+H]+，641. 2 [M+Na]+， 657. 2[M+K]+，617. 2[M_H]—， 653. 1[M+C1]— ;Anal. Calcd for C31H31C1N604S 1/2H20( % ) :C 59. 28， H 5. 13， N13. 38 ; Found :C 59. 15， H 5. 45， N 13. 35.
实施例15 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6_甲氧基_7-{3-[l_(2-甲基哌啶基)]丙氧 基}-4_氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6_甲酰胺(IIa-6) 具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成，投入化合物(IIa-NH2)0.63g(2mmOl) 和化合物(KZL-Cl-6)0. 70g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIa-6)0. 35g，收率27. 7 %， mp 144-145 °C。 IR (KBr， cm—0 :3270. 17， 2927. 35， 1618. 32， 1594. 55， 1574. 34， 1499.26，1480.21，1453.73，1423.70，1369. 69，1281. 52，1232. 19，1204.55,845.20， 755.52 ,H-NMR(DMS0-d6， 500MHz) S (ppm) :0.99(d， J = 5.74Hz，3H， piperidine_CH3)， 1. 18-1. 23 (m， 2H， piperidine_CH2) ， 1. 42—1. 46 (m， 1H， piperidine—CHH) ， 1. 52—1. 57 (m， 3H， piperidine-CHH and piperidine_CH2) ， 1. 92-1. 94 (m， 2H， -CH2-￡H2_CH2-) ， 2. 10 (t， J = 19. 4Hz， 1H， CHHN) ， 2. 22 (s， 3H， Ar_CH3) ， 2. 26-2. 27 (m， 1H， CHN) ， 2. 38 (quint， J = 19. 4Hz， 1H， CHHN) ， 2. 80-2. 85 (m， 2H， CH2N) ， 3. 83 (s， 3H， 0CH3) ， 4. 29 (t， J = 12. 49Hz， 2H， CH20)， 6. 67 (d， J = 8. 40Hz， 1H， Ar_H) ， 7. 10 (s， 1H， Ar_H) ， 7. 23-7. 29 (m， 2H， Ar_H) ， 7. 38-7. 40 (m， 1H， Ar-H)，7. 53(s，lH， Ar_H) ， 7. 78 (d， J = 7. 97Hz，lH， Ar_H)，8. 18(s，lH， Ar_H) ， 8. 91 (s， 1H， -NH-) ，9. 20(s， 1H， Ar_H) ， 9. 92 (s， 1H， -NH-C0-) ;13C_NMR (DMS0_d6， 125MHz) S (ppm): 18. 14， 18. 43， 23. 37， 25. 18， 25. 74， 34. 15， 49. 42， 51. 45， 55. 23， 56. 03， 67. 48， 101. 95， 107. 12， 110. 30， 117. 45， 121. 62， 123. 85， 126. 13， 126. 87， 127. 97， 128. 89， 132. 26， 134. 00， 138. 57，142. 22，150. 75，151. 07，153. 54，154. 46，156. 15，157. 69，164. 17 ;ESI-MS m/z : 631. 2[M+H]+，629. 2[M-H]—，665. 2[M+C1]— ;Anal. Calcd forC33H35ClN603S 3/4H20( % ) :C 61. 48， H 5. 71， N 13. 04 ;Found :C 61. 74， H 6. 12， N 13. 15.
实施例16 N- (2， 6- 二甲基苯基)-2- {6-甲氧基_7_ {3_[1_ (4_甲基哌啶基)]丙氧基} _4_氨 基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6_甲酰胺(IIb-1)
<formula>formula see original document page 20</formula>
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成，投入化合物(IIb-NH2)0.59g(2mmOl) 和化合物(KZL-Cl-l)O. 70g(2翻l)，得淡黄色固体(IIb-l)O. 36g，收率29. 5 %， mp 137-138 °C。 IR (KBr， cm—0 :3272. 95， 2949. 47， 1618. 12， 1594. 76， 1576. 87， 1499. 36，1480. 24，1454. 43，1424. 26，1370. 03，1281. 76，1232.57，1204.66，1137.90， 767.21 ,H-NMR(DMS0-d6， 300MHz) S (ppm) :0.89(d， J = 6.36Hz，3H， piperidine_CH3)， 1. 12-1. 19 (m， 2H， piperidine-CH2) ， 1. 31 (br， 1H， piperidine—CH) ， 1. 57 (d， J = 8. 02Hz， 2H， piperidine_CH2) ， 1. 85-1. 92 (m， 2H， _CH2_￡Hf CH2_) ， 1. 97 (t， J = 11. 56Hz，2H， CH2N) ，2. 17(s，6H，2XAr-CH3) ，2. 44(t， J = 13. 97Hz， 2H， CH2N) ， 2. 84 (d， J = 11. 14Hz， 2H， CH2N) ，3. 83(s，3H， 0CH3) ，4. 29(t， J = 12. 34Hz， 2H， CH20) ， 6. 66 (d， J = 8.44Hz，lH， Ar-H)，7. 10(s，lH， Ar_H) ， 7. 11(s，3H， Ar_H) ， 7. 53(s，lH， Ar_H) ， 7. 77 (d， J = 8.48Hz，lH， Ar-H)，8. 18(s，1H， Ar_H)，8. 90(s，1H， -NH-)，9. 20(s，1H， Ar_H)，9. 68(s，1H， -NH-C0-); 13C-NMR(DMS0-d6， 75MHz) S (ppm) : 18. 02， 21. 82， 26. 00， 30. 37， 33. 98， 53. 47， 54. 52， 56. 05，67. 56， 101. 97， 107. 16， 110. 35， 117. 51， 121. 59， 123. 84， 126. 04， 126. 60， 127. 68， 128. 61， 135. 32， 135. 58， 142. 07， 150. 77， 151. 04， 153. 62， 154. 53， 156. 13， 157. 77， 164. 07 ;ESI-MS m/z :611. 3[M+H]+，633. 2[M+Na]+，609. 3[M_H]—，645. 2[M+C1]— ;Anal. Calcd forC34H38N603S H20(% ) :C 64. 94， H 6. 41， N 13. 37 ;Found :C 65. 16， H 6. 80， N 13. 48.
实施例17 ^(2，6-二甲基苯基)-2-{6_甲氧基-7-[3-(l-哌啶基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉 基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIb-2) 具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成，投入化合物(IIb-NH2)0.59g(2mmOl) 和化合物(KZL-Cl-2)0. 67g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIb-2)0. 37g，收率31. 0 %， mp 136-137 °C。 IR (KBr ， cm—0 :3269. 00 ， 2933. 08 ， 2852. 40， 1618. 11 ， 1594. 76， 1575. 38，1499. 47，1480. 51，1454. 04，1424. 50，1370. 33，1327.63，1282.30，1232.86， 1205. 51， 1141. 17,845. 20,768. 33 ;4-画R(DMS0-d6， 300MHz) S (ppm) : 1. 38-1. 40 (m， 2H， piper idine_CH2) ， 1. 50-1. 53 (m， 4H， 2 X p iper idine_CH2) ， 1. 96-2. 02 (m， 2H， -CH2-￡H2-CH2_) ， 2. 17(s，6H，2XAr-CH3) ，2. 37—2. 47 (m， 6H， 3 X CH2N) ， 3. 83(s，3H， 0CH3)， 4.30(t， J = 12.61Hz，2H， CH20) ， 6. 66 (d， J = 8. 46Hz， 1H， Ar_H) ， 7. 10 (s， 1H， Ar_H)， 7. 11(s，3H， Ar-H) ，7. 54(s，lH， Ar_H) ， 7. 77 (d， J = 8. 47Hz，lH， Ar_H)，8. 18(s，lH， Ar_H)， 8.90(s，lH， _NH_) ，9. 20(s， 1H， Ar_H) ， 9. 68 (s， 1H， _NH_C0_) ;13C_NMR(DMSO_d6， 75MHz) S (ppm) :18. 00，24. 01，25. 49，25. 80，54. 03，54. 85，56. 04，67. 53， 101. 98， 107. 17， 110. 32， 117. 50， 121. 57， 123. 81， 126. 03， 126. 58， 127. 66， 128. 62， 135. 31， 135. 57， 142. 05， 150. 76， 151. 04， 153. 60， 154. 53， 156. 12， 157. 76， 164. 06 ;ESI-MS m/z :597. 3 [M+H]+， 619. 2 [M+Na]+， 595. 2[M-H]—，631. 2[M+C1]—;Anal. Calcd for C33H36N603S 3/4H20(% ) :C 64.95，H 6. 19，N13. 77 ;Found :C 64. 79， H 6. 64， N 13. 69.
实施例18 ^(2，6-二甲基苯基)-2-{6_甲氧基_7-[3_( 二乙胺基)丙氧基]_4-氨基喹唑啉 基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIb-3) 具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成，投入化合物(IIb-NH2)0.59g(2mmOl) 和化合物(KZL-Cl-3)0. 65g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIb-3)0. 38g，收率32. 5 %， mp 133-134 °C。 IR(KBr， cm—0 :3268. 35， 2966. 93， 2818. 15， 1618. 05， 1594. 74， 1575. 36， 1499. 34，1480. 31，1424. 46，1370. 36，1328. 56，1282.40，1232.89，1204.61，1140.33， 1093. 66， 1036. 29,883. 02,846. 70,767. 83,714. 24,648. 69 ;工H—NMR (DMS0_d6， 300MHz) S (ppm) :0. 92-0. 98(m，6H，2X￡^CH2N) ， 1. 88-1. 99(m，2H， -CH2-￡HfCH2_) ， 2. 17 (s， 6H， 2XAr-CH3) ，2. 44-2. 59 (m， 6H， 3 X CH2N) ， 3. 83(s，3H， 0CH3) ， 4. 30(t， J = 12. 56Hz，2H， CH20) ，6. 66(d， J = 8.45Hz，lH， Ar_H) ， 7. 10(s，lH， Ar_H) ， 7. 11(s，3H， Ar_H) ， 7. 52 (s， 1H， Ar-H) ，7. 78 (d， J = 8. 49Hz， 1H， Ar_H) ，8. 17 (s， 1H， Ar_H) ，8. 90 (s， 1H， -NH-) ，9. 19 (s， 1H， Ar-H) ，9. 68(s， 1H， -NH-C0-) ;13C_NMR (DMS0_d6， 75MHz) S (ppm) : 11. 78， 17. 99， 26. 16， 46. 43， 48. 38， 56. 05， 67. 35， 101. 96， 107. 09， 110. 33， 117. 49， 121. 55， 123. 81， 126. 02， 126. 57， 127. 65， 128. 60， 135. 30， 135. 56， 142. 05， 150. 76， 151. 06， 153. 58， 154. 51， 156. 16， 157. 75， 164. 06 ;ESI-MS m/z :585. 2 [M+H]+， 583. 3 [M_H]—， 619. 2 [M+Cl] — ;Anal. Calcd for C32H36N603S 3/4H20(% ) :C 64. 25， H 6. 32， N 14. 05 ;Found :C 64. 40， H 6. 46， N 13. 97.
实施例19 ^(2，6-二甲基苯基)-2-{6_甲氧基_7-[3-(1_吡咯烷基)丙氧基]_4-氨基喹唑 啉基}苯并[d]噻唑-6_甲酰胺(IIb-4) 具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成，投入化合物(IIb-NH2)0.59g(2mmOl) 和化合物(KZL-Cl-4)0. 64g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIb-4)0. 35g，收率30. 0 %， mp 154-155 °C。 IR(KBr， cm—0 :3260. 14， 2955. 87， 2795. 73， 1617. 77， 1594. 60， 1576. 03， 1499.39，1479.62，1453.80，1424.39，1370.45，1283. 17，1233. 15，1205.60，845.20， 752.31,569. 75 ;力-NMR(DMS0-d6， 300MHz) S (ppm) :1. 69-1. 72 (m， 4H， 2Xpyrolidine-CH2)， 1. 96-2. 05(m，2H， -CHf^-CV) ， 2. 17 (s， 6H， 2 X Ar_CH3) ， 2. 50-2. 60 (m， 6H， 3 X CH2N)， 3. 83(s，3H， 0CH3) ，4. 32(t， J = 12.65Hz，2H， CH20) ， 6. 66 (d， J = 8. 44Hz， 1H， Ar_H)，7. 11(s，4H， Ar-H)，7. 54(s，lH， Ar_H) ， 7. 77(d， J = 8. 48Hz，lH， Ar_H)，8. 18(s，lH， Ar_H)，
8. 90(s，lH， _NH_)，9. 20(s，lH， Ar_H) ， 9. 68 (s， 1H， _NH_CO_) ;13C_NMR(DMSO_d6， 75MHz)S (ppm) :14. 04， 17. 99，23. 08，27. 67，51. 99，53. 57，56. 04，67. 53， 101. 96， 107. 17， 110. 32，117. 50， 121. 56， 123. 81， 126. 02， 126. 58， 127. 65， 128. 61， 135. 30， 135. 56， 142. 05， 150. 75，151. 02， 153. 60， 154. 52， 156. 10， 157. 75， 164. 05 ;ESI-MS m/z :583. 2[M+H]+，581. 2[M_H]—，617. 2[M+C1]— ;Anal. Calcd forC32H34N603S H20(% ) :C 63. 98， H 6. 04， N 13. 99 ;Found :C64. 04， H 6. 12， N 13. 80. 实施例20 ^(2，6-二甲基苯基)-2-{6_甲氧基-7-[3-吗啉丙氧基]-4_氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIb-5) 具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成，投入化合物(IIb-NH2)0.59g(2mmOl)和化合物(KZL-Cl-5)0. 68g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIb_5)0. 34g，收率28. 4 %， mp147-148 °C。 IR(KBr， cm—0 :3265. 44， 2954. 46， 2850. 18， 2805. 34， 1617. 79， 1594. 60，1575. 45，1499. 20，1480.51，1456.06，1424. 15，1370.30，1327.95，1282. 15，1232.74，1205. 06， 1184. 52， 1139. 97， 1115. 22,841. 99,745. 91 ,H-NMR(DMSO-d6，500MHz) S (ppm):1. 97-2. 02 (m，2H， -CHf^-CV) ， 2. 17 (s， 6H， 2 X Ar_CH3) ， 2. 39-2. 51 (m， 6H， 3 X CH2N)，3.59(t， J = 9. 17Hz，4H，2Xmorpholine-CH2) ，3. 83(s，3H， OCH3) ，4. 31 (t， J = 12. 66Hz，2H， CH20)，6. 66 (d， J = 8. 44Hz，lH， Ar_H) ， 7. 11(s，4H， Ar_H) ， 7. 54(s，lH， Ar_H) ， 7. 78 (d，J = 8. 48Hz，1H， Ar_H)，8. 18 (s，1H， Ar_H)，8. 90(s，1H， _NH_)，9. 20 (s，1H， Ar_H)，9.67(s，lH， -NH-CO-) ;13C_NMR (DMS0_d6， 125MHz) S (ppm) : 17. 93， 25. 43， 53. 29， 54. 56，56. 00，66. 15，67. 38， 101. 97， 107. 16， 110. 27， 117. 46， 121. 50， 123. 76， 125. 97， 126. 51，127. 60，128.60，135.27，135.52，142.00，150.72，151.01，153.54，154.50， 156.08，157. 70， 164. 01 ;ESI-MS m/z :599. 2 [M+H]+， 597. 2 [M_H]—， 633. 2 [M+Cl] — ;Anal. Calcd forC32H34N604S 3/4H20(% ) :C 62. 78， H 5. 84， N 13. 73 ;Found :C 62. 89， H 5. 85， N 13. 70.
实施例21 ^(2，6-二甲基苯基)-2-{6_甲氧基-7-{3-[1-(2_甲基哌啶基)]丙氧基卜4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6_甲酰胺(IIb-6) 具体实验操作同化合物(IIa-l)的合成，投入化合物(IIb-NH2)0.59g(2mmOl)和化合物(KZL-Cl-6)0. 70g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIb-6)0. 4g，收率32. 7 %， mp144-145 °C。 IR(KBr， cm—0 :3270. 17， 2927. 35， 1618. 32， 1594. 55， 1574. 34， 1499. 26，1480.21，1453.73，1423.70，1369. 69，1281. 52，1232. 19，1204.55，838.79，758.72 ;4-NMR(DMS0-d6， 500MHz) S (ppm) :0.99(d， J = 6.05Hz，3H， piperidine-CH3)，1. 18-1. 26 (m， 2H， piperidine_CH2) ， 1. 42-1. 45 (m， 1H， piperidine-CHH) ， 1. 52-1. 59 (m，3H， piperidine-CHH and piperidine_CH2) ， 1. 92-1. 96 (m， 2H， -CH2-￡H2-CH2-) ， 2. 10 (t， J=19.4Hz，lH， CHHN) ，2. 17(s，6H，2XAr-CH3) ，2. 27-2. 28(m， 1H， CHN) ， 2. 37 (quint， J =19.4Hz，lH， CHHN) ， 2. 80-2. 85 (m， 2H， CH2N) ， 3. 82 (s， 3H， OCH3) ， 4. 29 (t， J = 12.42Hz，2H，CH20) ， 6. 66 (d， J = 8. 38Hz ， 1H， Ar_H) ， 7. 10 (s ， 4H， Ar_H) ， 7. 53 (s ， 1H， Ar_H) ， 7. 77 (d， J=8. 51Hz，1H， Ar-H)，8. 17(s，1H， Ar_H)，8. 90(s，1H， -NH-)，9. 19(s，1H， Ar_H)，9. 67 (s，1H， _NH_CO_) ;13C_NMR(DMSO_d6， 125MHz) S (ppm) : 17. 93， 18. 44， 23. 37， 25. 18,25.73，34. 15， 49. 41， 51. 44， 55. 22， 56. 02， 67. 47， 101. 96， 107. 11， 110. 27， 117. 44， 121. 49，123. 75， 125. 97， 126. 51， 127. 59， 128. 60， 135. 27， 135. 52， 142. 00， 150. 74， 151. 05， 153. 52，154. 48， 156. 13， 157. 70， 164. 01 ;ESI-MS m/z :611. 3[M+H]+，609. 3[M_H]—，645. 2[M+C1]—;Anal. Calcdfor C34H38N603S 3/4H20(% ) :C 65. 41， H 6. 38， N 13. 46 ;Found :C 65. 41， H5. 42，N 13.64.
实施例22 N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-{6_甲氧基_7-{3-[l-(4-甲基哌啶基)]丙氧基}-4_氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6_甲酰胺(IIc-1) 具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成，投入化合物(IIc-NH2)0.62g(2,l)和化合物(KZL-Cl-l)O. 70g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIc-l)O. 33g，收率26. 4 %， mp127-128 °C。 IR(KBr， cm—0 :3266. 65， 2946. 86， 2919. 54， 1617. 76， 1595. 37， 1575. 74，1499. 56，1454. 19，1424.25，1369.46，1281.93，1233.01，1205. 71，1184. 13，848.40，749. 11 ;工H-NMR(DMS0-d6， 500MHz) S (ppm) :0.88(d， J = 6.40Hz，3H， piperidine_CH3)，
1. 13-1. 18 (m， 2H， piperidine-CH2) ， 1. 31 (br， 1H， piperidine—CH) ， 1. 57 (d， J = 12. 5Hz，2H， piperidine-CH2) ， 1. 86-1. 90 (m， 2H， -CHf^-CHf) ， 1. 98 (t， J = 13. 56Hz， 2H， CH2N)，
2. 12(s，6H，2XAr-CH3) ，2. 25(s，3H， Ar_CH3) ， 2. 43 (t， J = 14. 18Hz，2H， CH2N) ， 2. 84 (d， J =11. 07Hz，2H，CH2N) ，3. 82 (s， 3H， 0CH3) ， 4. 29(t， J = 12. 74Hz， 2H， CH20) ， 6. 65(d， J = 8. 45Hz，1H， Ar-H) ，6. 92(s，2H， Ar_H) ， 7. 10 (s， 1H， Ar_H) ， 7. 53 (s， 1H， Ar_H) ， 7. 76 (d， J = 8. 50Hz，1H， Ar-H) ， 8. 16 (s， 1H， Ar_H) ， 8. 89 (s， 1H， -NH-) ， 9. 19 (s， 1H， Ar_H) ， 9. 58 (s， 1H， -NH—C0-);13C-NMR(DMSO-d6， 125MHz) S (ppm) : 17. 85， 20. 42， 21. 72， 26. 09， 30. 31 ， 33. 96， 53. 39，54. 45，55. 99，67. 52， 101. 96， 107. 13， 110. 24， 117. 44， 121. 46， 123. 71， 125. 95， 128. 19，128. 69， 132. 62， 135. 17， 135. 45， 141. 94， 150. 72， 151. 02， 153. 52， 154. 49， 156. 10， 157. 69，164. 07 ;ESI-MS m/z :625. 3 [M+H] +， 647. 2 [M+Na] +， 623. 3 [M_H] — ， 659. 2 [M+Cl] — ;Anal. Calcdfor C35H4(lN603S *3/4H20(%) :C 65.86，H 6. 55，N 13. 17 ;Found :C 65.89，H 6.81，N 12.96.
实施例23 ^(2，4，6-三甲基苯基)-2-{6_甲氧基_7-[3-(1_哌啶基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6_甲酰胺(IIc-2) 具体实验操作同化合物(IIa-l)的合成，投入化合物(IIc-NH2)0.62g(2,l)和化合物(KZL-Cl-2)0. 67g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIc-2)0. 38g，收率31. 1 %，mp 134-135 °C。 IR (KBr， cm—0 :3261. 18， 2932. 59， 2852. 74， 1616. 29， 1566. 24，1499. 02，1453. 76，1423. 86，1369. 78，1311. 46，1266. 71，1232.84，1205.44，1139.45，1094. 76， 1035. 89,943. 55,882. 79,847. 38,786. 30,759. 16,710. 18,648. 45,563. 52 ;工H-画R(DMS0-d6， 500MHz) S (ppm) : 1. 38-1. 40 (m， 2H， piperidine_CH2) ， 1. 49-1. 53 (m， 4H，2Xpiperidine-CH2) ， 1. 93—2. 00(m，2H， -CH2-￡H2_CH2-) ， 2. 12 (s， 6H， 2 X Ar_CH3) ， 2. 25 (s，3H， Ar-CH3) ， 2. 35—2. 49 (m， 6H， 3 X CH2N) ， 3. 83 (s， 3H， 0CH3) ， 4. 29(t， J = 12. 54Hz， 2H， CH20)，
6. 65 (d， J = 8. 42Hz，lH， Ar_H) ， 6. 91 (s， 2H， Ar_H) ， 7. IO(s，IH， Ar_H) ， 7. 53(s，lH， Ar_H)，
7. 76 (d， J = 8. 52Hz， 1H， Ar_H) ，8. 17 (s， 1H， Ar_H) ，8. 89 (s， 1H， -NH-) ，9. 19 (s， 1H， Ar_H)，9. 58(s，lH， _NH_C0_) ;13C_NMR (DMS0_d6， 75MHz) S (ppm) : 17. 91 ， 20. 48， 24. 07， 25. 55，25. 86， 54. 06， 54. 87， 56. 03， 67. 55， 101. 96， 107. 16， 110. 30， 117. 49， 121. 54， 123. 77，126. 00， 128. 26， 128. 70， 132. 66， 135. 21， 135. 51， 141. 99， 150. 78， 151. 04， 153. 59， 154. 52，156. 12， 157. 75， 164. 11 ;ESI-MS m/z :611. 3[M+H]+，609. 2[M_H]—，645. 2[M+C1]— ;Anal.Calcd for C34H38N603S H20(% ) :C 64. 94， H 6. 41， N 13. 37 ;Found :C65. 06， H 6. 53， N13. 24. 实施例24 ^(2，4，6-三甲基苯基)-2-{6_甲氧基_7-[3_( 二乙胺基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIc-3)<formula>formula see original document page 25</formula>
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成，投入化合物(IIc-NH2)0.62g(2mmOl)和化合物(KZL-Cl-3)0. 65g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIc-3)0. 39g，收率32. 6 %， mp131-132 °C。 IR(KBr， cm—0 :3263. 35， 2965. 89， 1616. 77， 1595. 15， 1575. 24， 1499. 13，1454. 13，1423. 49，1369. 35，1327. 75，1311. 47，1282.31，1232.41，1203.79，1138. 17，847. 56， 758. 72 ;丄H-画R(DMS0-d6， 300MHz) S (ppm) :0. 93-0. 99 (m， 6H， 2 X￡fl^H2N)，
1. 88-1. 99 (m，2H， _CH2_￡^_CH2_) ，2. 12 (s， 6H， 2 X Ar_CH3) ，2. 25(s，3H， Ar_CH3)，
2. 43-2. 59(m，6H，3XCH2N) ，3. 83(s，3H， 0CH3) ， 4. 30 (t， J = 12. 57Hz，2H， CH20) ， 6. 66 (d，J = 8. 46Hz， 1H， Ar-H) ，6. 93(s，2H， Ar_H) ， 7. 10 (s， 1H， Ar_H) ， 7. 52 (s， 1H， Ar_H) ， 7. 77 (d，J = 8. 48Hz， 1H， Ar-H) ，8. 17 (s， 1H， Ar_H) ，8. 90 (s， 1H， -NH-) ，9. 20 (s， 1H， Ar_H) ，9. 59 (s，1H， _NH_CO_) ;13C_NMR(DMSO_d6， 75MHz) S (ppm) : 11. 80， 17. 91 ， 20. 47， 26. 19， 46. 43，48. 39，56. 03，67. 34， 101. 95， 107. 07， 110. 31， 117. 48， 121. 52， 123. 76， 125. 99， 128. 24，128. 69，132. 66，135. 21，135.50，141.99，150.76，151.05，153.57，154.51 ，156. 16，157. 75， 164. 10 ;ESI-MS m/z :599. 3 [M+H]+， 597. 3 [M_H]—， 633. 2 [M+Cl] — ;Anal. Calcd forC33H38N603S 3/4H20(% ) :C 64. 74， H 6. 50， N 13. 73 ;Found :C 64. 92， H 6. 63， N 13. 65.
实施例25 ^(2，4，6-三甲基苯基)-2-{6_甲氧基_7-[3-(1_吡咯烷基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6_甲酰胺(IIc-4) 具体实验操作同化合物(IIa-l)的合成，投入化合物(IIc-NH2)0.62g(2mmOl)和化合物(KZL-Cl-4)0. 64g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIc_4)0. 36g，收率30. 2 %， mp147-148 。C。 IR(KBr， cm—0 :3260. 63， 2957. 78， 2792. 53， 1617. 32， 1595. 18， 1575， 70，1498.99，1454. 15，1423. 52，1369. 80，1328. 01，1311.59，1282.23，1232.52，1204.70，1137. 28， 1093. 72， 1035. 95,847. 73,758. 47 ;丄H-NMR (DMS0-d6， 300MHz) S (ppm):1. 68-1. 70(m，4H，2Xpyrolidine-CH2) ， 1. 97—2. 04(m，2H， -CH^Q^-CHf) ， 2. 12(s，6H，2XAr-CH3) ，2. 25(s，3H， Ar_CH3) ， 2. 44—2. 60 (m， 6H， 3 X CH2N) ， 3. 83(s，3H， 0CH3) ，4. 31(t， J=12. 69Hz，2H，CH20) ，6. 65(d， J = 8. 46Hz， lH，Ar-H) ，6. 92 (s， 2H， Ar_H) ， 7. 10 (s， lH，Ar—H)，7. 53 (s， 1H， Ar-H) ，7. 76 (d， J = 8. 50Hz， 1H， Ar_H) ，8. 17 (s， 1H， Ar_H) ，8. 90 (s， 1H， -NH-)，9. 19(s，lH， Ar-H) ，9. 60(s， 1H， -NH-CO-) ;13C-NMR(DMSO_d6， 75MHz) S (ppm) : 17. 92， 20. 48，23. 10， 27. 78， 52. 01 ，53. 57， 56. 03， 67. 46， 101. 96， 107. 16， 110. 30， 117. 49， 121. 53，123. 77， 126. 00， 128. 25， 128. 70， 132. 66， 135. 21， 135. 51， 141. 99， 150. 75， 151. 02， 153. 59，154. 52， 156. 12， 157. 74， 164. 11 ;ESI-MS m/z :597. 3 [M+H]+， 595. 3[M_H]—，631. 2[M+C1]—;Anal. Calcd for C33H36N603S *H20(% ) :C 64. 47， H6. 23， N 13. 67 ;Found :C 64. 48， H 6. 20，N 13.68. 实施例26 ^(2，4，6-三甲基苯基)-2-{6_甲氧基_7_[3_吗啉丙氧基]_4_氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIc-5)
I
_
N
0\^" lIc-5 具体实验操作同化合物(IIa-l)的合成，投入化合物(IIc-NH2)0.62g(2mmOl) 和化合物(KZL-Cl-5)0. 68g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIc-5)0. 35g，收率28. 6 %， mp 151-152 °C。 IR(KBr， cm—0 :3256. 94， 2959. 07， 2853. 38， 1616. 56， 1595. 05， 1575. 38，1498. 83，1455. 15，1423. 51，1369. 94，1310. 97，1282. 06，1232.60，1204.71， 1139. 14， 1115. 08,848. 01,749. 11 ;4-画R (DMS0-d6， 300MHz) S (ppm) :1. 95-2. 03 (m， 2H， -CH2-迅H-CH2-) ， 2. 12 (s， 6H， 2 X Ar_CH3) ， 2. 25(s，3H， Ar_CH3) ， 2. 37-2. 51 (m，6H， 3XCH2N) ，3. 59(t， J = 9. 13Hz， 4H， 2 Xmorpholine-CH2) ， 3. 83 (s， 3H， 0CH3) ， 4. 31 (t， J = 12. 62Hz，2H， CH20) ，6. 65 (d， J = 8. 46Hz， 1H， Ar_H) ，6. 92(s，2H， Ar_H) ， 7. 10(s，2H， Ar_H)， 7. 54 (s， 1H， Ar-H) ，7. 76 (d， J = 8. 48Hz， 1H， Ar_H) ，8. 17 (s， 1H， Ar_H) ，8. 90 (s， 1H， -NH-)， 9.20(s，lH， Ar-H) ，9. 59(s， 1H， -NH-CO-) ;13C-NMR(DMSO_d6， 75MHz) S (ppm) :17. 91， 20. 48， 25. 47， 53. 32， 54. 60， 56. 02， 66. 18， 67. 40， 101. 97， 107. 17， 110. 30， 117. 50， 121. 52， 123. 76， 125. 99， 128. 24， 128. 69， 132. 65， 135. 21， 135. 50， 141. 98， 150. 74， 151. 01， 153. 58， 154. 52， 156. 09， 157. 74， 164. 10 ;ESI-MS m/z :613. 2[M+H]+，635. 2[M+Na]+， 611. 2 [M_H]—， 647. 2[M+C1]— ;Anal. Calcd forC33H36N604S 1/8H20(% ) :C 64. 45，H 5. 94，N 13. 67 ;Found : C 64. 37， H 5. 99， N 13. 48.
实施例27 N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-{6_甲氧基_7-{3-[l-(2-甲基哌啶基)]丙氧 基}-4_氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6_甲酰胺(IIc-6)
、 具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成，投入化合物(IIc-NH2)0.62g(2,l) 和化合物(KZL-Cl-6)0. 70g(2mmo1)，得淡黄色固体(IIc_6)0. 39g，收率31. 2 %， mp 143-145 °C。 IR (KBr， cm—0 :3256. 94， 2927. 72， 2843. 77， 1617. 82， 1595. 47， 1576.53，1498.91，1423.60，1369.70，1327. 69，1311. 62，1281. 69，1232. 69，1204. 68， 1183. 90， 1138. 09，848. 26，758. 72 ;丄H-画R (DMS0_d6， 300MHz) S (ppm) :0. 99(d， J = 6. 04Hz，3H， piperidine-CH3) ， 1. 15-1. 26 (m， 2H， piperidine_CH2) ， 1. 42-1. 60(m，4H， 2Xpiperidine_CH2) ， 1. 88-1. 97(m，2H， _(^2_逃_(:112_) ， 2. 07-2. 12 (m， 7H， CHHN and 2XAr_CH3) ，2. 25-2. 27 (m，4H， Ar_CH3 and CHN) ， 2. 36 (q， J = 19. 3Hz， 1H， CHHN)， 2. 79-2. 88(m，2H， CH2N) ， 3. 82 (s， 3H， OCH3) ， 4. 28 (t， J = 12.46Hz，2H， CH20) ， 6. 65 (d， J = 8. 47Hz， 1H， Ar-H) ，6. 92(s，2H， Ar_H) ， 7. 10 (s， 1H， Ar_H) ， 7. 53 (s， 1H， Ar_H) ， 7. 76 (d， J=8. 49Hz， 1H， Ar-H) ，8. 16(s， 1H， Ar_H) ，8. 90(s， 1H， -NH-) ，9. 19(s， 1H， Ar_H) ， 9. 59(s， 1H， _NH_C0_) ;13C_NMR(DMS0_d6， 75MHz) S (ppm) : 17. 90， 18. 52， 20. 47， 23. 43， 25. 15， 25. 77，34. 20，49. 44，51. 49，55. 26，56. 04，67. 49， 101. 96， 107. 12， 110. 30， 117. 48， 121. 51， 123. 76， 125. 99， 128. 24， 128. 68， 132. 65， 135. 20， 135. 50， 141. 99， 150. 76， 151. 05， 153. 57， 154. 51， 156. 14， 157. 74， 164. 10 ;ESI-MS m/z :625. 3 [M+H]+， 623. 3[M_H]—，659. 2[M+C1]—; Anal. Calcdfor C35H40N603S 1/8H20(% ) :C 67. 04， H 6. 47， N 13. 40 ;Found :C 67. 04， H 6. 60， N 13. 26.
生物学实施例 采用下列实验甑别具有最佳程度的所需活性的那些化合物。
抑制肿瘤细胞增殖测定方法(MTT法) 测定胺常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外 源性溴化四氮唑蓝还原为难溶的蓝紫色结晶物(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无 此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长 处检测其光吸收值，可间接反映活细胞数量。因而，采用MTT法可测定目标化合物抑制细胞 的增殖能力，同时利用本领域熟知的方法，可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。
1.试剂和仪器DMEM培养基(DMEM+10X小牛血清+HEPES 3. 5g/l+NaHC032. 2g/l+青霉素0. 13g/
1+链霉素0. 15g/l); MTT (Sigma); 胰蛋白酶(Invitrogen); 待测化合物本发明实施例中制备得化合物IIa-1 IIa_6， IIb_l IIb_6， IIc一l IIc_6
酶标仪
2.癌细胞株 人结肠癌细胞株(HCT-116)、人结肠癌细胞株(DLD1)。
3.实验方法
3. 1细胞培养 人结肠癌细胞株(HCT-116)和(DLD1)用含10%小牛血清的DMEM培养基，于37°C ，
5%0)2的培养箱中培养。 3. 2细胞接种 取处于指数生长期，状态良好的细胞，加入适量胰蛋白酶消化使贴壁细胞脱落，收 集细胞离心，弃上清。用含10X小牛血清的DMEM培养液配成细胞悬液，然后计数，并将细胞 密度稀释至2. 5 X 10Vml 。取细胞悬液接种于96孔板上，200 yl/孔(每孔含5000个肿瘤 细胞)。将培养板转入恒温C02培养箱中，在37°C ， 5% C02及饱和湿度条件下培养24小时。
3. 3化合物配制 待测化合物先用DMSO配制成0. lmol/L浓度，再稀释至10—5mol/L用于初筛。加 入待测化合物50 1/孔，每组设3个复孔。阴性对照为等体积培养基，同时设相应浓度的 匿SO溶媒对照。共同于37°C，5% C02的培养箱中培养72小时。
3. 4染色
3. 4. l贴壁细胞 将5mg/ml的MTT加入96孔板中，20 U L/孔，置于培养箱中孵育4小时，吸弃孔内 上清液，加入匿SO 100 y 1/孔，置平板摇床上振荡5分钟。
3. 4. 1悬浮细胞 将5mg/ml的MTT加入96孔板中，20 u L/孔，置于培养箱中孵育4小时，再加入 20%SDS 50iiL/孔，置于培养箱中过夜。
3. 5测定 酶标仪设定波长为570nm，参考波长为630nm，测定96孔板每孔吸光值，记录结果
并计算细胞生长抑制率，以判断受试药物的抗肿瘤活性。
3. 6复筛 在初筛浓度为10—511101/1时，3次细胞抑制率>50%的化合物用于复筛，将0. lmol/ L再做5个稀释度，浓度依次为10—4mol/L、5X 10—5mol/L、10—5mol/L、5X 10—6mol/L和10—6mol/ L。加入受试化合物50 u 1/孔，培养48小时。同样每组设3个复孔，并按照初筛方法，测定 96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞生长抑制率。
3.7细胞生长抑制率以及ICs。的计算
对照组平均OD值-给药组平均OD值 生长抑制率=—-............-—.......------------------------------------x 100%
对照组平均OD值 同时根据各浓度的生长抑制率，采用GraphPad Prism 5. 0软件计算IC5。值。
4.实验结果
细胞生长抑制率 在浓度为5X 10—5mol/L时，II类目标化合物对不同肿瘤细胞的生长抑制率分别见 表l :C。mpd R Rl R2 纖銜抑制率%)
HCT-116 DLD1 5.实验结论本发明实施例中制备的具有式(I)结构的化合物IIa-1 IIa_6， IIb-1 IIb-6， IIc-1 1Ic-6对人结肠癌细胞株(HCT-116)、人结肠癌细胞株(DLD1)的
30
88.69 79.34
64.61 78.75
80.17 79.52
33.30 36.55
-5.81 -10.11
86,37 87.50
17.04 8.46
17.65 14.68
-6.15 9.65
-22.12 -6.71
-22.14 7.87
18.53 13.79
90.24 88.51
67.17 60.08
89.64 90.65
91.99 90.31
92.00 90.72
92.30 92.30
94.60 97.41
IIa-12-CI, 6-Me OMe n3(
IIa-22-CI, 6-Me OMe
IIa-32-CI, 6-Me OMe
IIa-42-CI, 6-Me OMe
IIa-5
2-CI, 6-Me OMe
IIa-6
IIb-1 IIb-2 IIb-3 IIb-4 IIb-5
IIb-6
IIc-1 IIc-2 IIc-3 IIc-4 IIc-5
2-CI, 6-Me OMe
2,6UVIe OMe hbC"^ N>^^\^0
2，64Me OMe
2W誦Me OMe
2,6W-Me OMe
2，6恭Me OMe
2，6-必墨Me OMe
0o.
,CH3
\
\
2,4,6W-MeOMe.H3C~\ N^/\^0
2,4,6W-Me OMe
2,4,6-fr/-Me OMe
2，4，6々!'-Me OMe
2，4,6"n'陽Me OMe
I
3
0,
IIc-6 2，4，6-W-Me OMe
Dasatinib
.CH3增殖具有显著的抑制作用。上述这些化合物可应用于抗肿瘤药物的制备'
权利要求
式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐其中R1是氢或烷氧基；R2是卤素、芳基、杂芳基、杂脂环基、烷基取代的杂芳基或杂脂环基或-NR6R7；R6和R7独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者R6和R7合起来形成一个杂芳基或杂脂环基；N为选自1～6的整数；X为NH、O或S；R3是氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基或氰基；R4是氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基或氰基；R5是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基或氰基。F2009101853458C0000011.tif
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 &是烷氧基；R2是-NR6R7 ;R6和R7独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者R6和R7合起来形成一个杂芳 基或杂脂环基；N为选自1 3的整数； X为NH或0 ;R3、 R4和R5独立的选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基或卤代烷基。
3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Ri是甲氧基；R2是-NR6R7 ;R6和R7独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者R6和R7合起来形成一个杂芳 基或杂脂环基； n为3 ; X为NH ;R3、 R4和R5独立的选自氢、卤素或烷基。
4. 根据权利要求3所述的化合物或盐，其中所述的化合物选自下组中的一个或多个 N- (2-氯-6-甲基苯基)-2- {6-甲氧基-7- {3-[1- (4-甲基哌啶基)]丙氧基} _4_氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；^(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(l-哌啶基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉 基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-甲氧基_7-[3-( 二乙胺基)丙氧基]_4_氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6_甲酰胺；N-(2，6- 二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(l-妣咯烷基)丙氧基]_4_氨基喹唑啉 基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-吗啉丙氧基]_4_氨基喹唑啉基}苯并 [d]噻唑-6-甲酰胺；N- (2-氯-6-甲基苯基)-2- {6-甲氧基-7- {3- [1- (2-甲基哌啶基)]丙氧基} _4_氨基 喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；N- (2， 6- 二甲基苯基)-2- {6-甲氧基-7- {3- [1- (4-甲基哌啶基)]丙氧基} _4_氨基喹 唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；N- (2， e- 二甲基苯基)_2_ {e-甲氧基_7_ [3_ (1-哌啶基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基} 苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；N- (2， 6- 二甲基苯基)-2- {6-甲氧基-7- [3- ( 二乙胺基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基} 苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2，6- 二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(l-妣咯烷基)丙氧基]_4_氨基喹唑啉 基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；N- (2， 6- 二甲基苯基)-2- {6-甲氧基-7- [3-吗啉丙氧基]_4_氨基喹唑啉基}苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺；N- (2， 6- 二甲基苯基)-2- {6-甲氧基-7- {3- [1- (2-甲基哌啶基)]丙氧基} _4_氨基喹 唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；N- (2， 4， 6-三甲基苯基)-2- {6-甲氧基-7- {3- [1- (4-甲基哌啶基)]丙氧基} _4_氨基 喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2， 4， 6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉 基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基_7-[3-( 二乙胺基)丙氧基]_4_氨基喹唑啉 基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；N- (2， 4， 6-三甲基苯基)-2- {6-甲氧基-7- [3- (1-妣咯烷基)丙氧基]_4_氨基喹唑啉 基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；N- (2， 4， 6-三甲基苯基)-2- {6-甲氧基-7- [3-吗啉丙氧基]_4_氨基喹唑啉基}苯并 [d]噻唑-6-甲酰胺；或N- (2， 4， 6-三甲基苯基)-2- {6-甲氧基-7- {3- [1- (2-甲基哌啶基)]丙氧基} +氨基 喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺。
5. —种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包括权利要求1 4中任意一项的化 合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
6. 权利要求1 4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
7. 根据权利要求6所述的应用，其中所述的癌为结肠癌。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)结构的2-氨基苯并[d]噻唑类衍生物及其药学上可接受的盐，以及其用途。药理实验表明，此类化合物或其药学上可接受的盐对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。
文档编号A61K31/5377GK101701018SQ20091018534
公开日2010年5月5日 申请日期2009年11月5日 优先权日2009年11月5日
发明者吉民, 吴晓晴, 孙敏 申请人:东南大学