专利名称：一种阴道用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种可阴道用药物组合物。
背景技术：
妇科炎症是妇女的常见病，全世界约87%的成年女性不同程度的感染过妇科炎 症，临床常见的妇科炎症有阴道炎、宫颈炎、盆腔炎、子宫内膜炎等，其中阴道炎发病率最 高，约占妇科炎症的三分之一。阴道炎主要分为霉菌性阴道炎、细菌性阴道炎、滴虫性阴道 炎，其中细菌性阴道炎和霉菌性阴道炎发病率较高，随着生活水平的提高，滴虫性阴道炎发 病率大大降低。霉菌性阴道炎主要由念珠菌引起，因此又叫念珠菌性阴道炎，据统计大约有
50 % 60 %的妇女在一 生中发生过外阴阴道念珠菌病，其中85% 95%是由白色念珠菌
引起的。外阴阴道念珠菌病如果得不到及时彻底的治疗，很容易复发，发展为复发性外阴阴
道念珠菌病，使患者生活质量受到很大影响，同时也为疾病治疗制造很大困难。 目前我国治疗外阴阴道念珠菌病的药物相对较少，且需要反复多次的长期用药，
给患者带来极大不便，往往在症状得到缓解之后便停止用药，治疗不彻底，导致复发。目前，
外阴阴道念珠菌病的治疗主要是采用抗菌的药物，多数为咪唑类药物，如硝酸咪康唑、克霉
唑、氟康唑等，另外有少量抗生素，给药方法包括口服和阴道局部给药两种。 采用口服给药方式，虽然方便，但是由于药物在血液及各组织中均有分布，同时还
不断的被代谢和排泄掉，造成局部药物浓度低，因此要达到有效治疗浓度，所需口服药物剂
量大，且容易引起系统的不良反应和毒副作用。 基于上述原因，目前外阴阴道念珠菌病症的治疗多采用阴道局部给药，用药后阴 道局部药物浓度高，仅需很小剂量即可达到有效浓度，同时试验表明这些药物经过阴道粘 膜吸收入血量很少，大大降低不良反应发生率，是治疗外阴阴道念珠菌病症较好的治疗方 式。 目前用于阴道给药的剂型主要有软膏、乳膏、凝胶、栓剂、阴道片、泡腾片、阴道胶 囊、软胶囊等，这些普通剂型主要存在以下问题 1)容易泄漏。普通制剂用药后，在阴道分泌物和排泄物的作用下，很容易泄漏出
来， 一方面使药物损失，不能保证疗效，另一方面，由于容易泄漏，要求患者在晚上睡前给
药，给药后采用躺卧的体位，给患者带来很大不便，降低患者用药的顺应性。 2)用药次数频繁。由于存在泄漏、药物释放快的问题，药物在阴道内的作用时间
短，疗效低，因此多数情况下需要每日用药一次，连续用药7 IO天，给药次数频繁。频繁
多次用药造成患者用药顺应性差，有的甚至不能保证完成整个疗程，影响疗效。 硝酸布康唑为最新一代咪唑类抗真菌药物，主要用于治疗外阴阴道念珠菌病，国
外已有硝酸布康唑阴道乳膏上市，具有显著的临床疗效及很好的安全性，是美国疾病控制
和预防中心推荐治疗外阴阴道念珠菌病的首选药物。
发明内容
本发明提供了一种具有良好的生物粘膜粘附性、良好的缓释性能、良好的稳定性
的治疗外阴阴道念珠菌病的阴道用药物组合物。 本发明利用分子包合技术、阴道粘附技术、缓释技术，将已知治疗外阴阴道念珠菌 病疗效好的硝酸布康唑制成缓释热敏凝胶，减少用药次数，方便患者用药；减少泄漏，提高 患者用药顺应性；该凝胶具有良好的稳定性。
本发明的技术方案如下 本发明的治疗外阴阴道念珠菌病的阴道用药物组合物，重量百分比组份如下
硝酸布康唑1% 10%，泊洛沙姆407 12% 25%，羟丙甲纤维素0. 2% 4%， 卡波姆O. 05 % 10%，其他添加剂0. 001% 40%，水或缓冲液余量。
所述组合物特征是相转变温度不超过36t:，优选1(TC 36t:，在介质内持续释放 硝酸布康唑不低于72h。 上述缓冲液选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液或邻苯二甲酸盐 缓冲液中的一种或几种。 上述其他添加剂选自防腐剂、pH调节剂、溶解促进剂、芳香剂、络合剂中的一种或 几种。 上述其他添加剂中的防腐剂选自山梨酸或山梨酸的盐、苯甲酸或苯甲酸的盐、苯 扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲醇、三氯叔丁醇、氯己定或氯 己定的盐中的一种或者几种。 上述其他添加剂中的pH调节剂选自盐酸、磷酸、乳酸、乳酸钠、维生素C、山梨酸、 枸橼酸、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸一氢钠或磷酸二氢钠中的一种或几种。 上述其他添加剂中的溶解促进剂选自聚乙二醇、环糊精衍生物、丙二醇、甘油、吐 温或乙醇中的一种或几种。 上述其他添加剂中的芳香剂选自薄荷油、橘子香精、水蜜桃香精、苹果香精、香蕉 香精或菠萝香精中的一种或几种。 上述其他添加剂中的络合剂选自依地酸二钠、依地酸钠f丐中的一种或它们的组
合。
本发明的治疗外阴阴道念珠菌病的药物组合物，优选重量百分比组份如下
硝酸布康唑 卡波姆
羟丙甲纤维素 泊洛沙姆407 聚乙二醇 甘油
尼泊金甲酯 尼泊金丙酯 依地酸二钠 水或缓冲液
1% 10% 0. 05% 0. 5% 0. 2% 4% 12% 25% 1% 20% 1% 20% 0. 01% 0. 26% 0. 01% 0. 26% 0. 001% 0. 2%
本发明的治疗外阴阴道念珠菌病的药物组合物，优选重量百分比组份如下
硝酸布康唑1% 10%卡波姆0. 05% 0. 5%羟丙甲纤维素0. 2% 4%泊洛沙姆40712% 20%羟丙基倍他环糊精5% 40%尼泊金甲酯0. 01% 0. 26%尼泊金丙酯0. 01% 0. 26%依地酸二钠0. 001% 0. 2%水或缓冲液余量。本发明的治疗外阴阴道念珠菌病的药物组合物，优选重量百分比组份如下
硝酸布康唑1% 10%卡波姆0. 05% 0. 5%羟丙甲纤维素0. 2% 4%泊洛沙姆40712% 20%羟丙基倍他环糊精5% 40%丙二醇1% 10%尼泊金甲酯0. 01% 0. 26%尼泊金丙酯0. 01% 0. 26%依地酸二钠0. 001% 0. 2%水或缓冲液余量。本发明的治疗外阴阴道念珠菌病的药物组合物具有以下优点
1)该组合物具有较好的流动性，使用后有利于组合物在阴道粘膜的铺展，利于疾病治疗:2)该组合物具有显著热敏性和特殊的生物粘附性，使用后迅速转变为不流动的半固体状态粘附在阴道粘膜表面，保持较长的时间，减少药物的泄露，延长药物与阴道粘膜接
触时间，保证疗效； 3)该组合物具有特定的缓释性能，可持续释放药物大72h以上，可减少用药次数 方便患者用药。
图1为体外释放度试验结果，图2为动物体内实验结果。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。各组
份用量均为重量百分比。
实施例1.药物组合物组份如下 硝酸布康唑 2% 聚乙二醇 16% 甘油 8%
泊洛沙姆40722%羟丙甲纤维素K15M1%卡波姆9400. 2%尼泊金甲酯0. 1%尼泊金丙酯0. 1%水余量制备方法1、取尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，加水并持续搅拌溶解，在搅拌同时加入卡波姆，溶解后加入羟丙甲纤维素和泊洛沙姆，于4t:条件下放置，使充分溶胀，作为凝胶基质；
2、取硝酸布康唑加入聚乙二:醇和甘油中，搅拌2h，作为含药液；3、在搅拌同时，将含药液加入凝胶基质中，混合均匀，必要时用0. lmol/lNaOH溶液禾口 0. lmol/lHCl溶液调节pH为3 ' 7，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。实施例2.药物组合物组份如下
硝酸布康唑2%羟丙基倍他环糊精32%泊洛沙姆40715. 5%羟丙甲纤维素K100M0. 6%卡波姆9740. 1%尼泊金甲酯0. 12%尼泊金丙酯0. 06%水余量制备方法取卡波姆，加水并持续搅拌溶解，加入硝酸布康唑、羟丙基倍他环糊精、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯，在搅拌同时加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，于4t:条件下放置，待充分溶胀后，必要时用0. lmol/l的NaOH溶液和0. lmol/1 HC1溶液调节pH为4 6，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。实施例3.药物组合物组份如下
硝酸布康唑2%羟丙基倍他环糊精25%泊洛沙姆40718%羟丙甲纤维素K100M0. 3%卡波姆9800. 1丙二醇5%尼泊金甲酯0. 1%尼泊金丙酯0. 5%水余量制备方法取硝酸布康唑、羟丙基倍他环糊精、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯，加水及丙二醇混匀并持续搅拌溶解，在搅拌同时加入卡波姆、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，于4t:条件下放置，待充分溶胀后，必要时用0. lmol/1的NaOH溶液和0. lmol/1 HC1溶液调节pH为3 7，分装 于阴道给药器内，5g每支，即得。实施例4.药物组合物组份如下
硝酸布康唑2%羟丙基倍他环糊精30%泊洛沙姆40715%羟丙甲纤维素KIOOM0. 3%卡波姆9740. 2%尼泊金甲酯0. 08%尼泊金丙酯0. 08%依地酸二钠0. 005%水余量制备方法取硝酸布康唑、羟丙基倍他环糊精、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二钠，加水并持续搅拌溶解，在搅拌同时加入卡波姆、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，于4t:条件下放置，待充
分溶胀后，必要时用0. lmol/1的NaOH溶液和O. Imol/lHCl溶液调节pH为3 7，分装于阴
道给药器内，5g每支，即得。 实施例5.组合物体外释放度试验 为评价组合物的缓释效果，进行体外释放度试验，并与硝酸布康唑乳膏进行对比。 试验方法如下 取实施例2、实施例4组合物和硝酸布康唑乳膏5g，置于释放池中，必要时可在释 放池上覆盖一张0. 45微米的微孔滤膜固定。采用中国药典2005年版二部附录XD释放度 测定法第二法装置进行测定，释放介质为磷酸盐缓冲液500ml，温度为37°C 士0.5t:，转速 为50r/min，间隔一定时间取样，并补充同温同体积释放介质，采用HPLC法测定，计算累计
释放百分率。 结果表明不同的药物组合物释药速度缓慢，可持续释放药物达72h以上，具有显 著的缓释性能，而硝酸布康唑乳膏仅能持续释药48h。释放度实验结果见图1。
实施例6.组合物的体内缓释和滞留试验 为评价组合物的体内缓释和滞留情况，采用家兔进行试验。试验方法如下
取雌性家兔6只，采用三交叉试验设计，分别给予实施例2、实施例4制备的药物组 合物或硝酸布康唑乳膏lg，阴道给药后，分别于一定时间取阴道液，采用HPLC法测定阴道 液中药物浓度。结果表明本发明的组合物在72h以后，阴道液中药物浓度仍远大于硝酸布 康唑对白色念珠菌的MIC (约10 ii g/ml)，而硝酸布康唑乳膏在48h时已检测不到药物，结果 见图2。
权利要求
一种阴道用药物组合物，其特征在于，重量百分比组份如下硝酸布康唑1％～10％，泊洛沙姆40712％～25％，羟丙甲纤维素0.2％～4％，卡波姆0.05％～2％，其他添加剂0.001％～40％，水或缓冲液余量。
2. 如权利要求1所述的阴道用药物组合物，其特征在于，所述缓冲液选自磷酸盐缓冲 液、醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液或邻苯二甲酸盐缓冲液中的一种或几种。
3. 如权利要求1所述的阴道用药物组合物，其特征在于，所述其他添加剂选自防腐剂、 pH调节剂、溶解促进剂、芳香剂、络合剂中的一种或几种。
4. 如权利要求3所述的阴道用药物组合物，其特征在于，所述防腐剂选自山梨酸或山 梨酸的盐、苯甲酸或苯甲酸的盐、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙 酯、苯甲醇、三氯叔丁醇、氯己定或氯己定的盐中的一种或者几种。
5. 如权利要求3所述的阴道用药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、磷 酸、乳酸、乳酸钠、维生素C、山梨酸、枸橼酸、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸一氢钠或磷酸二氢钠中 的一种或几种。
6. 如权利要求3所述的阴道用药物组合物，其特征在于，所述溶解促进剂选自聚乙二醇、环糊精衍生物、丙二醇、甘油、吐温或乙醇中的一种或几种。
7. 如权利要求3所述的阴道用药物组合物，其特征在于，所述芳香剂选自薄荷油、橘子香精、水蜜桃香精、苹果香精、香蕉香精或菠萝香精中的一种或几种。
8. 如权利要求3所述的阴道用药物组合物，其特征在于，所述络合剂选自依地酸二钠、 依地酸钠钙中的一种或它们的组合。
全文摘要
本发明涉及一种阴道用药物组合物，该组合物包含硝酸布康唑、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素、卡波姆及其他添加剂；该组合物具有良好的阴道粘膜粘附性和缓释长效的特点，体内外试验结果证明该组合物可持续释放药物72h以上。
文档编号A61P31/10GK101703504SQ20091022275
公开日2010年5月12日 申请日期2009年11月14日 优先权日2009年7月8日
发明者巩洪刚, 常建晖, 邓文军, 邓树海 申请人:济南宏瑞创博医药科技开发有限公司