专利名称：：长春胺注射剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及长春胺注射剂及其制备
技术领域：
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背景技术：
：长春胺是从夹竹桃科植物长春花中提取的一种生物碱，可增加脑血流量，作为血管扩张药起直接作用或通过增加脑代谢间接地起作用。研究显示，长春胺能维持及恢复葡萄糖的氧化分解代谢，进而使生理性二氧化碳张力恢复正常，以维持或恢复脑血管的生理性扩张，增加缺血区的脑血流量，提高脑对血氧的利用率。长春胺还可抑制血小板聚积，改善血液流变特性，从而对微循环产生良好的作用。在用药期间，长春胺可使缺血部位减小，提高记忆力和改善行为，但不引起动脉血氧分压或血压变化。据国外资料口服长春胺治疗脑供血不足时，24周达到最大效应。如果每天在口服的基础上增加肌注给药，则可使最大临床效应提前至第二周出现。长春胺能广泛地分布到组织中，也能透过血-脑脊液屏障，其分布半衰期为2小时。其为脂溶性故口服水溶液的生物利用度较低，为15%25%。临床试用长春胺于高血压患者的治疗，每天口服520mg，共38个月，无任何副作用，甚至一次剂量达到100mg也无不良反应。曾治疗31例不同类型的高血压患者，16例取得良好效果，其特点为降压作用并不突出，而主观感觉明显改善。长春胺改善高血压患者的神经系统症状，是由于其具有扩张血管以及改善脑内血液循环的作用，近年来长春胺的后一种药理作用特别引人注意。脑动脉粥样硬化导致的中风和精神状态低下代表了神经和精神病中的一大类疾病。中风病例中许多是由于脑血栓塞所引起，栓塞造成血流障碍，血流障碍引起脑代谢障碍，甚至产生局部脑组织坏死，因此迫切需要增加脑血流量，而长春胺正适于这方面的要求。现有长春胺制剂为片剂和胶囊剂，已有片剂和胶囊剂虽然给药方便，但在许多情况下需要迅速获得高血药浓度，常需要静脉给药，特别是对一些因种种原因不能吞食或胃肠道功能障碍而不能口服给药的病人，更需要使用注射剂。因为长春胺属于色胺酸系生物碱在水中的溶解度较低的特性，故开发适用于临床治疗的长春胺水溶液制剂具有特别意义。
发明内容本发明的目的是提供一种长春胺注射剂及其制备工艺，与已有技术相比，该注射剂具有剂型独特、使用方便、疗效迅速、安全可靠等特点，用于肌肉和静脉注射给药，适用于临床治疗，特别是对一些因种种原因不能吞食或胃肠道功能障碍而不能口服给药的病人能静脉给药；其制备工艺简便、经济、易于工业化生产，经济社会效益高，解决了长春胺属于色胺酸系生物碱在水中的溶解度较低的关键问题。本发明长春胺注射剂包括溶液型注射剂和冻干粉针，溶液型注射剂分为水针剂和载药型输液，活性成分为长春胺。本发明目的之一是这样实现的长春胺注射剂，其特征是为溶液型注射剂或冻干粉针，溶液型注射剂分为水针剂和载药型输液，其中含有的活性成分为长春胺，长春胺以可溶性盐的形式存在。所述的长春胺的水溶性盐为长春胺与有机酸形成的有机酸盐，或为与无机酸形成的无机酸盐。所述的无机酸盐为长春胺盐酸盐、长春胺硫酸盐、长春胺溴酸盐；所述的有机酸盐为长春胺酒石酸盐或长春胺茶丙磺酸盐。本发明目的之二是这样实现的长春胺注射剂制备工艺，其特征是制成溶液注射剂或冻干粉针，溶液注射剂分为水针剂和和和载药型输液，其中活性成分为长春胺，长春胺以可溶性盐的形式存在。所述的长春胺的水溶性盐为长春胺与有机酸形成的有机酸盐，或为与无机酸形成的无机酸盐。所述的无机酸盐为长春胺盐酸盐、长春胺硫酸盐或长春胺溴酸盐等；所述的有机酸盐为长春胺酒石酸盐或长春胺茶丙磺酸盐等。所用的无机酸可为如盐酸、硫酸、硼酸、溴酸、磷酸、碘酸等，有机酸可为醋酸、乳酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、茶丙磺酸、枸橼酸等，其中的一种或几种。注射剂可由作为药效原料的长春胺盐或长春胺及成盐剂、抗氧剂组成，其组成重量份比例可为，长春胺成盐剂抗氧剂=318:o.ii.2:iio。所述的组成按重量份比例较佳为，长春胺成盐剂抗氧剂=515:o.4i.2:i5。所述的抗氧剂可为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、半胱氨酸、蛋氨酸、维生素C或乙二胺四乙酸二钠(EDTA-二钠)等，其中一种或几种。工艺可采用如下步骤a、按处方量取作为药效原料的长春胺及成盐剂、抗氧剂，并备好pH值调节剂、药用活性碳和注射用水；注射剂组成按重量份比例为，长春胺成盐剂抗氧剂=318:o.ii.2:iio;b、在配制容器中加入适量的注射用水，取称量好的成盐剂和长春胺依次加入配制容器中，使长春胺完全溶解，再加入称量好的抗氧剂，搅拌使之完全溶解，补注射用水至全量，调节pH至2.05.O，搅拌，加入药用活性碳吸附，所用药用碳的量为0.010.04%左右，过滤.水针剂是由长春胺水溶性盐的水溶液经灭菌而成；载药型输液是由长春胺水溶性盐的水溶液加入适量的渗透压调节剂经热压灭菌而成，包括氯化钠注射液和葡萄糖注射液；冻干粉针是由长春胺水溶性盐的水溶液加入适量的支撑剂经冷冻干燥而成。上述冻干粉针中的支撑剂可以采用各种常用的药用支撑剂，优选为甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶和聚乙二醇中的一种或几种；进一步优选为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、水解明胶和聚乙二醇中的一种或几种。上述用于调节pH值的调节剂可用盐酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸、酸性氨基酸、碳酸氢钠、醋酸钠、乙二胺、碱性氨基酸等，而优选枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠或醋酸钠中的一种或几种。本发明具有以下显著效果克服了现有技术之不足，与已有技术相比，该注射剂具有剂型独特、使用方便、疗效迅速、安全可靠等特点，适用于临床治疗，特别是对一些因种种原因不能吞食或胃肠道功能障碍而不能口服给药的病人能静脉给药；其制备工艺简便、经济、易于工业化生产，经济社会效益高，解决了长春胺属于色胺酸系生物碱在水中的溶解度较低的关键问题。开发适用于临床治疗的长春胺水溶液制剂具有特别意义。具体实施例方式以下结合实施例作详述，但不作为对本发明的限定。工艺操作如下取处方量的长春胺、成盐剂、抗氧剂，并备好pH值调节剂、药用活性碳和注射用水。在配制容器中加入配制量的注射用水，取称量好的成盐剂和长春胺依次加入配制罐中，使长春胺完全溶解，再加入称量好的抗氧剂，搅拌使之完全溶解，补注射用水至全量，调节pH2.05.0，冷却后搅拌30分钟左右，加入药用活性碳吸附1520分钟，所用药用碳的量为0.03%左右，过滤，其中水针剂是由长春胺的水溶液经灭菌而成；载药型输液是由长春胺的水溶液加入适量的渗透压调节剂经热压灭菌而成，包括0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液；冻干粉针是由长春胺的水溶液加入适量的支撑剂经冷冻干燥而成。冻干粉针中的支撑剂可以采用各种常用的药用支撑剂，优选为甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶或聚乙二醇中的一种或几种；进一步优选为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、水解明胶或聚乙二醇中的一种或几种。用于调节pH值的调节剂可用盐酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸、酸性氨基酸、碳酸氢钠、醋酸钠、乙二胺或碱性氨基酸等，而优选枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠或醋酸钠中的一种或几种。根据临床需要，本注射剂单剂量规格可选为0.lmg100mg、lml500ml。实施例1:称取长春胺10g，乳酸1.0g，置于配制容器中，加入2/3配制量的注射用水，搅拌使长春胺完全溶解，再加入称量好的抗氧剂亚硫酸钠2g，(冻干粉针需再加入支撑剂适量)搅拌使之完全溶解，补注射用水至2000ml全量，用枸椽酸调节pH至2.05.O，搅拌30分钟左右，加入药用活性碳吸附1520分钟，所用药用碳的量为0.03%左右，过滤后无菌灌装即得注射用溶液剂；若将上述注射用溶液剂冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得冻干成品。实施例2:称取长春胺10g，乳酸1.Og，氯化钠18g，置于配制容器中，加入2/3配制量的注射用水，搅拌使长春胺完全溶解，再加入称量好的抗氧剂亚硫酸钠2g，搅拌使之完全溶解，补注射用水至2000ml全量，用枸椽酸调节pH至2.05.O，搅拌30分钟左右，加入药用活性碳吸附1520分钟，所用药用碳的量为0.03%左右，滤过，再用0.45iim微孔滤膜除菌过滤，按预定剂量分装于输液瓶中，115t:热压灭菌30分钟即得。实施例3:称取长春胺10g，醋酸1.Og，置于配制容器中，加入2/3配制量的注射用水，搅拌使长春胺完全溶解，再加入称量好的抗氧剂亚硫酸钠2g，(冻干粉针需再加入支撑剂适量)搅拌使之完全溶解，补注射用水至2000ml全量，用酒石酸调节pH至2.05.O，搅拌30分钟左右，加入药用活性碳吸附1520分钟，所用药用碳的量为0.03%左右，过滤后无菌灌装即得注射用溶液剂；若将上述注射用溶液剂冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得冻干成品。实施例4:称取长春胺10g，醋酸1.0g，葡萄糖100g，置于配制容器中，加入2/3配制量的注射用水，搅拌使长春胺完全溶解，再加入称量好的抗氧剂亚硫酸钠2g，搅拌使之完全溶解，补注射用水至2000ml全量，用酒石酸调节pH至2.05.O，搅拌30分钟左右，加入药用活性碳吸附1520分钟，所用药用碳的量为0.03%左右，滤过，再用0.45iim微孔滤膜除菌过滤，按预定剂量分装于输液瓶中，115t:热压灭菌30分钟即得。实施例5:称取长春胺12g，抗坏血酸1.lg，置于配制容器中，加入2/3配制量的注射用水，搅拌使长春胺完全溶解，再加入称量好的抗氧剂硫代硫酸钠2.5g，(冻干粉针需再加入支撑剂适量)搅拌使之完全溶解，补注射用水至2000ml全量，用枸椽酸调节pH至2.05.0，搅拌30分钟左右，加入药用活性碳吸附1520分钟，所用药用碳的量为0.03%左右，过滤后无菌灌装即得注射用溶液剂；若将上述注射用溶液剂冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得冻干成品。实施例6:称取长春胺15g，抗坏血酸1.2g，置于配制容器中，加入2/3配制量的注射用水，搅拌使长春胺完全溶解，再加入称量好的抗氧剂焦亚硫酸钠2.5g，(冻干粉针需再加入支撑剂适量)搅拌使之完全溶解，补注射用水至2000ml全量，用碳酸氢钠调节pH至2.05.0，冷却后搅拌30分钟左右，加入药用活性碳吸附1520分钟，所用药用碳的量为0.03%左右，过滤后无菌灌装即得注射用溶液剂；若将上述注射用溶液剂冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得冻干成品。实施例7:称取长春胺15g，酒石酸1.2g，置于配制容器中，加入2/3配制量的注射用水，搅拌使长春胺完全溶解，再加入称量好的抗氧剂亚硫酸氢钠2g，(冻干粉针需再加入支撑剂适量)搅拌使之完全溶解，补注射用水至2000ml全量，用枸椽酸调节pH至2.05.0，冷却后搅拌30分钟左右，加入药用活性碳吸附1520分钟，所用药用碳的量为0.03%左右，过滤后无菌灌装即得注射用溶液剂；若将上述注射用溶液剂冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得冻干成品。实施例8-11的配比及参数选择见下表1(工艺同上，略)。实施例8-11原料品种和数量配比及参数选择表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>权利要求长春胺注射剂，其特征是为溶液型注射剂或冻干粉针，溶液型注射剂分为水针剂和载药型输液，其中含有的活性成分为长春胺，长春胺以可溶性盐的形式存在。2.根据权利要求1所述的长春胺注射剂，其特征在于所述的长春胺的水溶性盐为长春胺与有机酸形成的有机酸盐，或为与无机酸形成的无机酸盐。3.根据权利要求2所述的长春胺注射剂，其特征在于所述的无机酸盐为长春胺盐酸盐、长春胺硫酸盐、长春胺溴酸盐；所述的有机酸盐为长春胺酒石酸盐或长春胺茶丙磺酸^!.o4.长春胺注射剂制备工艺，其特征是制成溶液注射剂或冻干粉针，溶液注射剂分为水针剂和和和载药型输液，其中活性成分为长春胺，长春胺以可溶性盐的形式存在。5.根据权利要求4所述的长春胺注射剂，其特征在于所述的长春胺的水溶性盐为长春胺与有机酸形成的有机酸盐，或为与无机酸形成的无机酸盐。6.根据权利要求5所述的长春胺注射剂，其特征在于所述的无机酸盐为长春胺盐酸盐、长春胺硫酸盐、长春胺溴酸盐；所述的有机酸盐为长春胺酒石酸盐或长春胺茶丙磺酸7.根据权利要求4所述的长春胺注射剂，其特征在于采用如下步骤a、按处方量取作为药效原料的长春胺及成盐剂、抗氧剂，并备好pH值调节剂、药用活性碳和注射用水；注射剂组成按重量份比例为，长春胺成盐剂抗氧剂=318:o.ii.2:iio;b、在配制容器中加入适量的注射用水，取称量好的成盐剂和长春胺依次加入配制容器中，使长春胺完全溶解，再加入称量好的抗氧剂，搅拌使之完全溶解，补注射用水至全量，调节pH至2.05.O，搅拌，加入药用活性碳吸附，所用药用碳的量为0.010.04%左右，过滤.8.根据权利要求4、5、6或7所述的长春胺注射剂制备工艺，其特征在于水针剂是由长春胺水溶性盐的水溶液经灭菌而成；载药型输液是由长春胺水溶性盐的水溶液加入适量的渗透压调节剂经热压灭菌而成，包括氯化钠注射液和葡萄糖注射液；冻干粉针是由长春胺水溶性盐的水溶液加入适量的支撑剂经冷冻干燥而成。全文摘要本发明提供了长春胺注射剂及其制备工艺，涉及长春胺注射剂及其制备
技术领域：
。该注射剂为溶液型注射剂或冻干粉针，溶液型注射剂分为水针剂和载药型输液，其中含有的活性成分为长春胺，长春胺以可溶性盐的形式存在。本发明具有以下显著效果与已有技术相比，该注射剂具有剂型独特、使用方便、疗效迅速、安全可靠等特点，适用于临床治疗，特别是对一些因种种原因不能吞食或胃肠道功能障碍而不能口服给药的病人能静脉给药；其制备工艺简便、经济、易于工业化生产，经济社会效益高，解决了长春胺属于色胺酸系生物碱在水中的溶解度较低的关键问题。开发适用于临床治疗的长春胺水溶液制剂具有特别意义。文档编号A61K31/4375GK101721361SQ200910227968公开日2010年6月9日申请日期2009年12月8日优先权日2009年12月8日发明者李荣立申请人:李荣立