一种头孢泊肟酯亚微乳固体制剂及其新应用的制作方法

专利名称：：一种头孢泊肟酯亚微乳固体制剂及其新应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种头孢泊肟酯亚微乳固体制剂及其新应用，具体涉及一种经过微乳化处理的头孢泊肟酯的固体制剂及其新应用，属于医药
技术领域：
。颌骨骨髓炎是因颌骨受感染而引起的一种疾病，累计范围常包括骨膜，骨皮质以及骨髓组织，临床上常见的有化脓性颌骨骨髓炎，婴幼儿骨髓炎以及放射性骨髓炎。颌骨骨髓炎可分为化脓性、特异性、放射性几种。临床上以化脓性骨髓炎最为多见。颌骨骨髓炎的感染来源主要有三种途径，即牙源性、损伤性及血源性。血源性颌骨骨髓炎较少见，主要发生于小儿。牙源性颌骨骨髓炎最多见，约占颌骨骨髓炎的90%。其主要是由于细菌感染导致的颌骨炎症病变。其病理除骨髓的炎症外，还应包括骨膜、骨密质和骨髓腔内的血管、神经等整个骨组织的炎症，处理不当常导致颌骨坏死、颜面畸形和功能障碍。我国由于医药条件的改善，发病率已大为下降，但在基层特别是经济相对不发达地区，颌骨骨髓炎仍是常见病之一。头孢泊肟酯，其化学名称为(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸异丙氧羰氧乙基酯，分子式(:21112#50952，分子量557.61，结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>头孢泊肟酯是头孢泊肟的前体药物，口服后被肠道吸收，经肠壁酯酶水解产生具抗菌活性的头孢泊肟。头孢泊肟的抗菌作用是通过抑制细菌细胞壁系统的膜界转肽酶，使形成交叉联接的转台作用不能进行，细菌细胞壁粘肽合成受阻，造成细胞壁缺损，细菌细胞是去保护屏障，使细胞肿胀、变形、破裂而死亡。头孢泊肟对e-内酰胺酶有良好的稳定性，因而对许多耐氨苄青霉素或耐羟氨苄青霉素的菌株均有效。体外抑菌试验表明，头孢泊肟对革兰氏阴性菌需氧菌、革兰氏阳性菌需氧菌、厌氧菌有效，可用于治疗敏感菌所致的呼吸系统感染，尿道系统感染及皮肤软组织感染等。事实上，任何药物的治疗效果在很大程度上取决于对其药物制剂的设计。重要的目标是提供高生物利用度的可供口服用药的头孢菌素化合物的形式，以使该抗生素进入血液的吸收达到最大化，而保留在肠胃道中的抗生素的量达到最小化。由于头孢泊肟酯是高度疏水的药物，它在含水介质中具有形成凝胶的趋势，从而导致慢的溶出度并因此造成差
背景技术：
：的生物利用度。因此需要配制药物组合物以防止分子桥连形成凝胶的缺陷从而改进溶出度。目前，头孢泊肟酯的上市制剂有片剂、胶囊、颗粒、分散片、干混悬剂、缓释片和缓释胶囊，其稳定性差，溶出度低的问题一直得不到有效的解决。专利文献CN1981765A公开了一种头孢泊肟酯和环糊精的药物组合物及其制备方法，专利文献CN101264087A同样公开了含有头孢泊肟酯环糊精包合物及其制备方法，都是通过环糊精及其衍生物对头孢泊肟酯进行包合，再制成各种剂型，可以解决头孢泊肟酯溶解度差的问题，但包合工艺比较复杂，且包合率较低，只有50%左右，造成辅料用量过大，增加了生产成本。专利文献CN101278914A公开了一种头孢泊肟酯干混悬剂组合物及其制备方法，包括100重量份的头孢泊肟酯、25-500重量份的甘油嵛酸酯和其他赋形剂，该专利存在长期放置稳定性差，溶出度低的问题，不能满足有效期的质量要求。专利文献CN1505515A公开了一种涉及供口服用药的头孢泊肟酯的稳定药物组合物，但其释放特性取决于特定的工艺得到特定状态的头孢泊肟酯，其工艺要求较高，重现性不佳，本领域技术人员难于实施其技术方案。因此，依然存在进一步的需要，以提供溶出性更好的口服头孢泊肟酯制剂。本发明人经过长期认真的研究，出人意料的发现，应用微乳化技术对头孢泊肟酯原料进行处理，可以大大提高头孢泊肟酯的稳定性，而且还显著提高了制剂的溶出度，并且可用于制备治疗颌骨骨髓炎药物，由此完成了本发明。
发明内容本发明的目的在于提供一种头孢泊肟酯亚微乳固体制剂及其新应用，更具体而言，提供了经过微乳化处理的头孢泊肟酯的固体制剂及其新应用，很好地解决了目前上市的头孢泊肟酯固体制剂稳定性差、溶出度低的问题，并且还提供了可用于制备治疗颌骨骨髓炎药物，获得了令人满意的技术效果。不受理论限制，本发明人经过大量的处方优化设计，对各种原辅料进行筛选后，出乎意料地发现了将头孢泊肟酯与胆固醇、吐温80和去氧胆酸钠三种材料进行组合，具有意想不到的效果，从而获得了性能优良的头孢泊肟酯亚微乳颗粒。其可能的机理是改变了头孢泊肟的物理化学属性和生物药理学特性，因此改进了溶出速度，从而具有较好的生物利用度。本发明解决的技术方案如下本发明提供了一种头孢泊肟酯亚微乳颗粒，其由头孢泊肟酯、胆固醇、吐温80和去氧胆酸钠按如下重量份数组成l份1.8-12份0.5-10份0.2-8份。作为优选，本发明所述的头孢泊肟酯亚微乳颗粒各组分的重量份数为头孢泊肟酯1份胆固醇3.5-8份头孢泊肟酯胆固醇吐温80去氧胆酸钠吐温801.2-6份去氧胆酸钠0.5-4份。作为优选，本发明所述的头孢泊肟酯亚微乳颗粒各组分的重量份数为头孢泊肟酯l份胆固醇5.2份吐温803.8份去氧胆酸钠2.5份。本发明还提供-一种制备头孢泊肟酯亚微乳颗粒的方法，包括如下步骤吐温80和去氧胆酸钠加入注射用水中，再加入头孢泊肟酯混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到头孢泊肟酯的亚微乳颗粒。头孢泊肟酯亚微乳颗粒具有较好的制剂学性质，稳定性好，不会形成凝胶，有利于药物释放，其作为半产品，可以进一步用于制成各种剂型，供临床使用，因此本发明解决的技术方案还包括—种头孢泊肟酯亚微乳固体制剂，由上述所述的头孢泊肟酯亚微乳颗粒和药学上可接受的其他辅料组成，优选所述的头孢泊肟酯亚微乳固体制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片或者干混悬剂。上述所述的固体制剂，其中所述的辅料没有特别限制，可以为药剂学中常用的固体制剂的药剂辅料，具体由按重量份的下述组分制成头孢泊肟酯亚微乳颗粒1份、稀释剂0.5-3份，崩解剂0.1-2份，粘合剂0-0.6份，矫味剂0-20份，芳香剂0-0.4份，润滑剂0-0.5份。作为优选，其中所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；所述的芳香剂选自橘子香粉、草莓香粉、巧克力香粉、薄荷香粉、牛奶香粉中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。进一步地，本发明还提供了上述所述的头孢泊肟酯亚微乳固体制剂的制备方法，其包括如下步骤(l)将头孢泊肟酯亚微乳颗粒粉碎，过80目筛，备用；(2)将稀释剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂、芳香剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得头孢泊肟酯亚微乳固体制剂。本发明还提供了头孢泊肟酯亚微乳固体制剂在制备用于治疗颌骨骨髓炎中的应用。本发明通过特定的辅料及其原辅料配比，制得头孢泊肟酯亚微乳颗粒，本发明提供的头孢泊肟酯亚微乳颗粒以及头孢泊肟酯固体制剂，与现有技术相比，主要优点如下(1)活性成分头孢泊肟酯应用微乳化技术进行处理，提高了稳定性，增加了溶解性，解决了溶出度低的问题；(2)微乳化技术所用的乳化剂、助乳化剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(3)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。图1是本发明实施例4-7制备的样品与按照专利文献CN101278914A制备的样品的溶出曲线图，其中系列l-4分别代表了实施例4-7样品的溶出度曲线，系列5代表了按照CN101278914A制备的样品的溶出曲线。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。实施例1头孢泊肟酯亚微乳颗粒的制备将260g胆固醇、190g吐温80和125g去氧胆酸钠加入4000ml注射用水中，再加入50g头孢泊肟酯混合均匀，86t:水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速14000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化4次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到头孢泊肟酯的亚微乳颗粒574g，收率91.8%。实施例2头孢泊肟酯亚微乳颗粒的制备将350g胆固醇、120g吐温80和50g去氧胆酸钠加入3000ml注射用水中，再加入100g头孢泊肟酯混合均匀，9(TC水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后大盘冷冻干燥，粉碎，得到头孢泊肟酯的亚微乳颗粒582g，收率93.8%。实施例3头孢泊肟酯亚微乳颗粒的制备将800g胆固醇、600g吐温80和400g去氧胆酸钠加入1500ml注射用水中，再加入100g头孢泊肟酯混合均匀，75t:水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到头孢泊肟酯的亚微乳颗粒1752g，收率92.2%。实施例4头孢泊肟酯片的制备将实施例2制备的63.8g头孢泊肟酯亚微乳颗粒、44g淀粉、30g乳糖和38g微晶纤维素、10g低取代羟丙纤维素分别过80目筛，然后混合均匀，加入5%聚维酮1(3。70%乙醇溶液50ml制软材，20目筛制粒，55t:烘干，20目筛整粒，再加入1.5g硬脂酸镁和2g滑石粉混合均匀，压片，制得头孢泊肟酯片。实施例5头孢泊肟酯胶囊的制备将实施例1制备的62.4g头孢泊肟酯亚微乳颗粒、48g微晶纤维素和8g羧甲淀粉钠分别过80目筛，然后混合均匀，加入5X聚维酮K3。80X乙醇溶液30ml制软材，20目筛制粒，6(TC烘干，20目筛整粒，再加入O.5g滑石粉和lg胶性二氧化硅混合均匀，填充胶囊，制得头孢泊肟酯胶囊。实施例6头孢泊肟酯分散片的制备将实施例2制备的64.lg头孢泊肟酯亚微乳颗粒、55g预胶化淀粉、5g糖精钠、30g微晶纤维素和11g交联聚维酮分别过80目筛，然后混合均匀，加入1%羟丙甲纤维素60%7乙醇溶液30ml制软材，20目筛制粒，6(TC烘干，20目筛整粒，再加入1.5g硬脂酸镁混合均匀，压片，制得头孢泊肟酯分散片。实施例7头孢泊肟酯颗粒的制备将实施例2制备的65.5g头孢泊肟酯亚微乳颗粒、1200g蔗糖、120g乳糖、80g羧甲淀粉钠、25g巧克力香粉和30g阿斯帕坦分别过80目筛，然后混合均匀，加入10%聚维酮K3。60%乙醇溶液300ml制软材，20目筛制粒，6(TC烘干，20目筛整粒，分装，制得头孢泊肟酯颗粒。实施例8头孢泊肟酯干混悬剂的制备将实施例3制备的191g头孢泊肟酯亚微乳颗粒、1100g蔗糖、250g山梨醇、52g草莓香粉、30g滑石粉分别过80目筛，然后混合均匀，分装，制得头孢泊肟酯干混悬剂。试验例1溶出度检测将本发明实施例4-7制备的样品与专利文献CN101278914A中制备的样品，进行溶出度检测，结果如表l。表1溶出度检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>根据以上数据绘制溶出曲线图l，其中系列l-4分别代表了实施例4-7样品的溶出度曲线，系列5代表了CN101278914A中制备的样品的溶出曲线。由上述结果可看出，本发明制备的实施例样品和专利文献CN101278914A中实施例制备的样品比较，溶出度有明显提高，充分说明了本发明在提高溶出度方面的优越性。试验例2稳定性考察将本发明实施例4-8和专利文献CN101278914A制备的样品在高温40°C、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2;表2加速试验结果时<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例5内容物为白色颗粒94.60.9099.6实施例6白色片91.70.8699.8实施例7类白色颗粒98.50.9599.9实施例8类白色粉末99.70.9199.5CN101278914A类白色粉末79.61.0199.72月实施例4白色片92.20.8899.7实施例5内容物为白色颗粒93.80.9199.6实施例6白色片91.00.8799.8实施例7类白色颗粒98.30.9599.8实施例8类白色粉末99.40.9299.5CN101278914A类白色粉末73.61.4198.2由以上结果发现加速3月、6月时专利文献CN101278914A实施例制备的样品性状发生较大变化，有关物质升高，含量和溶出度明显降低；而本发明实施例4-8制备的样品各项检测指标均无明显的变化。说明了本发明在提高稳定性方面的优越性。试验例3临床试验前准备1、病例的选择患者158例，男性89例，女性69例。成人57例，儿童101例，年龄14个月54岁，位于下颌升支部者6例，单纯位于下颌角者56例，下颌角+下颌体者46例，单纯位于下颌骨体部者50例。其中门诊病人95例，住院病人63例。患者均为牙源性感染，智齿冠周炎96例，根尖周炎62例。2、临床特征及X线表现急性期与颌周间隙感染相似，常不易鉴别，如治疗不当易进入慢性期。慢性期以局部表现为主。本组发生腮腺嚼肌区肿90例，局部炎性肿块19例。颌面部脓瘘71例。X线:急性期多无骨质破坏，慢性期可见骨皮质稀疏55例，骨皮质变异62例。局部骨皮质增厚、9例4例5例6例7例8CN101278914A白色片内容物为白色颗粒白色片类白色颗粒类白色粉末类白色粉末91.60.8799.893.30.9099.692.50.8799.898.50.9599.9進10.9199.577.11.2299.0例4例5例6例7例8CN101278914A白色片内容物为白色颗粒白色片类白色颗粒类白色粉末微黄色粉末92.00.8899.794.30.9199.591.90.8799.798.60.9699.899.80.9299.470.71.7397.3例4例5例6例7例8CN101278914A白色片内容物为白色颗粒白色片类白色颗粒类白色粉末淡黄色粉末91.40.8999.692.80.9299.493.00.8899.598.10.9799.699.20.9399.361.62.1695.8施施施施施实实实实实月施施施施施实实实实实月施施施施施实实实实实月6密度增高23例。死骨形成18例。3、治疗方法将患者分为治疗组、对照组和上市样组。治疗组58例，对照组49例，上市样组51例，三组患者性别、年龄、病程差异无显著性。治疗组给予本发明实施例4制备的头孢泊肟酯片200mg(2片)，一日2次；对照组给予注射用头孢哌酮舒巴坦钠3.0g，静脉滴注，2次/d;上市样组给予头孢泊肟酯片(浙江昂利康制药有限公司)200mg(2片)，一日2次。以上各组均以10d为一疗程。4、疗效评定标准疗效判定标准分为痊愈、好转、无效3级。痊愈全身和局部症状消失，窦道愈合，X线片证实骨质修复，骨折愈合，关节功能回复；好转全身和局部症状消失，窦道近期愈合，X线片显示病骨部分修复；无效仅一般症状改善，但窦道及X线片无明显改善。试验例4临床试验结果1、疗效评价三组治疗结束时总体疗效见表3。三组临床疗效经检验，治疗组与对照组比较总有效率分别为96.6%和69.4%，差异有显著性(P<0.05);治疗组与上市样组比较，总有效率分别为96.6%和90.2%，差异有显著性。表3三组总体疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注与对照组相比>P<0.05;与上市样相比AP<0.05。2、不良反应治疗组1例患者于用药第2天有轻微腹泻，其余无不良反应；上市样组2例患者有恶心，上腹部不适感觉，停药后消失。综上本发明的头孢泊肟酯亚微乳固体制剂在治疗颌骨骨髓炎疗效确切，不良反应少。同时颌骨骨髓炎早期诊断、及时清除病灶对颌骨边缘性骨髓炎患者有重要意义。权利要求一种头孢泊肟酯亚微乳固体制剂，其特征在于由头孢泊肟酯、胆固醇、吐温80和去氧胆酸钠按如下重量份数组成头孢泊肟酯1份胆固醇1.8-12份吐温800.5-10份去氧胆酸钠0.2-8份。2.根据权利要求1所述的头孢泊肟酯亚微乳固体制剂，其特征在于各组分重量份数为头孢泊肟酯1份胆固醇3.5-8份吐温801.2-6份去氧胆酸钠0.5-4份。3.根据权利要求1所述的头孢泊肟酯亚微乳固体制剂，其特征在于各组分重量份数为头孢泊肟酯1份胆固醇5.2份吐温803.8份去氧胆酸钠2.5份。4.一种权利要求l-3所述的头孢泊肟酯亚微乳固体制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤将胆固醇、吐温80和去氧胆酸钠加入注射用水中，再加入头孢泊肟酯混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到头孢泊肟酯的亚微乳颗粒。5.—种头孢泊肟酯亚微乳固体制剂，其特征在于由权利要求l-3任一项所述的头孢泊肟酯亚微乳颗粒和药学上可接受的其他辅料组成，所述的头孢泊肟酯亚微乳固体制剂优选为颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片或者干混悬剂。6.根据权利要求5所述的头孢泊肟酯亚微乳固体制剂，其特征在于所述的固体制剂是由按重量份的下述组分制成头孢泊肟酯亚微乳颗粒1份、稀释剂0.5-3份，崩解剂0.1-2份，粘合剂0-0.6份，矫味剂0-20份，芳香剂0-0.4份，润滑剂0-0.5份。7.根据权利要求6所述的头孢泊肟酯亚微乳固体制剂，其特征在于其中所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；所述的芳香剂选自橘子香粉、草莓香粉、巧克力香粉、薄荷香粉、牛奶香粉中的一种或几种；和/或所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。8.—种制备权利要求5-7所述的头孢泊肟酯亚微乳固体制剂的方法，其包括如下步骤(l)将头孢泊肟酯亚微乳颗粒粉碎，过80目筛，备用；(2)将稀释剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂、芳香剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得头孢泊肟酯亚微乳固体制剂。9.根据权利要求5-8所述的头孢泊肟酯亚微乳固体制剂在制备用于治疗颌骨骨髓炎中的应用。全文摘要本发明公开了一种头孢泊肟酯亚微乳固体制剂及其新应用，尤其公开了一种经过微乳化处理的头孢泊肟酯的固体制剂及其新应用。本发明应用微乳化技术对头孢泊肟酯原料进行处理，从而获得了性能优良的头孢泊肟酯亚微乳，提高了头孢泊肟酯的稳定性，显著提高了头孢泊肟酯制剂的溶出度，从而具有较好的生物利用度，因而可用于制备治疗颌骨骨髓炎药物中的应用。文档编号A61P19/08GK101708166SQ200910229750公开日2010年5月19日申请日期2009年10月30日优先权日2009年10月30日发明者王明申请人:王明