专利名称：1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及1，4_取代酞嗪类化合物及其药学上可接受的盐、 溶剂化物或前药、它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍 生物用于制备治疗和/或预防肿瘤和其它增生性疾病的药物中的用途。恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大难治性疾病，人类在恶性肿瘤的治疗过程中 经历了漫长的历史变迁。从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶向药物 的寻找。靶向药物的出现充分证明了以分子为靶点治疗肿瘤的巨大潜力，标志着癌症治疗 的新时代已经到来。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-I(PARP-I)作为抗癌药物的一个新的靶点，逐渐引起 科研人员的关注，成为靶向治疗药物的热点靶点之一。PARP-I是PARP的主要异构体，是一 种高度保守、富含核染色质的细胞核酶，可致某些肿瘤细胞DNA修复障碍，促进肿瘤细胞凋 亡，是治疗肿瘤的潜在方法，特别是对于BRCAl或BRCA2基突变患者。Olaparib (BSI-201)为一种新型的口服PARP抑制剂，由BIPAR公司研发的抗癌新 药，该药目前处于II期临床研究阶段。该药物通过抑制PARP-I发挥作用。
权利要求
1.通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
2.权利要求1的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药， 其中，Ar1为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自0、Ν和S的杂原子，且Ar1任 选1-3个相同或不同的R1取代；Ar2为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自0、Ν和S的杂原子，且Ar2任 选1-3个相同或不同的R2取代；R1为氢、卤素、卤代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4) 烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、环烷基、卤代环烷基、 N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、 N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C 1-C4)烷基氨基亚磺酰 基、N, N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基；R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基氨酰基、 (C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基；R3为氢、卤素、三氟甲基，三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基，且所述R3任选1-3个相同或不同的以上基 团；η为1-4之间的整数。
3.权利要求2的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药， 其中，Ar2为苯基，且Ar2任选1_3个相同或不同的R2取代；R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基氨酰基、 (C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基；R3为氢、卤素、三氟甲基，三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚焼基·_■氧基。
4.权利要求2的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药， 其中，Ar2为5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自0、N和S的杂原子，且Ar2任选1_3 个相同或不同的R2取代；R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基氨酰基、 (C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基；R3为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚 焼基·_■氧基。
5.权利要求4的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药， 其中，Ar1为苯基，且Ar1任选1_3个相同或不同的R1取代；R1为氢、卤素、卤代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4) 烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、环烷基、卤代环烷基、 N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、 N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N_(C1_C4)烷基氨基亚磺酰基、 N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基；Ar2为5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自0、N和S的杂原子，且其中1个杂原 子为氮原子，Ar2任选1-3个相同或不同的R2取代；R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基氨酰基、 (C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基；
6.权利要求5的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药， 其中，Ar2为吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基； R3为氢； η为1。
7.权利要求6的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，Ar2为吡啶-4-基 R3为氢； η为1。
8.下列通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，N-(2，5-二甲基苯基)-2-[4-[4-(批啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基]乙酰胺；N-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(批啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基] 乙酰胺；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基]乙酰胺；N-(4-甲基苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基] 乙酰胺；N-(4-氟苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[4-[4-(批啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基]乙 酰胺；N-(4-溴苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(3，4-二甲基苯基)-2-[4-[4-(批啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基]乙酰胺；N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙 酰胺；N-(3-溴苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(3-氟苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(2-三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基]乙酰胺； N-(3，4-二氯苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基]乙酰胺； N-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(4-甲基苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺。
9.一种药用组合物，包含权利要求1-8中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、 溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
10.权利要求1-8中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制 备治疗和/或预防各种增生性疾病的药物中的应用。
11.权利要求1-8中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制 备治疗和/或预防各种癌症的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的1，4-取代酞嗪类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中取代基Ar1、Ar2、R3及n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物在制备治疗和/或预防肿瘤和其他增生性疾病的药物中的用途。
文档编号A61P35/00GK102108078SQ20091024872
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月24日 优先权日2009年12月24日
发明者刘亚婧, 宫平, 翟鑫, 赵燕芳 申请人:沈阳药科大学