专利名称：碳吸附剂的悬浮液配制剂的制作方法
碳吸附剂的悬浮液配制剂本发明涉及包含适用于结合和除去来自胃肠消化道中的有害物质的粗颗粒的碳 吸附剂，水溶性或水分散性的结构形成剂和湿润剂的含水的悬浮液配制剂。碳吸附剂如活性碳作为吸附剂使用可除去胃肠消化道中的不合意或有害物质是 长久以来已知的。最近开发出特别适用于结合和除去来自胃肠消化道中的肾毒性化合物 的球形多孔碳吸附剂。例如在 EP-A-29715，EP-A-1249241，EP 1500397，EP 1525886 和 EP 1745992均描述了这类球形的碳吸附剂。已经市场化的碳基吸附剂为AST-120，又称 Kremezin(EP-A-1249241)。依据当前现有技术的活性碳以干燥颗粒形式被使用。对于动物应用，特别是猫，因 为这种干燥施用形式不能与干饲料均勻混合，所以此应用仅有受限制的适用性。将此类产 品应用于动物上的成功商业化的关键前提是它可施加到干饲料中。与此不同的是，含吸附剂的液体或糊状配制剂能与任何类型饲料组合。这一类配 制剂的最关键要求在于其吸附性能不会过度降低，且食物或饲料的味道既不会因为组成和 稠性而改变，也不会因为剂量体积而受限制，还不收受意外的过量或加餐(top-dressing) 的影响。因此，需要结合有害物质的碳吸附剂配制剂，其具有如下性能-能高负载吸附剂-在存储期亦可保留吸附性能-好的口味_方便的计量添加性和应用性-基于水溶性载体的配制剂，其在口服给药时能毫无问题地与胃肠道中的含水介 质混合，且该吸附剂快速地分散，以吸附存在于含水介质中的有毒物质。-即使长期服用也有好的耐受性。依据本发明的配制剂解决了这个问题。本发明涉及含水的悬浮液配制剂，其含有粗颗粒的碳吸附剂，湿润剂、和水溶性或 水分散性的结构形成剂。在此所述的“粗颗粒”的碳吸附剂的直径最小为0. 1mm，优选为0. l_lmm，特别优选 0. 1-0. 8mm，尤其优选为0. 1-0. 6mm。吸附剂优选具有球形形状。理想球形在实践中并不总 能实现，“球形”颗粒因此应理解为近似的球形颗粒。依据本发明使用的碳吸附剂优选具有这样的比表面积，按BET方法测得的比表面 积为700m2/g或更大，特别优选为800m2/g或更大。碳吸附剂可以具有官能团。例如它可含酸性基团，总量优选为0. 30-1. 20meq/g，特别是0. 30-1. 00meq/g。此外，该吸附剂可含碱性基团，所述碱性基团优选以总量为0. 20-0. 70meq/g，特别 是 0. 30-0. 60meq/g 而存在。此外，该吸附剂可含酚属羟基，所述酚属羟基优选以总量为0. 20-0. 70meq/g而存在。
该吸附剂还可含有羧基。若吸附剂含官能团，优选含酸性官能团或碱性官能团，具体地优选0. 30-1. 20meq/ g，特别是 0. 30-1. 00meq/g 的酸性基团，和 0. 20-0. 70meq/g，特别是 0. 30-0. 60meq/g 的碱性基团。根据含官能团的吸附剂的一个特别优选的实施方案，其中酸性基团总量为 0. 30-1. 20meq/g,特别是 0. 30-1. 00meq/g 和碱性基团总量为 0. 20-0. 70meq/g,特别是 0. 30-0. 60meq/g，其中含0. 20-0. 70meq/g酚属羟基和0. 15meq/g或更少量的羧基。酸性基团总量(a)与碱性基团总量(b)比例(a b)优选为0. 40 2. 5。值 [(b+c)-d](其中(b)碱性基团总量，(c)酚属羟基的量以及(d)羧基的量)优选为0.60 或更高(量数据以meq/g为单位)。碳吸附剂的孔体积优选为0. 04mL/g-0. lmL/g,优选0. 05mL/g-0. lmL/g，其中孔的 直径 20-15000nm。现有技术描述了碳吸附剂的制备。球形碳吸附剂的制备例如参见EP-A-29715， EP-A-1249241, EP1500397,EP1525886 和 EP 1745992。特别优选使用的是在EP A-1249241中描述的吸附剂，其中描述的优选实施方案也 是本发明优选的。本发明的配制剂通常含有10-80% m/V的碳吸附剂，优选20_60% m/V，尤其优选 30-50% m/V。此处和随后提到的“％ m/V”表示每IOOml最终配制剂中所含有的内容物的
质量，单位为克。本配制剂通常含1-95% m/V水，优选5-60% m/V，尤其优选10-40% m/V。湿润剂一般为液体或粘液状和水溶性的。湿润剂优选使用含2到10个碳原子的二 元或三元醇，优选含3到6个碳原子，例如丙三醇、乙二醇、二甘醇或丙二醇。优选丙二醇， 尤其优选丙三醇。配制剂中湿润剂的量一般为10-95% m/V，优选50-80% m/V。本发明的配制剂还含有水溶性或水分散性的结构形成剂，其通常可以在悬浮液配 制剂中形成有屈服点的凝胶结构，结构形成剂的加入改善了稳定性，特别是提高了配制剂 的长期稳定性，这对于相对粗颗粒吸附剂是不太容易实现的。如下特别列出了合适的结构 形成剂纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素；高 分子碳水化合物如黄原胶、藻酸盐、阿拉伯树胶、果胶；多肽如明胶、酪蛋白；以及聚乙烯吡 咯烷酮(PVP)，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者聚丙烯酸或是这些物质的混合 物。优选使用的是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，其中该两种组分的混合物 优选含5-25% (m/m)的羧甲基纤维素钠，特别优选7-20% (m/m)的羧甲基纤维素钠，尤其 是10-15% (m/m)的羧甲基纤维素钠。结构形成剂的量通常为0. 2_15%111八，优选0. 5-10% m/V，特别优选1-5% m/V。如 果使用了结构形成剂的混合物，那么上述数据指的是总量。本发明的配制剂当然还能含有通常的药学内容物，如食用染料和/或颜料如二氧 化钛或氧化铁。例如着色剂的含量通常为0. 1-10% m/V，优选0. 2-8% m/V。该配制剂也可含通用的防腐剂，如山梨酸，任选地与抗坏血酸结合使用。以本领域 技术人员熟知的常用浓度如0. 01-1% m/V使用。
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该配制剂优选不含防腐剂，如果该配制剂含有超过30% m/V，优选超过40% m/V, 特别是多于50% m/V的润湿剂，则该配制剂尤其优选不含防腐剂。本发明的配制剂为液体，优选为粘液状直至膏状。本发明的配制剂优选粘度 I-IOOPa · s，特别优选l-30Pa · s，尤其优选5_20Pa · s (剪切速率25s_l下测量)。本发明 的配制剂优选表现为结构粘度流动行为。配制剂还优选表现出触变性。本发明的配制剂的 屈服点优选为10-500Pa，优选30-200Pa。本发明的配制剂可例如以如下方式制备将结构形成剂和任选的颜料以及其它助 剂加入湿润剂和水的混合物中，溶解或分散，然后在配制剂基料中加入含碳的吸附剂，并使 其均质分散。本发明的配制剂普遍适用于人类和动物。它们优选地应用在动物饲养和动物育种 中用于有用动物(Nutztier)、育种动物(Zuchttier)、动物园动物、实验室动物、实验动物 和陪伴动物，特别是哺乳动物。所述有用动物和育种动物包括哺乳动物，比如例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水 牛、驴、兔子、扁角鹿、驯鹿、毛皮动物比如例如貂、灰鼠、浣熊和鸟类比如例如鸡、鹅、火鸡、 鸭、鸽子和鸵鸟。优选的有用动物的实例为牛、绵羊、猪和鸡。所述实验室动物和实验动物包括狗、猫、兔子和啮齿目动物比如小鼠、大鼠、豚鼠 和金仓鼠。陪伴动物包括家养和动物园饲养的狗、猫、马、兔子、啮齿目动物比如金仓鼠、豚 鼠、小鼠，还有爬行动物、两栖动物和鸟类。本发明的配制剂优选地应用于陪伴动物，尤其特别地用于狗和猫。所述应用既可以是预防性地也可以是治疗性地实施。本发明的配制剂通常和优选以口服给药。另外也能直肠给药。本发明的配制剂优选和饲料一同口服给药；本配制剂既可施加到湿饲料又可施加 到干饲料上，以经混入或者在表面上(on top)的方式。本发明的配制剂原则上适用于从消化道中除去有害物质，其中有害物质和碳吸附 剂结合，然后排泄。因此它普遍适合用于口服中毒状态，例如经口摄入毒物或食用被污染的 饲料引起的中毒。本配制剂特别适用于预防和治疗肾病如肾功能不全，特别是慢性肾功能 不全，和肝病如肝功能不全，特别是慢性肝功能不全。作为实例提到肝毒性脑炎、慢性黄曲霉毒素中毒、急性中毒状态。本发明的配制剂通常以如下方式计量添加使得给药0. 05-4. 0克，优选0. 1-0. 4 克碳吸附剂每天每千克体重。在吸附剂的一般载量情况下，典型剂量体积为0. 5-10ml。例如对于猫给药情况下 可以制备这样的配制剂，其允许对于用户有利的小剂量体积为大约1. 25-5ml每日每只猫。相应于具体情况如患病，动物种类等，可能偏离此数据。特别是前面提及的球形含官能团的碳吸附剂，如AST-120，依据现有知识，在施用 前与水的接触是应当严格避免的，这是因为否则该物质对于特定标识物的吸附能力下降。 因此目前AST-120的干燥配制剂仅只是装在防水蒸气的包装中进行销售的(铝袋，泡罩胶 囊)。出乎意料的是本发明的配制剂尽管含水，但对相关的肾脏毒素的吸附能力即使在较 长存储期间内还能保持。本发明的悬浮液配制剂中的AST-120对相应目标毒素(吲哚、甲酚、苯酚)的吸附能力与干燥颗粒相比无明显的降低，是具有可比性的。一般而言本发明因 此还涉及包含前述和EP-A-1249241中提到的优选和特别优选的球状碳吸附剂的含水配制 剂。 本发明的配制剂表现出好的适口性，例如在剂量5-20gAST_120每千克饲料范围 内干猫粮的适口性没有受到负面影响。
实施例
权利要求
含水的悬浮液配制剂，包含粗颗粒的碳吸附剂、湿润剂和水溶性或水分散性的结构形成剂。
2.悬浮液配制剂，含有具有2到10个碳原子的二元或三元醇作为湿润剂。
3.根据前述权利要求任一项的悬浮液配制剂，含有10-80%m/V的碳吸附剂。
4.根据前述权利要求任一项的悬浮液配制剂，含有10-95%m/V的湿润剂。
5.根据前述权利要求任一项的悬浮液配制剂，含有0.5-15% m/V的结构形成剂。
6.根据前述权利要求任一项的悬浮液配制剂，含有直径为0.I-Imm的球形颗粒形式的 碳吸附剂。
7.根据前述权利要求任一项的悬浮液配制剂，用于从人或动物的消化道中除去有害物质。
8.根据前述权利要求任一项的悬浮液配制剂用于制备从人或动物的消化道中除去有 害物质的试剂的用途。
全文摘要
本发明涉及到包含用于结合和除去来自胃肠消化道的有害物质的粗颗粒的碳吸附剂，水溶性或水分散性的结构形成剂和湿润剂的含水的悬浮液配制剂。
文档编号A61K33/44GK101969925SQ200980108770
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月28日 优先权日2008年3月13日
发明者B·施密特, D·默廷, I·希普, N·科沃利克, O·贝伦德, P·奥哈格-斯皮茨莱, W·韦尔 申请人:拜尔动物保健有限责任公司