专利名称：植入物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备植入物特别是牙科植入物的方法和由此制备的具有涂 层的植入物，该涂层在植入状态占据与硬和/或软组织接触的至少一些表面区域。
背景技术：
为了在人体硬组织损伤(例如骨折、擦伤或恶性肿瘤摘除)后恢复功能，合成材料 越来越多地被用作永久性或临时性的替代材料。在此情况下，这些植入物形式的替代材料 首先应当尽可能地替代丧失的身体功能。在结构和其表面方面对植入物均有特别的要求。机械性能(例如植入物的结构和 几何构造)对植入物的机械稳定性有重要的影响。表面的性质对于植入物长入骨中是重要 的。植入物在硬组织中的稳定性决定性地取决于植入物表面/周围组织界面处的相互作用 以及植入物的微观和宏观形态。例如，植入物表面的改变可以改善植入物在硬组织中的锚 定，还可改善植入物的相容性，因此增强植入物的骨整合，其加快愈合的进程。植入物进入骨中的骨整合可以通过对植入物表面进行加工来改进。可能的表面处 理方法包括喷砂和/或用酸处理，其导致植入物表面变粗糙。进一步可行的选择包括等离 子体喷涂工艺和电化学工艺或浸渍工艺，通过这些方法可将不同的、通常为多孔的层施加 于植入物的表面。然而，植入物的骨整合还可通过其表面的生物功能化来增强。这包括通 过化学键合将活性成分的分子层涂覆在预处理过的表面上。近几年来，已经开发了植入物表面的不同药物涂层，其释放活性成分到植入物周 围的组织，因此促进了植入物的结合，并因此支持愈合进程。用于这些植入物的涂层材料可 以是例如蛋白质源生长因子(proreinogenewachstumsfaktoren)，或用于全身治疗退行性 骨病症(例如骨质疏松)的其他药物。此处使用的多种药品(例如双膦酸盐、降钙素和雌激 素)抑制骨吸收，并因此有助于骨形成，而骨形成蛋白(Bone Morphogentic Protein,BMP) 如重组人骨形成蛋白2(rhBMP1)刺激新骨的形成。最近报道他汀类(例如辛伐他汀(INN))可促进体外以及体内的骨的形成。特别 地，辛伐他汀是他汀类中脂溶性的代表。他汀属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMG-CoA还原酶)抑制剂类药物，其阻断羟基甲基戊二酰-辅酶A转化为甲羟戊 酸-人胆固醇合成的限速步骤。这些药物是胆固醇生物合成的强抑制剂，施加例如以降低 代谢性疾病患者体内的胆固醇，此外，它们还用于治疗心血管病，例如动脉粥样硬化以及急 性心肌梗塞。临床使用的他汀类的实例包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、帕伐他汀、瑞 舒伐他汀和辛伐他汀。辛伐他汀化学名称为[(1S，3R，7R，8S，8aR)-8-[2-[(2R, 4R) ~4~ 羟基-6-氧代-氧 杂环己烷-2-基]乙基]_3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢萘-1-基]2，2-二甲基丁酸酯。
权利要求
1.一种制备具有涂层的植入物的方法，所述涂层在植入状态至少占据与硬和/或软组 织至少间接接触的一些表面区域，所述涂层包含由开链的具有生物学活性的二羟基酸形式 衍生的可药用盐形式的他汀，并具有选自支链或直链、取代或未取代、饱和或部分不饱和的 Cltl-C3。的烷基、链烯基、烷基芳基、芳基、环烷基、烷基环烷基或烷基环芳基的胺或其混合物 的至少一种其它组分，和/或至少一种水溶性离子聚合物组分，所述方法的特征在于，通过以下步骤在混悬介质或溶剂中制备所述他汀与所述至少一种组分和/或所述水 溶性离子聚合物组分的悬液和/或溶液将溶解在合适溶剂(优选至少为醇或醇水混合物 (优选比例为25 75))中的所述二羟基酸形式的他汀和溶解在至少一种溶剂(优选醇或 醇水混合物)中的其它组分和/或水溶性离子聚合物组分混合，分离作为混合盐的沉淀产 物，然后将该混合盐溶解或悬浮在溶剂或混悬介质中，和通过喷涂、滴加或浸渍所述悬液或溶液将所述涂层施加于所述待涂覆的植入物表面，以及除去所述混悬介质或溶剂，优选通过蒸发或汽化，以形成低水溶性的包含他汀的干燥涂层。
2.权利要求1的方法，其特征在于对所述包含所述他汀和/或所述其它组分和/或离 子聚合物组分的悬液和/或溶液的浓度进行选择，使得所述他汀和所述组分和/或离子聚 合物组分以10 1至1 5、优选以2 1至1 2的比例存在于通过原位成盐所形成的涂层中。
3.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于通过喷涂、滴加或浸渍进行的所述涂覆过程为制备所述至少一种组分和/或所述水溶 性离子聚合物组分在所述至少一种醇或醇-水混合物中的第一悬液和/或溶液，和通过将 二羟基酸形式的所述他汀溶解在至少一种醇或醇-水混合物(优选比例为25 75)中来 制备所述他汀在混悬介质或溶剂中的第二悬液或溶液，通过喷涂、滴加或浸渍将所述第一或第二悬液和/或溶液施加到所述待涂覆表面，除 去所述混悬介质或溶剂(优选通过蒸发或汽化)，然后通过喷涂、滴加或浸渍将所述另一 种悬液和/或溶液施加到所述待涂覆表面，除去所述混悬介质或溶剂(优选通过蒸发或汽 化)，以形成低水溶性的包含他汀的干燥涂层。
4.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述混悬介质或溶剂是混悬介质或溶剂 混合物。
5.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所使用的混悬介质或溶剂是水或者一种 或多种有机混悬介质或溶剂或者在化学上可能的这些体系的混合物，优选氯仿作为所述混 悬介质或者乙醇和/或甲醇作为所述溶剂。
6.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述他汀是选自以下的组分阿托伐他 汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀或瑞舒伐他汀、美伐他汀、角鲨抑 素、辛伐他汀，或这些组分的混合物。
7.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述他汀是辛伐他汀。
8.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述他汀与所述其它组分和/或所述水 溶性离子聚合物组分作为低水溶性的复合物或混合盐存在于所述涂层中。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述复合物或混合盐在纯水中在室温下的溶解度小于lmg/ml，优选在室温下在小于0. 05-0. 9mg/ml的范围内。
10.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述其它组分是至少一种非支链的、优 选未取代的、Cltl-C^l烷基胺，和/或其碱金属盐或碱土金属盐，优选地选自癸胺、十四胺、 十六胺、十八胺、十二胺。
11.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述其它组分是两亲性组分，其优选具 有阳离子特性，特别优选带有一个正电荷。
12.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述他汀以游离二羟基酸形式和至少 部分以碱金属、碱土金属、铵和/或镁盐的形式和/或与作为铵阳离子的所述其它组分形成 的盐的形式存在。
13.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述水溶性离子聚合物组分是具有游 离阳离子基团的聚合物组分，尤其是衍生自生物相容性生物聚合物的聚合物组分。
14.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述水溶性离子聚合物组分包含天然 多糖的含氨基衍生物，特别优选地多糖选自葡聚糖、纤维素、淀粉、支链淀粉或壳聚糖，或 者它们的混合物。
15.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述以游离二羟基酸形式存在的他汀 和所述优选选自烷基胺的其它组分在涂层中以10 1至1 5、优选2 1至1 2的摩 尔比存在。
16.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述涂层中以游离二羟基酸形式存在 的所述他汀和所述水溶性离子聚合物组分以10 1至1 5、优选2 1至1 2的摩尔 比存在，在每种情形下，其均基于以游离二羟基酸形式使用的他汀的羧基基团和存在于所 述聚合物组分中的阳离子基团。
17.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于将所述涂层施加到平滑、多孔和/或粗 糙的表面上而无需载体，所述植入物优选至少部分或局部由金属和/或陶瓷和/或聚合物 和/或天然材料制成，所述涂层特别优选直接并且不通过中间层施加于这种植入物，所述 植入物优选包含磷酸钙陶瓷、氧化铝和氧化锆陶瓷、生物玻璃、玻璃陶瓷、碳酸钙、硫酸钙、 有机聚合物或所述材料的复合物，或者金属植入物的表面由纯钛、钛合金、钴铬合金或不锈 钢制成，或者天然植入物表面由胶原、明胶或异源材料组成。
18.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述涂层的厚度为1-10μπι，优选 0. 5-5 μ m,并且所述涂层是干燥的、基本上无溶剂的涂层，其在植入前基本上不含水。
19.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于优选以浸渍或喷涂方法，将所述涂层作 为在有机溶剂中、任选地在含水混合物中的浆或悬液来施加，然后将其基本上完全干燥。
20.根据前述任一项权利要求的方法制备的植入物。
21.权利要求20的植入物，其特征在于它是牙科植入物。
22.一种混合盐形式的含他汀组合物，其在含水介质中的溶解度低，并包含具有闭合 或打开的内酯环的他汀和至少一种其它组分和/或水溶性离子聚合物组分，其中所述至少 一种其它组分选自支链或直链、取代或未取代、饱和或部分不饱和的Cltl-C3tl烷基、链烯基、 烷基芳基、芳基、环烷基、烷基环烷基、或烷基环芳基胺或其混合物，并且所述他汀优选地选 自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、角鲨抑 素、瑞舒伐他汀、辛伐他汀或其可药用盐。
23.权利要求22所述的组合物，其特征在于所述混合盐在纯水中在室温下的溶解度小 于lmg/ml，特别优选在室温下在小于0. 05-0. 9mg/ml的范围内。
24.权利要求22或23所述的组合物，其特征在于所述其它组分是至少一种非支链的、 优选未取代的、C10-C20烷基胺和/或其碱金属盐或碱土金属盐，优选地选自癸胺、十四胺、 十六胺、十八胺、十二胺。
25.权利要求22-24中任一项所述的组合物，其特征在于所述水溶性离子聚合物组分 包括天然多糖的含氨基衍生物，特别优选地多糖选自葡聚糖、纤维素、淀粉、支链淀粉或壳 聚糖、或者它们的混合物。
26.权利要求22-25中任一项的组合物用于涂覆金属、非金属或天然植入物表面的用 途，所述植入物表面特别优选是平滑的、有结构的和/或多孔的，所述植入物优选为牙科植 入物。
全文摘要
本发明涉及一种包含涂层的植入物，所述涂层在植入状态至少占据与硬和/或软组织至少直接接触的一些表面区域。优选地，所述植入物的特征在于所述涂层包含水解或非水解形式的他汀如辛伐他汀或其可药用盐，以及至少一种选自支链或直链、取代或未取代、饱和或部分不饱和的C10-C30烷基、链烯基、烷基芳基、芳基、环烷基、烷基环烷基、烷基环芳基的胺或其混合物的其它组分，和/或至少一种水溶性离子聚合物组分。本发明还涉及该植入物的制备方法及可用于该方法的组合物。
文档编号A61K47/48GK102089016SQ200980111013
公开日2011年6月8日 申请日期2009年2月23日 优先权日2008年2月27日
发明者法尔科·施洛蒂希, 阿尔明·雷克斯·考茨, 马蒂亚斯·施纳贝尔劳赫 申请人:托门医学股份公司