专利名称：用咪唑和咪唑啉化合物治疗纤维变性和癌症的方法
技术领域：
本发明涉及用于将抗纤维化或抗癌试剂递送到细胞的方法，包括用于治疗纤维化 疾病或癌症的方法。
背景技术：
肝星状细胞(HSC)在肝纤维发生中起关键作用并被当作治疗性介入的主要细胞 靶标。然而，目前市场上没有被批准的抗纤维化药物。肝纤维发生可由因氧化应激、化学毒性或病毒感染而受到的损伤引起。因此纤维 化疾病(包括细胞和组织纤维化)属于与氧化应激有关的生理病变。例如，已经将因代谢 产生的ROS而造成的氧化应激与HSC活化和肝纤维化联系在一起(Britton et al. 1994， Tsukamoto et al. 1995,Galli et al. 2005)。已经证明液相过氧化反应的产物导致HSC的 胶原合成增加(Casini et al. 1997and Parola et al. 1996)。活性氧簇(ROS)是包括自由基和非自由基反应活性分子的氧衍生物，例如过氧化 物和氧衍生物。当因生成和消除/中和之间的不平衡而产生过量的ROS时就会产生氧化应 激。过量的ROS可破坏细胞脂质、蛋白和DNA，导致对正常细胞功能的抑制和异常细胞行为 的发生，这继而会根据被影响的细胞而引起多种疾病和病症。ROS已牵涉到许多生理障碍以 及若干疾病的发生和发展中。已经将某些抗氧化剂作为可能的肝纤维化抑制剂而进行了研究(Kawada et al. 1998)。(-)_ 表没食子儿茶素没食子酸盐(Epigallocatechingallate，EGCG)——一种 茶儿茶素的主要活性组分——已被证明可通过转化生长因子(TGF-β)信号转导而在体 外抑制 HSC 活化(Chen et al. 2002, Nakanuta et al. 2005, Fu et al. 2006)。在临床研 究中，维生素E和C的结合被证明可降低非酒精性脂肪性肝炎患者的纤维化分数，但不影 响肝脏炎症。N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)——谷胱甘肽(GSH)的一种合成前体——已在 临床上用作抗氧化剂，也通过抑制TGF-β信号转到而表现出抗纤维生成性质(Meurer et al. 2005)。氧化应激还与癌症的发生和发展有关。已经报道，由抗氧化酶活性降低指征的氧 化应激与临床患者的原发性癌发生和转移的发展有关(Valiet al. 2008)。ROS已被发现可 导致DNA损伤，所述DNA损伤会增加DNA突变的风险并因此增加癌症的发展(Hussain et al. 2005)。茶多酚是抗氧化剂并已被证明可在皮肤癌、肺癌、结肠癌、肝癌和胰腺癌的动物 模型中抑制致癌原诱导的DNA损伤(Frei et al. 2003)。此外，抗氧化剂PBN和NXY-059 已在肝细胞癌中表现出抗癌活性(Floyd 2006)。然而，所研究的抗氧化剂的效力仍不清楚 (Valko et al，2004)。
炎性反应是免疫系统对感染或损伤的反应并涉及免疫系统细胞的活化，所述活 化的免疫系统细胞产生介质例如细胞因子，所述介质进一步激活其他细胞，导致击退感 染或修复损伤免疫反应级联。已经将氧化应激、炎性应激与纤维化疾病和癌症联系起 来(Rakoff-Nahoum 2006 ；Tsukamoto et al. 1999 ；Bachem et al. 1992 ；Vasiliou et al.2000)。例如，在肝脏纤维化的发展中，HSC起着关键作用。作为对肝脏损伤的反应，HSC 经历一个称为“活化”的过程并转分化为成肌纤维细胞样细胞。此方法的特征为表型变化， 包括细胞增殖、平滑肌肌动蛋白-a (SMAA)的过表达和细胞外基质(ECM)(包括α I (I)型 胶原(collal)和纤连蛋白)的沉积。炎性细胞因子是HSC活化的主要介质。其中，转化生长因子I(TGF-i3 1)和白细 胞介素6(IL-6)已经被归类为主要负责诱导ECM蛋白的前纤维化细胞因子(Tsukamoto 1999)。肝脏损伤中HSC对由肝巨噬细胞(Kupffer cell)内皮细胞——以及自身经自分泌 作用——分泌的TGF-β 1产生应答，导致HSC活化和肝纤维化(Bachem et al. 1992)。此外， HSC的活化也可归因于促炎细胞因子IL-6的分泌导致的慢性肝炎，导致肝硬化(Vasiliou et al.2000)和肝细胞癌(Naugler et al，2007)。转录因子核因子κ B (NF- κ B)是炎性细 胞因子分泌的一种重要调节子，其亚基NF-κ B ρ65被报道可介导肝纤维化(Vasiliou et al. 2000)。除了共有与纤维化疾病和癌症的共同联系之外，氧化和炎性应激的产生和调控似 乎还互相关联，因为炎性应激可触发氧化应激，反之亦然。例如，在肝纤维化中，ROS和促炎细胞因子都已被证明参与HSC的活化——肝纤维 化形成中的中心事件。TGF-β是HSC活化的一种主要介质，并且TGF-β信号转导同时受 氧化应激和炎性反应诱导的影响(Tsukamoto et al. 1999，Bachem et al. 1992，Chen et al. 2002，Nakanuta etal. 2005, Fu et al. 2006, Meurer et al. 2005)。纤维化形成中的另 一个关键分子是NF-κ B，其不但是炎性细胞因子分泌的一种重要调节子，而且已知对氧化 应激敏感。激活NF-kB的大多数试剂受到ROS或氧化剂自身的调节。已报道用抗氧化剂 白黎芦醇(Chavez et al. 2007)或维生素E(Liuet al. 1995)处理可减弱在四氯化碳实验 纤维化啮齿动物中所诱导的NF-K B的增加。氧化应激和炎性反应还被发现在癌症发病机制中相互关联。氧化应激可导致DNA 突变，其中某些突变会导致癌细胞的形成。然而，其他突变会导致细胞死亡，刺激炎性反应。 继而，炎性反应不仅为癌细胞提供存活和增殖信号，而且诱导ROS的产生(RakofT-Nahoum 2006)。饭食抗氧化剂已在动物模型和人中广泛用作减轻过度氧化应激的一般方法。例 如，白藜芦醇已被证明可延长多个物种的寿命，并可有效提高高卡饮食的小鼠的健康和存 活(Baur et al.2006)。到目前为止，使用天然或合成抗氧化剂的用于氧化应激和某些氧化应激相关疾病 的疗法的开发仍然存在问题。天然抗氧化剂的效力的严格科学证据尚未建立(Droge et al. 2001)。天然抗氧化剂作为治疗剂的某些显著局限包括在代谢过程中效能低和循环快。 相比之下，合成抗氧化剂的开发受到安全性问题的限制。然而，在此方向上已有了某些进 展。已经对天然抗氧化剂进行改性以强化其效能(Keum et al. 2007)。此外，过氧化物歧化 酶(SOD)和过氧化氢酶的合成类似物已被证明在缺血和帕金森氏症的啮齿动物模型中有
9效(Peng et al. 2005)。更令人鼓舞的是，一类硝酮自由基捕获试剂——α-苯基-N-叔丁 基硝酮(PBN)和2，4-二磺基苯基-N-叔丁基硝酮二钠(ΝΧΥ-059)——已被证明是强力神经 保护剂(Mapleset al. 2004)，并且已通过其抗炎性质而被证明在肝细胞癌中具有抗癌活性 (Floyd 2006)。
发明内容
本发明提供一种用于将抗纤维化试剂或抗癌试剂递送至细胞的方法，所述方法包 括使所述细胞与有效量的本文所述的咪唑和咪唑啉化合物——包括咪唑鐺盐和咪唑啉鐺 盐——接触。在一个方面，本发明提供一种用于将抗纤维化试剂或抗癌试剂递送至细胞的方 法，所述方法包括使所述细胞与有效量的通式I的化合物或者其低聚物或聚合物、或其可 药用盐接触
权利要求
一种用于将抗纤维化试剂或抗癌试剂递送至细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的通式I的化合物或其低聚物或聚合物、或者其可药用盐接触其中虚线不存在，或作为形成R1和R3所连接的碳与R2和R4所连接的碳之间的第二个键的一个键而存在；R1和R2(i)各自独立地为氢、直链或支链C1 C6烷基、直链或支链C2 C6烯基、直链或支链C2 C6炔基、C6 C10芳基；(ii)与它们的环原子一起形成一个饱和、不饱和或芳香族的6 10元稠合环体系；(iii)R1和R5与它们的环原子一起、或R2和R6与它们的环原子一起形成一个饱和、不饱和或芳香族的5 10元稠合环体系，其他的R1和R2如上述(i)所定义；或者(iv)R1和R5与它们的环原子一起以及R2和R6与它们的环原子一起各形成一个饱和、不饱和或芳香族的5 10元稠合环体系；R3和R4均为H，或者如果R1和R2与它们的环原子一起形成一个芳香族的6 10元稠合环体系，或如果虚线作为一个键而存在，则R3和R4不存在；R5或R6(i)如上述R1和R2所定义；或者(ii)各自独立地为直链或支链C1 C6烷基、直链或支链C2 C6烯基、直链或支链C2 C6炔基、C3 C18环烷基——包括稠合环烷基环体系、C6 C10芳基、C6 C10芳基 C1 C6烷基、C6 C10芳基 C2 C6烯基或C6 C10芳基 C2 C6炔基、C1 C6烷基 C6 C10芳基、C2 C6烯基 C6 C10芳基或C2 C6炔基 C6 C10芳基；R7为氢、C1 C6烷基、苯基、取代的C1 C6烷基或卤素；其中如果适用，R1至R7的任一个任选地使一个或多个碳原子被选自N、O、S和P的杂原子置换，并且任选地被直链或支链C1 C6烷基、直链或支链C2 C6烯基、直链或支链C2 C6炔基、C3 C18环烷基——包括稠合环烷基环体系、C6 C10芳基、氟、三氟甲基、氰酰基、异氰酰基、羧基、C1 C6酰氧基、C1 C6酰基、羰基、氨基、乙酰基、乙酰氧基、氧基、硝基、羟基、C1 C6烷基羧基、C1 C6烷氧基、C2 C6链烯氧基、C2 C6链炔氧基中的一个或多个取代；并且其中R1和R5所连接的环碳原子以及R2和R6所连接的环碳原子之一任选地被一个氮原子置换。FPA00001233643400011.tif
2.权利要求1的方法，其中所述化合物为咪唑或咪唑鐺盐。
3.权利要求1的方法，其中所述化合物为咪唑啉或咪唑啉鐺盐。
4.权利要求1的方法，其中R5与R6相同。
5.权利要求1的方法，其中R5与R6为烃基。
6.权利要求1的方法，其中所述可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、四氟硼酸盐或六氟磷酸Τττ . ο
7.权利要求1的方法，其中所述化合物为1-乙基-3-甲基咪唑、1，3-二苄基咪唑、1， 3_ 二异丙基咪唑、1，3-二叔丁基咪唑啉、1，3-二(1-金刚烷基)咪唑、1，3-二(2，4，6-三甲 基苯基)咪唑啉、1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑啉、1，3-二烯丙基咪唑、1-苄基-3-甲 基咪唑、1- 丁基-3-甲基咪唑、1- (1-金刚烷基)-3- (2,4,6-三甲基苯基)-4，5- 二氢咪唑、 2-苄基咪唑并[l，5-a]喹啉、1，3-二(1-金刚烷基)苯并咪唑、1，3-二环己基苯并咪唑、 四氟硼酸1，3- 二异丙基咪唑啉鐺、1，3- 二异丙基咪唑、2- (2,6- 二异丙基苯基)-5-甲基咪 唑并[1,5-a]吡啶、l-(2，6-二异丙基苯基)-3-(2，4，6_三甲基苯基)咪唑啉、2-均三甲苯 基-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶、2-均三甲苯基-2，5，6，7-四氢吡咯并[2，l_c] [1,2,4] 三唑-4-鐺、1，3- 二(1-金刚烷基)咪唑啉、1- 丁基-3- (2-吡啶甲基)-IH-咪唑、6，7- 二 氢-2-五氟苯基-5H-吡咯并[2，1-(]-1，2，4-三唑、1-甲基_3_ (2-羟基乙基)咪唑、1-甲 基-3- (4-异氰酰基苄基)咪唑、1-甲基-3- (4-羧基苄基)咪唑、1-甲基-3- (4-乙酰氧基 苄基)咪唑、1-甲基-3-(2，2-二甲氧基乙基)咪唑、1-(2，4，6_三甲基苯基)-3-(4_乙酰 氧基苄基)咪唑、1，3- 二苄基-5-苯基咪唑、1-苄基-3- (4-羧基苄基)-2-甲基咪唑、1-苄 基-3- (3,4, 5-三甲氧基苄基)-2-甲基咪唑、1-苄基-3- (4-乙酰氧基苄基)_2_甲基咪唑、 1-苄基-3- (4-甲氧基羰基苄基)-2-甲基咪唑、1-苄基-3- (2，2- 二甲氧基乙基)-2-甲基 咪唑、2，6_ 二(3-苄基咪唑)吡啶、2，2’_ 二(3-苄基咪唑)-1，1’_ 二萘、1-苄基-3-(4-甲 基苄基)咪唑、1-苄基-3-(2-三氟甲基苄基)-2_甲基咪唑、1-苄基-3-(4-甲氧基羰基 苄基)-5_苯基咪唑、1-苄基-3-(4-乙酰氧基苄基)-5_苯基咪唑、1-苄基-3-(4-甲基 苄基)-5-苯基咪唑、(1，2-4，5-二咪唑)-N，N’，N”，N”’ -四苄基苯、1-苄基-3-(2-丙 炔-1-基)咪唑、1-苄基-3-(3-羟基-丙基)咪唑、1，3-二(2-苯基乙基)咪唑、1-苄 基-3-(4-乙酰氧基苄基)咪唑、1-苄基-3-(吡啶-2-基)咪唑、1，3，5-三(4-甲基咪唑) 键连环蕃、1，3- 二苄基-2- (1，3- 二苄基-IH-咪唑-2 (3H)-亚基)-2，3- 二氢-IH-咪唑、 1-苄基-3-甲基咪唑、1-(4-氰酰基苄基)-3-甲基咪唑、1-(4-羧基苄基)-3-甲基咪唑、 1-甲基-3-(4-乙酰氧基苄基)咪唑、1-甲基-3-(2，2-二甲氧基乙基)咪唑或1-(2，4， 6-三甲基苯基)-3- (4-乙酰氧基苄基)咪唑，或其可药用盐。
8.权利要求1的方法，其中所述化合物为具有通式I结构的化合物的二聚体。
9.权利要求8的方法，其中所述化合物为1，3_二苄基-2-(l，3-二苄基-IH-咪 唑-2 (3H)-亚基)-2，3-二氢-IH-咪唑、(1，2-4，5-二咪唑)-N，N，，N”，N”，-四苄基苯、2， 6_ 二(3-苄基咪唑)吡啶或2，2’ - 二(3-苄基咪唑)-1，1’ - 二萘，或其可药用盐。
10.权利要求1的方法，其中所述化合物为具有通式I结构的化合物的三聚体。
11.权利要求10的方法，其中所述化合物为1，3，5_三(4-甲基咪唑)键连环蕃或其可 药用盐。
12.权利要求1的方法，其中所述细胞为体外细胞。
13.权利要求1的方法，其中所述细胞为体内细胞。
14.权利要求13的方法，其中所述方法包括将所述试剂给予受试者以治疗纤维化疾病。
15.权利要求14的方法，其中所述纤维化疾病为肝纤维化。
16.权利要求15的方法，其中所述化合物为1，3-二异丙基咪唑或其可药用盐。
17.权利要求13的方法，其中所述方法包括将所述试剂给予受试者以治疗癌症。
18.权利要求17的方法，其中所述癌症为肝细胞癌、肺癌、乳腺癌、胃癌或胶质瘤。
19.权利要求18的方法，其中所述化合物为1，3-二苄基咪唑、1，3-二苄基-2-甲基咪 唑、1-(2,4,6-三甲基苯基)-3- (4-乙酰氧基苄基)咪唑、1，3- 二苄基-5-苯基咪唑、1_苄 基-3- (4-乙酰氧基苄基)-2-甲基咪唑、1-苄基-3- (4-甲基苄基)咪唑、1-苄基-3- (2-三 氟甲基苄基)-2_甲基咪唑或1，3_ 二(2-苯基乙基)咪唑，或其可药用盐。
20.具有通式I结构的化合物或其低聚物或聚合物、或者其可药用盐用于将抗纤维化 试剂或抗癌试剂递送至体内细胞的应用其中虚线不存在，或作为形成R1和R3所连接的碳与R2和R4所连接的碳之间的第二个键的 一个键而存在；R1 和 R2 (i)各自独立地为氢、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6烯基、直链或支链C2-C6 炔基、C6 ^lO 芳基；( )与它们的环原子一起形成一个饱和、不饱和或芳香族的6-10元稠合环体系；(iii)R1和R5与它们的环原子一起、或R2和R6与它们的环原子一起形成一个饱和、不 饱和或芳香族的5-10元稠合环体系，其他的R1和R2如上述(i)所定义；或者(iv)R1和R5与它们的环原子一起以及R2和R6与它们的环原子一起各形成一个饱和、 不饱和或芳香族的5-10元稠合环体系；R3和R4均为H，或者如果R1和R2与它们的环原子一起形成一个芳香族的6-10元稠合 环体系或如果虚线作为一个键而存在，则R3和R4不存在；R5 或 R6 ⑴如上述R1和R2所定义；或者( )各自独立地为直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6烯基、直链或支链C2-C6炔 基、C3-C18环烷基一包括稠合环烷基环体系、C6-Cltl芳基、C6-Cltl芳基-C1-C6烷基、C6-Cltl芳 基-C2-C6烯基或C6- "Cio 方 ~C2 ~C6 ^iS λ C1-C6 ^^ -Cg-C10 方·、C2~C6 火布· -Cg-C10 芳基或 C2-C6 炔基-C6- 芳基；R7为氢、C1-C6烷基、苯基、取代的C1-C6烷基或卤素；其中如果适用，R1至R7的任一个任选地使一个或多个碳原子被选自N、0、s和P的杂原 子置换，并且任选地被一个或多个直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6烯基、直链或支 链C2-C6炔基、C3-C18环烷基一包括稠合环烷基环体系、C6-Cltl芳基、氟、三氟甲基、氰酰基、异氰酰基、羧基、C1-C6酰氧基、C1-C6酰基、羰基、氨基、乙酰基、乙酰氧基、氧基、硝基、羟基、 C1-C6烷基羧基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6链炔氧基中的一个或多个取代；并且其中R1和R5所连接的环碳原子以及R2和R6所连接的环碳原子之一任选地被一个氮原 子置换。
21.具有通式I结构的化合物或其低聚物或聚合物、或者其可药用盐在制造用于将抗 纤维化试剂或抗癌试剂递送至体内细胞的药物中应用
22.权利要求20或21的应用，其中所述化合物为咪唑或咪唑鐺盐。
23.权利要求20或21的应用，其中所述化合物为咪唑啉或咪唑啉鐺盐。
24.权利要求20-23任一项的应用，其中R5与R6相同。
25.权利要求20-23任一项的应用，其中R5与R6为烃基。
26.权利要求20-23的应用，其中所述可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、四氟硼酸盐或六氟磷酸盐。
27.权利要求20或21的应用，其中所述化合物为1-乙基-3-甲基咪唑、1，3-二苄 基咪唑、1，3-二异丙基咪唑、1，3-二叔丁基咪唑啉、1，3-二(1-金刚烷基)咪唑、1，3-二 (2，4，6-三甲基苯基)咪唑啉、1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑啉、1，3-二烯丙基咪唑、1-苄基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑、1-(1_金刚烷基)-3-(2，4，6_三甲基苯基)-4， 5-二氢咪唑、2-苄基咪唑并[l，5-a]喹啉、1，3-二(1_金刚烷基)苯并咪唑、1，3-二环己 基苯并咪唑、四氟硼酸1，3_ 二异丙基咪唑啉鐺、1，3- 二异丙基咪唑、2-(2，6_ 二异丙基苯 基)-5_甲基咪唑并[1,5-a]吡啶、l-(2，6-二异丙基苯基)-3-(2，4，6-三甲基苯基)咪 唑啉、2-均三甲苯基-5-甲基咪唑并[l，5-a]吡啶、2-均三甲苯基-2，5，6，7-四氢吡咯 并[2，l-c][l，2，4]三唑-4-鐺、1，3-二 (1_金刚烷基)咪唑啉、丁基_3_(2-吡啶甲 基)-IH-咪唑、6，7- 二氢-2-五氟苯基-5H-吡咯并[2，l_c]-1，2，4-三唑、1-甲基-3- (2-羟 基乙基)咪唑、1-甲基-3-(4-异氰酰基苄基)咪唑、1-甲基-3-(4-羧基苄基)咪唑、1-甲 基-3-(4-乙酰氧基苄基)咪唑、1-甲基-3-(2，2-二甲氧基乙基)咪唑、1-(2，4，6_三甲 基苯基)-3- (4-乙酰氧基苄基)咪唑、1，3- 二苄基-5-苯基咪唑、1-苄基-3- (4-羧基苄 基)-2_甲基咪唑、1-苄基-3-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2-甲基咪唑、1-苄基-3-(4-乙酰 氧基苄基)-2_甲基咪唑、1-苄基-3-(4-甲氧基羰基苄基)-2_甲基咪唑、1-苄基-3-(2，2-二甲氧基乙基)-2_甲基咪唑、2，6_二(3-苄基咪唑)吡啶、2，2’_ 二(3-苄基咪唑)_1， 1’ - 二萘、1-苄基-3_(4-甲基苄基)咪唑、1-苄基-3-(2-三氟甲基苄基)-2-甲基咪唑、 1-苄基-3- (4-甲氧基羰基苄基)-5-苯基咪唑、1-苄基-3- (4-乙酰氧基苄基)-5-苯基咪 唑、1-苄基-3-(4-甲基苄基)-5-苯基咪唑、(1，2-4，5-二咪唑)-队N’，N”，N”，-四苄基 苯、1-苄基-3-(2-丙炔-1-基)咪唑、1-苄基-3-(3-羟基丙基)-咪唑、1，3_ 二(2-苯基 乙基)咪唑、1-苄基-3-(4-乙酰氧基苄基)咪唑、1-苄基_3-(吡啶-2-基)咪唑、1，3，5-三(4-甲基咪唑)键连环蕃、1，3-二苄基-2-(1，3-二苄基-IH-咪唑-2(3H)-亚基)-2，3-二氢-IH-咪唑、1-苄基-3-甲基咪唑、1-(4-氰酰基苄基)-3-甲基咪唑、1-(4-羧基苄 基)-3_甲基咪唑、1-甲基-3-(4-乙酰氧基苄基)咪唑、1-甲基-3-(2，2-二甲氧基乙基) 咪唑或1- (2,4,6-三甲基苯基)-3- (4-乙酰氧基苄基)咪唑，或其可药用盐。
28.权利要求20或21的应用，其中所述化合物为具有通式I结构的化合物的二聚体。
29.权利要求28的应用，其中所述化合物为1，3_二苄基-2-(l，3- 二苄基-IH-咪 唑-2 (3H)-亚基)-2，3-二氢-IH-咪唑、(1，2-4，5-二咪唑)-N，N，，N”，N”，-四苄基苯、2，6-二-(3-苄基咪唑)吡啶或2，2’- 二(3-苄基咪唑)-1，1’ - 二萘，或其可药用盐。
30.权利要求20或21的应用，其中所述化合物为具有通式I结构的化合物的三聚体。
31.权利要求30的应用，其中所述化合物为1，3，5_三(4-甲基咪唑)键连环蕃或其可 药用盐。
32.权利要求20-31任一项的应用，其中递送所述抗纤维化试剂以治疗纤维化疾病。
33.权利要求32的应用，其中所述纤维化疾病为肝纤维化。
34.权利要求33的应用，其中所述化合物为1，3-二异丙基咪唑或其可药用盐。
35.权利要求20-31任一项的应用，其中递送所述抗癌试剂以治疗癌症。
36.权利要求35的应用，其中所述癌症为肝细胞癌、肺癌、乳腺癌、胃癌或胶质瘤。
37.权利要求36的应用，其中所述化合物为1，3-二苄基咪唑、1，3- 二苄基-2-甲基咪 唑、1-(2,4,6-三甲基苯基)-3- (4-乙酰氧基苄基)咪唑、1，3- 二苄基-5-苯基咪唑、1_苄 基-3- (4-乙酰氧基苄基)-2-甲基咪唑、1-苄基-3- (4-甲基苄基)-咪唑、1-苄基-3- (2-三 氟甲基苄基)-2_甲基咪唑或1，3_ 二(2-苯基乙基)咪唑，或其可药用盐。
38.一种咪唑或咪唑啉化合物，其为1-乙基-3-甲基咪唑、1-甲基-3-(2-羟基乙 基)咪唑、1-甲基-3-(4-异氰酰基苄基)咪唑、1-甲基-3-(4-羧基苄基)-咪唑、1-甲 基-3-(4-乙酰氧基苄基)咪唑、1-甲基-3-(2，2-二甲氧基乙基)咪唑、1-(2，4，6_三甲 基苯基)-3- (4-乙酰氧基苄基)咪唑、1，3- 二苄基-5-苯基咪唑、1-苄基-3- (4-羧基苄 基)-2_甲基咪唑、1-苄基-3-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2-甲基咪唑、1-苄基-3-(4-乙酰 氧基苄基)-2_甲基咪唑、1-苄基-3-(4-甲氧基羰基苄基)-2_甲基咪唑、1-苄基-3-(2，2-二甲氧基乙基)-2_甲基咪唑、2，6_二(3-苄基咪唑)吡啶、2，2’_ 二(3-苄基咪唑)_1， 1’ - 二萘、1-苄基-3_(4-甲基苄基)咪唑、1-苄基-3-(2-三氟甲基苄基)-2-甲基咪唑、 1-苄基-3- (4-甲氧基羰基苄基)-5-苯基咪唑、1-苄基-3- (4-乙酰氧基苄基)-5-苯基咪 唑、1-苄基-3-(4-甲基苄基)-5-苯基咪唑、(1，2-4，5-二咪唑)-队N’，N”，N”，-四苄基 苯、1-苄基-3-(2-丙炔-1-基)咪唑、1-苄基-3-(3-羟基丙基)咪唑、1，3_ 二(2-苯基 乙基)咪唑、1-苄基-3-(4-乙酰氧基苄基)咪唑、1-苄基_3-(吡啶-2-基)-咪唑、1，3， 5-三(4-甲基咪唑)键连环蕃、1，3-二苄基-2-(1，3-二苄基-IH-咪唑-2 (3H)-亚基)-2，3-二氢-IH-咪唑、1-苄基-3-甲基咪唑、1-(4-氰酰基苄基)-3-甲基咪唑、1-(4-羧基苄 基)-3_甲基咪唑、1-甲基-3-(4-乙酰氧基苄基)咪唑、1-甲基-3-(2，2-二甲氧基乙基) 咪唑或1- (2,4,6-三甲基苯基)-3- (4-乙酰氧基苄基)咪唑，或其可药用盐。
全文摘要
本发明提供将抗纤维化试剂或抗癌试剂递送至细胞的方法。该方法包括使细胞与有效量的本文所述的咪唑化合物和咪唑啉化合物——包括咪唑鎓盐和咪唑啉鎓盐——接触。
文档编号A61P19/04GK101983057SQ200980112080
公开日2011年3月2日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年1月30日
发明者B·哥帕兰, C·张, J·Y·英, L·卓, Y·张, Z·丁, Z·柯 申请人:新加坡科技研究局