专利名称：用于治疗注意力缺陷障碍和性功能障碍的3-羟基吉哌隆的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种通过给予已知抗抑郁化合物吉哌隆的某些生物活性代谢物以减 轻、预防和治疗注意力缺陷障碍(attention deficit disorder)、性功能障以及相关病症的
方法。在一个优选的实施方式中，化合物为4，4-二甲基-3-羟基-l-[4-[4-(2-嘧啶 基)-1_哌嗪基h 丁基h2，6-哌啶二酮(3-0H吉哌隆)，然而其它吉哌隆代谢物和它 们的组合也是可以的和预期的。令人惊奇的是，与吉哌隆和其它治疗用的阿扎哌隆类 (azapirones)相比，这些吉哌隆的生物活性代谢物表现出改进的生物利用度特性以及改进 的用于直接作用和长期治疗方案的潜能。因此，本发明提供用于治疗多种心理障碍和病 症的新的并且改进的方法。
背景技术：
沣意力缺陷障碍注意力缺陷障碍(ADD)是一种与发育性不恰当注意力不集中和冲动行为 (impulsivity)有关的学习障碍。ADD还可以指破坏性行为障碍或脑轻微功能障碍。ADD 可以表现为或不表现为活动过度。作为一种普通障碍，ADD引起的儿童心理健康的转诊 多于任何其它单一障碍。估计ADD影响3-5%学龄儿童，在男性中比在女性中更常见， 男女比例范围为4 1到9 1。平均而言，美国每间教室中至少有一名儿童因该障碍而 需要帮助。ADD通常延续至青春期和成年期，可以引起终身梦想落空(frustrated dream) 和情感伤痛(emotional pain)。此外，ADD可能影响儿童在任何认识水平的行为。在一段时间内始终如一地表现出某种独特行为的儿童和成年人可诊断为ADD。 最常见的行为分为两类注意力不集中和冲动行为。当过度活动的征兆明显时，可诊断 为伴有活动过度的注意力缺陷障碍。不恰当的注意力不集中引起活动率增加和对参与或 响应的不持久或不情愿。患有ADD的受试者表现出比在相当发育水平的个体中典型观察 到的更频繁和严重的持续式的注意力不集中和/或活动过度_冲动行为。这类受试者必 定具有经历过在发育上受不恰当的社会、学术或职业功能干扰的明确证据。尽管不伴有活动过度的ADD受试者可能不表现出高活动水平，但大多人表现 出坐立不安或神经过敏、注意力短暂和冲动控制差。这与在行为和焦虑障碍中所见的那 些在性质上是不同的。注意力不集中被描述为无法完成开始的任务，容易注意力分散， 表面上缺乏注意力，以及难以在需要持续注意力的任务上集中精力。冲动行为被描述为 在思考之前行动，难以依次做事，组织工作有问题，频繁地从一项活动转换至另一项活 动。冲动反应在涉及不确定性和需要仔细关注时，尤其可能发生。活动过度的特点为难 以保持就座和静坐，以及过度奔跑和攀爬。DSM_IV(精神障碍诊断和统计手册，1994; 78-85)中提供了对伴有或不伴有活动过度的注意力缺陷障碍的症状和诊断标准的更详细 的描述，其引入本文作为参考。 没有单一治疗对注意力缺陷障碍完全有效。精神兴奋药物联合行为和认知疗法 (例如自我记录、自我监控、建模和角色扮演)对症状表现有最大程度的控制影响。单独应用时，药物治疗主要对来自稳定家庭环境的弱攻击性ADD儿童有效。排除饮食、大剂 量维生素治疗、心理疗法和生物化学干预(例如给予神经化学物质)仅有微弱的，不持久 的效果。几十年来，药物已经用于治疗ADD症状。在成年人和儿童中均最常见的 三种药物是刺激剂(stimulants)；哌甲酯(RITALIN )、右苯丙胺(DEXEDRINE 或 DEXTROSTAT )和匹莫林(CYLERT )。对很多人而言，这些药物显著减少了他们的活 动过度并改善了他们集中精力、工作和学习的能力。这些药物可能还改善身体协调性， 例如书写和运动能力。国立精神卫生研究所的近期研究显示这些药物可能还帮助患有伴 随的行为障碍的儿童控制他们冲动的、破坏性行为。10名儿童中有9名服用这三种刺激 剂之一后有所改善。不同的医生使用药物的方式略有不同。CYLERT 在一种形式中是可用的，可 自然地持续5到10小时。RITALIN 和DEXEDRINE 为可持续约3个小时的短期起作 用片剂，和可持续整个教学日的长期起作用制剂。通常认为在医学监督下使用刺激剂是安全的。然而，刺激剂药物的常见问题是 如果滥用可使青少年和成人成瘾。使用这些药物时，一些儿童可能体重减轻，食欲减 退，并暂时性生长过慢。其他人可能有入睡问题。一些医生相信刺激剂可能还加重图雷 特氏 综合征的症状。处方中最常见的ADD药物是RITALIN ，其通常比三环类抗抑郁药(例如， IMIPRAMINE )、咖啡因和其它精神兴奋剂(例如，PEMOLINE 和DEANOL )更有
效，并且比右苯丙胺副作用少。RITALIN 的常见副作用为睡眠紊乱(例如，失眠)、抑 郁或悲伤、头痛、胃痛、食欲抑制、血压升高、以及在持续大剂量时生长减少。然而尚 未确定地证明RITALIN 药物的长期益处。一些研究表明使用药物允许参加一些之前由 于注意力差和冲动行为而不能参加的活动。副作用的频率、潜在的成瘾性以及刺激剂药 物有限的成功导致要寻找治疗或预防注意力缺陷障碍的替代方法。性功能障碍性功能障碍可以被定义为在性交动作的任一阶段(包括欲望、唤起(arousal)、 高潮、消退)阻碍个体或双方享受性活动的困难。性功能障碍通常被分为四类 性欲障碍，性唤起障碍，性高潮障碍，和性交痛障碍。在U.S.Patent Publication No.2007/0123536中描述了性功能障碍，其全文引入本文作为参考。性欲障碍(性欲降低)可能由雌激素(女性)或睾酮(男性和女性)的正常生成 减少引起。其它原因可能为年龄、疲劳、妊娠、以及药物(例如抗抑郁药，如氟西汀、 舍曲林、和帕罗西汀为已知的可降低男性和女性欲望的药物)。精神病学病症，如抑郁和 焦虑也可以引起性欲降低。以前认为，性唤起障碍在女性中表现为性冷淡和在男性中表现为阳痿。如今这 些已经被更少的判断性的术语代替。目前认为，阳痿是勃起功能障碍，并将性冷淡描述 为任何关于欲望、唤起或焦虑的特定问题。对于男性和女性而言，这些病症可能表现为 对与配偶性接触的厌恶或回避。在男性中，可能出现部分或完全无法达到或保持勃起， 或在性活动中缺乏性冲动和快感。性高潮障碍是在正常性冲动期后性高潮的持久性推迟或缺失。所述障碍在女性和男性中均出现。另外，SSRI抗抑郁药是常见的罪魁祸首-这些药物可能延迟性高潮的 来临或完全消除性高潮。性交痛障碍几乎仅影响女性，已知表现为交媾困难(性交疼痛)和阴道痉挛(阴 道壁肌肉的无意识痉挛，其影响性交)。交媾困难可能由女性润湿不足(阴道干燥)引 起。性功能障碍在成年的早期更常见，大多数人在他们20岁末到30岁期间寻求对此 类病症的注意。其发生率在老年人群中再次增加，特别是随着最常见与药物原因的性功 能障碍有关的症状逐渐发生。滥用酒精和药 物的人中性功能障碍更常见。患有糖尿病和 退行性神经障碍的人也更可能出现性功能障碍。发展中的心理问题，维持关系困难，或 与当前性伴侣的长期不和谐也可能影响性功能。性功能障碍的症状可能包括男性和女性患者的性欲缺乏、无法感觉被唤起、性 交疼痛。在男性中，症状可能包括无法达到或维持勃起，射精延迟或射精不能，以及无 法控制射精时间。在女性中，症状可能包括无法放松阴道肌肉以进行性交，性交前和性 交过程中阴道润湿不充分，无法达到性高潮，接触外阴或阴道内时所述区域灼痛。性功能障碍常见于患有抑郁的个体中。抑郁个体表现出性兴趣降低以及所报道 的唤起水平降低。性功能障碍也是抗抑郁药治疗，特别是5-羟色胺再摄取抑制剂(SRIs) 药物治疗的常见副作用。性反应循环由四个阶段组成欲望、唤起、高潮、消退。这些 阶段均可能受到生殖激素和神经递质的影响。雌激素、睾酮、孕酮促进性欲。多巴胺促 进性欲和唤起。去甲肾上腺素促进唤起。催乳素抑制唤起。催产素促进高潮。5-羟色 胺可能对性反应循环的欲望和唤起阶段产生负面影响，可能与其对多巴胺和去甲肾上腺 素的抑制作用有关。性功能障碍的治疗包括识别特定的原因以及常常是治疗潜在的病症。可逆转的 或可治疗的药物原因通常可通过医药或手术处理。物理疗法和机械辅助可能证实对某些 因身体疾病、病症或残疾而经历性功能障碍的人有帮助。神经或心理因素在性功能障碍中有重要作用。治疗特别需要强调的是焦虑、恐 惧和抑郁，所述治疗包括心理治疗和药物。已知多巴胺促进欲望和唤起。因此，多巴胺 能药物可能有助于治疗抗抑郁药诱发的性功能障碍。用于治疗ADD和/或性功能障碍的疗法可能以多巴胺能系统为靶点。多巴胺 能系统的失调与这些病症中的每一种均有关联。多巴胺能系统的失调还与帕金森病、图 雷特氏综合征、精神分裂症、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)以及脑垂体瘤产生有关联 (Vallone et al, Neurosci Biobehav Rev 2000 Jan ； 24 125-32)。推测阿扎哌隆(丁螺环 酮)在 ADHD 的治疗中有潜在的治疗作用(Balon，J.Clin.Psychopharma.1990 ； 10: 77， Malhotra et al, J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatryl998 ； 57: 364—371)。丁螺环酮对一系列受体表现出亲和力，所述受体包括5-羟色胺受体、多巴胺受 体以及α-肾上腺素能受体。丁螺环酮通过增强多巴胺合成和释放对多巴胺能系统产生 影响(Tunnicliff et al，Neuropharmacologyl992 ； 31: 991-5) 丁螺环酮阻断突触前多 巴胺能受体而非突触后多巴胺能受体，从而增加中脑神经元的开放(firing)并阻断Y-氨 基丁酸对黑质致密层中多巴胺能神经元的抑制作用(Eison and Temple, Am.J.Med. 1986 ； 80 (3B suppl) 1-9)。根据Balon和Malhotra et al，尽管5-羟色胺能活性可能与改善的行为和冲动行为有关，但丁螺环酮的多巴胺能活性导致注意力持续时间改善以及与ADHD 有关的活动过度减少。然而，更近期的对注意力缺陷障碍治疗策略的报道已经表明，丁 螺环酮可能对ADHD患者有潜在的有害作用(Popper，Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2000 ； 9 605-46)。预计丁螺环酮可能对与多巴胺能系统有关的其它病症的患者具有同
样的有害作用。因此，仍然迫切需要新的用于伴有或不伴有活动过度的ADD患者以及性功能障 碍患者的治疗策略。此外，仍然迫切需要安全、有效并且与现有治疗策略有关的任何副 作用减少或消失的治疗策略。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗伴有或不伴有活动过度的注意力缺陷 障碍、焦虑、抑郁和性功能障碍或其症状。可以通过给予有此需要的患者5-HT1A受体激 动剂达到此目的。本发明部分上基于患有注意力缺陷障碍的患者可以通过缺乏多巴胺受体活性的 阿扎哌隆5-HT1A受体激动剂治疗的表现。因此，本发明的一个目的是用缺乏多巴胺受体 活性的阿扎哌隆5-HT1A受体激动剂治疗患有伴有或不伴有活动过度的注意力缺陷障碍或 其症状的患者。建议的缺乏多巴胺受体活性的阿扎哌隆5-HT1A受体激动剂的例子包括吉 哌隆、伊沙匹隆和坦度螺酮。
更重要的阿扎哌隆类之一是吉哌隆，其有如下结构
C …0、D吉哌隆吉哌隆已被用于有效地治疗焦虑症和抑郁(Casacalenda，Canadian J.of Psychiatry, 43: 722-730(1998))。然而，从理想的治疗用焦虑缓解药(anxiolytic)或抗
抑郁药的角度来看它具有几个缺点。口服时其具有低生物利用度特征，大约为14-18%。 此外，吉哌隆的半衰期非常短。因此，优选吉哌隆的延迟释放剂型，从而无需增加剂量 水平就可以在正常用药方案中递送持续的治疗量(therapeutic level)。此外，在小比例的 病例中，吉哌隆已经与副作用有关，例如恶心和呕吐。因此，仍然需要具有改进的性质 和特性的5-HT.亚.IA激动剂。已经发现吉哌隆的某些生物活性代谢物，特别是4，4-二甲基-3-羟 基-l-[4-[4- (2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-丁基]-2，6-哌啶二酮(3-0H吉哌隆)是治疗焦 虑、抑郁和多种其它心理障碍的有用的药剂。3-0H吉哌隆具有下述结构式
OM O
3-OH 吉哌隆其它生物活性吉哌隆代谢物的例子列于下面5-OH 吉哌隆
权利要求
1.一种在有此需要的患者中治疗注意力缺陷障碍或其症状的方法，包括给予所述患 者治疗有效量的3-OH吉哌隆，或其药学上可接受的盐或水合物。
2.权利要求1的方法，其中所述患者的注意力缺陷障碍进一步伴有活动过度。
3.权利要求1的方法，其中给予所述3-OH吉哌隆和至少一种选自下述组成的组的 药剂刺激剂、催眠药、焦虑缓解药、抗精神病药、抗焦虑药、弱安定药、苯并二氮杂 革、巴比妥酸盐、5-羟色胺激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、多巴胺拮抗剂、 5-^八激动剂、抗剂、非留类抗炎药、单胺氧化酶抑制剂、毒蕈碱激动剂、去 甲肾上腺素摄取抑制剂、必需脂肪酸和神经激肽-1受体拮抗剂。
4.权利要求1的方法，其中给予所述3-OH吉哌隆和哌甲酯。
5.权利要求1的方法，其中给予所述3-OH吉哌隆和药学上可接受的载体。
6.权利要求1的方法，其中所述给药选自下述组成的组口服、直肠、鼻腔、胃肠 外、脑池内、阴道内、腹膜内、舌下、局部和经颊给药。
7.权利要求6的方法，其中所述给药为口服或胃肠外给药。
8.权利要求1的方法，其中所述3-OH吉哌隆的治疗有效量为约0.1到约2mg/kg体重/天。
9.权利要求1的方法，其中在给药两小时内在哺乳动物血浆中的所述生物活性的吉哌 隆代谢物为约1到约5ng/ml。
10.权利要求1的方法，其中所述有此需要的患者还患有一种或多种选自下述组成的 组的障碍焦虑、抑郁、肥胖、药物滥用/成瘾、酒精滥用、睡眠障碍、TIC障碍和阿尔 茨海默病的行为/认知症状。
11.权利要求1的方法，其中所述有此需要的患者还患有一种或多种选自下述组成的 组的障碍焦虑、抑郁和TIC障碍。
12.一种在有此需要的患者中治疗注意力缺陷障碍或其症状的方法，包括给予所述患 者治疗有效量的两种以上选自下述组成的组的化合物3-OH吉哌隆、伊沙匹隆、坦度螺 酮、氟辛克生和阿达色林。
13.权利要求12的方法，其中所述患者的注意力缺陷障碍进一步伴有活动过度。
14.权利要求12的方法，其中给予所述化合物和至少一种选自下述组成的组的药剂 刺激剂、催眠药、焦虑缓解药、抗精神病药、抗焦虑药、弱安定药、苯并二氮杂$、巴比 妥酸盐、5-羟色胺激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、多巴胺拮抗剂、5-HT1A激动 剂、5-1^2拮抗剂、非留类抗炎药、单胺氧化酶抑制剂、毒蕈碱激动剂、去甲肾上腺素 摄取抑制剂、必需脂肪酸和神经激肽-ι受体拮抗剂。
15.权利要求12的方法，其中给予所述化合物和药学上可接受的载体。
16.权利要求12的方法，其中所述给药选自下述组成的组口服、直肠、鼻腔、胃 肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、舌下、局部和经颊给药。
17.权利要求16的方法，其中所述给药为口服或胃肠外给药。
18.权利要求12的方法，其中所述有此需要的患者还患有一种或多种选自下述组成的 组的障碍焦虑、抑郁、肥胖、药物滥用/成瘾、酒精滥用、睡眠障碍、TIC障碍和阿尔 茨海默病的行为/认知症状。
19.权利要求12的方法，其中所述有此需要的患者还患有一种或多种选自下述组成的 组的障碍焦虑、抑郁和TIC障碍。
20.权利要求12的方法，其中所述两种以上化合物同时给予。
21.权利要求12的方法，其中所述两种以上化合物相继给予。
22.权利要求21的方法，其中所述两种以上化合物在同一日给予。
23.权利要求21的方法，其中所述两种以上化合物在随后的日子给予。
24.一种在有此需要的患者中治疗性功能障碍或其症状的方法，包括给予所述患者治 疗有效量的3-OH吉哌隆，或其药学上可接受的盐或水合物。
25.权利要求24的方法，其中给予所述3-OH吉哌隆和至少一种选自下述组成的组 的药剂刺激剂、催眠药、焦虑缓解药、抗精神病药、抗焦虑药、弱安定药、苯并二氮 杂革、巴比妥酸盐、5-羟色胺激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、多巴胺拮抗剂、 5-^八激动剂、抗剂、非留类抗炎药、单胺氧化酶抑制剂、毒蕈碱激动剂、去 甲肾上腺素摄取抑制剂、必需脂肪酸和神经激肽-1受体拮抗剂。
26.权利要求24的方法，其中给予所述3-OH吉哌隆和哌甲酯。
27.权利要求24的方法，其中给予所述3-OH吉哌隆和药学上可接受的载体。
28.权利要求24的方法，其中所述给药选自下述组成的组口服、直肠、鼻腔、胃 肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、舌下、局部和经颊给药。
29.权利要求28的方法，其中所述给药为口服或胃肠外给药。
30.权利要求24的方法，其中所述3-OH吉哌隆的治疗有效量为约0.1到约2mg/kg 体重/天。
31.权利要求24的方法，其中在给药两小时内在哺乳动物血浆中的所述生物活性的吉 哌隆代谢物为约1到约5ng/ml。
32.权利要求24的方法，其中所述有此需要的患者还患有一种或多种选自下述组成的 组的障碍焦虑、抑郁、肥胖、药物滥用/成瘾、酒精滥用、睡眠障碍、TIC障碍和阿尔 茨海默病的行为/认知症状。
33.权利要求24的方法，其中所述有此需要的患者还患有一种或多种选自下述组成的 组的障碍焦虑、抑郁和TIC障碍。
34.一种在有此需要的患者中治疗性功能障碍或其症状的方法，包括给予所述患者治 疗有效量的两种以上选自下述组成的组的化合物3-OH吉哌隆、伊沙匹隆、坦度螺酮、 氟辛克生和阿达色林。
35.权利要求34的方法，其中给予所述化合物和至少一种选自下述组成的组的药剂 刺激剂、催眠药、焦虑缓解药、抗精神病药、抗焦虑药、弱安定药、苯并二氮杂$、巴比 妥酸盐、5-羟色胺激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、多巴胺拮抗剂、5-HT1A激动 剂、5-1^2拮抗剂、非留类抗炎药、单胺氧化酶抑制剂、毒蕈碱激动剂、去甲肾上腺素 摄取抑制剂、必需脂肪酸和神经激肽-ι受体拮抗剂。
36.权利要求34的方法，其中给予所述化合物和药学上可接受的载体。
37.权利要求34的方法，其中所述给药选自下述组成的组口服、直肠、鼻腔、胃 肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、舌下、局部和经颊给药。
38.权利要求37的方法，其中所述给药方式为口服或胃肠外给药。
39.权利要求34的方法，其中所述有此需要的患者还患有一种或多种选自下述组成的 组的障碍焦虑、抑郁、肥胖、药物滥用/成瘾、酒精滥用、睡眠障碍、TIC障碍和阿尔 茨海默病的行为/认知症状。
40.权利要求34的方法，其中所述有此需要的患者还患有一种或多种选自下述组成的 组的障碍焦虑、抑郁和TIC障碍。
41.权利要求34的方法，其中所述两种以上化合物同时给予。其中所述两种以上化合物相继给予。 其中所述两种以上化合物在同一日给予。 其中所述两种以上化合物在随后的日子给予。
42.权利要求34的方法，
43.权利要求42的方法，
44.权利要求42的方法，
全文摘要
本发明涉及一种通过给予已知抗抑郁化合物吉哌隆的某些生物活性代谢物以减轻、预防、和治疗注意力缺陷障碍、性功能障碍，以及相关病症的方法。在一个优选的实施方式中，化合物为4，4-二甲基-3-羟基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-丁基]-2，6-哌啶二酮(3-OH吉哌隆)。
文档编号A61K31/497GK102026639SQ200980113944
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月7日 优先权日2008年5月8日
发明者L·F·法布雷, S·J·克雷默 申请人:法布雷－克雷默医药公司