专利名称：制备3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的晶体形化合物的方法
制备3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d] 异噁唑-4-酮的晶体形化合物的方法描述 发明领域本发明涉及制备下式所有立体构型的3-苄基-2-甲基-2，3，3a, 4，5，6，7，
7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的晶体形化合物的方法
权利要求
1.一种用于制备3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a_八氢苯并[d]异噁 唑-4-酮晶体形化合物的方法，包括3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a_八氢 苯并[d]异噁唑-4-酮与富马酸在一种或多种溶剂中反应的步骤，其中至少一种溶剂是具 有碳原子数为3至6的溶剂，该溶剂是非卤化的并具有在4至25范围内的介电常数ε。
2.根据权利要求1所述的方法，其中3-苄基-2-甲基-2，3，3a,4，5，6，7， 7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮与富马酸以约2 1的摩尔比反应。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种溶剂选自由二乙醚、叔丁 基-甲基-醚(MTBE)、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、二异丙基醚、4-甲 基-2-戊酮、2-甲氧基乙醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丙醇、2-丁酮、1-丙醇、 1-丁醇、丙酮组成的组。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述至少一种反应溶剂选自由叔丁基-甲基-醚 (MTBE)、四氢呋喃(THF)、1-丁醇、丙酮组成的组。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述晶体形化合物的收率在70%至99%范围内。
6.根据权利要求4所述的方法，其中BTG1640和富马酸的所述反应以在2至13范围 内并且优先地在2.8至12.2范围内的溶剂体积/富马酸毫摩尔比进行。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述富马酸在溶剂回流条件下被加入， 直到获得澄清的溶液。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中含有富马酸和BTG1640的溶液在从室 温至_25°C范围内的温度下冷却，持续3至24个小时范围内的一段时间。
9.根据权利要求4所述的方法，其中当所述至少一种反应溶剂是甲基_叔丁基_醚 (MTBE)或1- 丁醇时，即使在室温下所述收率高于70%。
10.—种共晶体，包含富马酸和3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a_八氢 苯并[d]异噁唑-4-酮。
11.根据权利要求10所述的共晶体，其中所述共晶体显示出具有以5.79、9.89、 10.93、17.27、19.50禾口 22.23士0.2° 2 θ的衍射度(士0.2° 2 θ )表示的特征峰的χ-射线 粉末衍射图。
12.根据权利要求10所述的共晶体，其中所述共晶体显示出具有下述以衍射度 (士0.2° 2 θ )表示的特征峰的X-射线粉末衍射图
13.根据权利要求10所述的共晶体，具有如
图1所示的X-射线粉末衍射图。
14.根据权利要求10所述的共晶体，具有单斜空间群P21/c，单晶胞尺寸a=10. 9361 (6) A、b=9. 5073 (6) A、c=31. 209 (2) A , α =90 °、β =93.8430(10) °、γ = 90°，和 3237.6 (3) A3 的体积。
15.根据权利要求14所述的共晶体，具有如图2所示从单晶X射线衍射图计算而来的 实验衍射图。
16.一种药物组合物，包含根据权利要求10至15任一项所述的共晶体和药学上可接 受的载体。
17.用作药剂的包含富马酸和3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a_八氢苯 并[d]异噁唑-4-酮的共晶体。
18.用于治疗心境障碍、焦虑症、抑郁症、痉挛状态、提高学习能力、逆转遗忘症、 解决来自药剂和药物的戒断综合征的包含富马酸和3-苄基-2-甲基-2，3，3a, 4，5， 6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的共晶体。
全文摘要
本文描述了制备3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的晶体形化合物的方法，包括3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮和富马酸在一种或多种溶剂中反应的步骤，其中至少一种溶剂是碳原子数为3至6的溶剂，该溶剂是非卤化的并具有在4至25范围内的介电常数ε。本发明的方法能够获得包含3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮和富马酸的共晶体。
文档编号A61K31/423GK102015664SQ200980114290
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月23日 优先权日2008年4月24日
发明者埃里奥·纳波利塔诺, 法比欧·纳加尼, 芭芭拉·波利蒂, 西蒙娜·巴萨尼 申请人:埃比奥吉恩药物股份公司