专利名称：用于减少尿酸的四唑化合物的制作方法
用于减少尿酸的四唑化合物
背景技术：
尿酸水平升高引发的疾病分为两种主要类型尿酸晶体析出引发的紊乱和与溶 解性尿酸的病理作用有关的疾病。痛风性关节炎是前一类型的常见实例。尿酸盐晶体在 肾脏中的沉积也是肾功能障碍的常见原因。溶解性尿酸水平的升高与包括心血管疾病和 肾病在内的多种紊乱有关。痛风最常见地表现为造成轻度疼痛至剧痛的体内一个或多个关节的炎症。这些 事件可以是阵发性的和/或慢性的。随着时间推移，痛风可造成软骨和硬骨的破坏、尿 酸晶体沉积物的累积、肾脏疼痛和功能障碍，以及肾结石。痛风还会影响其他器官。痛风是由高尿酸血症和继而尿酸晶体在组织、关节、肾脏和其他器官中的形成 和沉积所引发的。尿酸来自正常的细胞代谢以及来自某些类型的食物和饮料。过高水平 的尿酸是过量尿酸生成、肾脏的清除受损(或是过量生成与清除受损的组合)的结果，也 可能是为了其他健康状况而服用某些形式的药物的结果(实例包括利尿剂、吡嗪酰胺、 环孢菌素、低剂量阿司匹林、烟酸和左旋多巴)。多种健康状况也可能加剧高尿酸血症 和痛风，包括酒精中毒、白血病、淋巴瘤、肺癌、肿瘤溶解综合征、吸烟、银屑病、肥 胖、肾功能障碍、充血性心力衰竭、饥饿、贫血、高血压、糖尿病、不动(immobility)、 雷-纳(二氏)综合征、唐氏综合征，以及甲状腺和甲状旁腺功能障碍。按照逐渐严重的症状，痛风一般分成四种类型1)无症状。血液中的尿酸水平升高，但是没有明显症状。2)急性痛风性关节炎通常在一个关节(一般是大脚趾)中突发症状，并随后 牵连其他关节。症状包括疼痛、肿胀、发红、发热。3)发作间期痛风痛风发作之间的无症状阶段。4)慢性痛风石性痛风一种慢性疾病，可能包括频繁发作、持续关节轻度疼痛 和发炎、软骨和硬骨的破坏、尿酸晶体沉积物的累积、肾功能障碍和肾结石。目前用于治疗痛风急性症状的药物包括非留体抗炎药、秋水仙素和皮质类固 醇。所有这些药物均会产生轻度至严重的副作用。用于这些急性症状的其他治疗方法正 处于研究当中，包括针对诸如白细胞介素-1等炎性细胞因子的抗体和拮抗剂。为了尝试通过降低尿酸的水平来降低将来发作的发生率或严重程度，使用了其 他类型的药物。主要的三类药物是黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌呤醇)，所述抑制 剂减少由黄嘌呤产生尿酸；排尿酸剂(例如磺吡酮、丙磺舒、苯溴马隆和氯沙坦)，所述 排尿酸剂用于通过抑制尿酸转运子1 (URATl)(也参见美国专利申请公报第2007/0010670 号，2007年1月11日公布(Japan Tobacco Inc.))或尿酸重摄取的其他要素来抑制分泌 的尿酸在肾小管中的重摄取从而改善尿酸的排泄；和尿酸酶，如PURICASE(Savient的 聚乙二醇化重组哺乳动物尿酸酶)等聚乙二醇化尿酸酶。这些药物也常常导致显著 的、不利的副作用。例如，已报道别嘌呤醇每年在欧洲导致至少100例重症多行红斑 (Stevens-Johnson) /中毒性表皮坏死松解症和大约30例死亡(Halevy等，Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europeand Israel.J Am Acad Dermatol.58 (1) 25 32，2008)。丙磺舒和苯溴马隆由于其不利 的副作用(例如苯溴马隆情况中的肝功能衰竭)而已经在很多国家的市场上被取缔。据 报道，患者服用这些药物的顺从性极差(A.A.Reidel等，“ Compliance with Allopurinol Therapy among Managed Care Enrollees with Gout A Retrospective Analysis of Administrative Claims.” Journal of Rheumatology 2004 ； 31 1575 1581)，这大概是因为副作用和 / 或 缺乏成效。在美国有超过五百万人患有痛风(National Health and Nutrition Examination Survey 111, 1988 1994)。据报道，1999年在美国高尿酸血症和痛风的患病率为每1000 人中有41例，在英国则是每1000人中有14例(T.R.Mikuls等，“Gout Epidemiology Results for the UK General Practice Research Database，1990 1999.” Annals of the Rheumatic Diseases 2005 ； 64: 267 272)。 随后的报道表明在美国、英国和其他国家 的患病率在稳步攀升(K丄.Wallace 等，“Increasing Prevalence of Gout and Hyperuricemia over IOYears Among Older Adults in a Managed Care Population.” Journal of Rheumatology 2004 ； 31 1582 1587)。最近的数据表明远远超过五百万美国人现在患有可确诊的 痛风(E.Krishnan 等， “Gout in Ambulatory Care Settings in the United States.” Journal of Rheumatology 2008 ； 35(3) 498 501)。高尿酸血症和痛风在器官移植接受者中是特别重要的问题(Stamp， L.等， "Gout in solid organ transplantation a challenging clinical problem，，, Drags (2005) 65 (18) : 2593 2611)。肾移植患者的尿酸水平通常较高，而常见的免疫抑 制药物(如环孢菌素)会导致特别严重的高尿酸血症。在移植患者中，别嘌呤醇是禁用 的，这是因为其与诸如硫唑嘌呤等一些免疫抑制剂的相互作用，还因为联用所导致的骨 髓衰竭。此外，较高的尿酸可能造成移植失败(Armstrong，K.Α.等，“Does Uric Acid Have a Pathogenetic Role in Graft Dysfunction and Hypertension in Renal Transplant Patients ？ ，，Transplantation(2005) 80(11) : 1565 1571)。因此，特别迫切地需要可减少移植接受 者的高尿酸血症的安全药剂。与高水平的溶解性尿酸有关的疾病常常涉及血管问题高血压(Sundstrom等， Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension.45 (1) 28 33, 2005)、高血压前期(Syamela，S.等，Association between serum uric acid and prehypertension among US adults.J Hypertens.25 (8) 1583 1589, (2007))、动脉粥样硬化(Ishizaka 等，Association between serum uric acid, metabolic syndrome, and carotid atherosclerosis in Japaneseindividuals.Arterioscler Thromb Vasc Biol. (5) IO38 44，2005),外周动脉病变(Shankar，Α.等，Associationbetweenseramuric acid level and peripheral artery disease.Atherosclerosis doi 10 1016, 2007)、IfiliWi^ (Zoccali 等，Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension.J Am Soc Nephrol. 17 (5) 1466 71, 2006)、4、力衰竭(Strasak, A.M.等，Seram uric acid and risk of cardiovascular mortality A prospective, long-term study of 83, 683Austrian men, Clin Chem.54 (2) 273 284, 2008 ； Pascual-Figal， Hyperuricaemia and long-term outcome after hospital discharge in acute heart failure patients.Eur J Heart Fail.20060ct 23 ； [Epub ahead of print] ； Cengel, Α.等， “Serum uric Acid Levels as a Predictor of In—hospital Death in Patients Hospitalizedfor Decompensated Heart Failure.” Acta Cardiol. (0ct.2005)60 (5) 489 492)、心肌梗塞 (Strasak, A.M.等；Bos 等，Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke the Rotterdam study.Stroke.2006Jun ； 37(6) 1503 1507)、肾功能障碍(Cirillo 等，Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease.J Am Soc Nephrol. 17 (12Suppl 3) S165 8, 2006 ； Ζ.Avram and E.Krishnan, Hyperaricemia-where nephrology meets rheumatology. Rheumatology (Oxford)，47(7) 960 964，2008)以及中风(Bos 等，2006)。尿酸 直接弓I 发内皮功能障石导(Kanellis 等，Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular disease.Semin Nephrol.25 (1) 39 42, 2005 ； Khosla 等， Hyperuricemia induces endothelial dysfunction.Kidney Int.67 (5) 1739 42, 2005)。在JL 童和青少年中，早发型原发性高血压与升高的血清尿酸水平有关，使用别嘌呤醇降低尿 酸会使这些患者的血压降低(Feig 禾口 Johnson, Therole of uric acid in pediatric hypertension.J Ren Nutrition 17(1) 79 83, 2007 ； D.I.Feig等，Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension. JAMA 300 (8) 924 932, 2008)。 Feig等也声称，虽然这是一种新型治疗方法，但是用于降低尿酸的现有药物的副作用可 能会限制或阻碍它们的使用。高尿酸血症在所有这些病症中是独立的风险因素。高水平的溶解性尿酸也与炎症反应有关，或直接诱发炎症反应。例如，尿酸 经由有机酸转运子，尤其是尿酸盐转运子URATl而被转运至血管平滑肌细胞中，随后 刺激血管平滑肌细胞产生C反应蛋白、MCP-I和其他细胞因子，由此刺激与动脉粥 样硬化有关的增生和其他变化(Price 等，Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter.J Am Soc Nephrol. 17 (7) 1791 5, 2006 ； Kang 等，Uric acid causes vascular smooth muscle cell proliferation by entering cells via a functional urate transporter.Am J Nephrol.200525 (5) 425 33(2005) ； Yamamoto 等，Allopurinol reduces neointimal hyperplasia in the carotid artery ligation model in spontaneously hypertensive rats.Hypertens. Res.29(ll)915 921，2006)，刺激人类单核细胞产生IL-1 β、IL-6和TNF-α，在输注 给小鼠时造成TNF-α的显著增多，激活内皮细胞和血小板并提高血小板粘附(Coutinho 等，"Associations of Serum Uric Acid with Markers of Inflammation, Metabolic Syndrome, and Subclinical Coronary Atherosclerosis”，Amer.J.Hypertens. (2007) 20 83 89 ; Levya，F.等， "Uric Acid in Chronic Heart Failure A Marker of Chronic Inflammation” , Eur.Heart J.(1998) 19(12) 1814 1822.)。尿酸也显示出抑制内皮一氧化氮的生物利用 度并激活肾素 _ 血管紧张素系统(T.S.Perlstein 等，Uric acid and the state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans.Kidney International.66 1465 1470, 2004)。Inokuchi 等指出白细胞介素18(IL_18)和其他炎性剂反映了与痛风有关的局部炎症，并指出尿酸 盐晶体加快了 IL-18 的激活(T.Inokuchi 等，Plasma IL_18and other inflammatory cytokines in patients with gouty arthritis and mono sodium urate monohydrate crystal-induced secretion ofIL-18.Cytokine.33 (1) : 21 27，206)，这似乎在肾衰竭中起的是病因作用。在本身 并未患有痛风而仅仅具有较高的尿酸水平的人群中，IL-18和其他细胞因子也明显升高 (C.Ruggiero 等，Uric acid and inflammatory markers.European Heart Journal.27 1174 1181， 2006)。高尿酸血症也与认知障碍以及其他形式中枢神经系统功能障碍有关(Schretlen，D. J.等，“ Seram Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults ”， Neuropsychology(Jan.2007) 21 (1) 136 140; Watanabe, S.等，“Cerebral Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Oxonate-Induced Hyperaricemic Mice”， J.Health Science (2006) 52 730 737)。升高的血清尿酸水平也与增大的癌症和癌症死亡率的风险有关。(Stmsak， AM 等，(2007) Seram uric acid and risk of cancer mortality in a large prospective male cohort. Cancer Causes Control 18(9)1021 1029 ; Strasak，AM 等，(2007) The role of serum uric acid as an antioxidant protecting against cancer prospective study in more than 28,OOOolder Austrian women.Annals Oncol 18(11) 1893 1897 ; Jee, SA等，(2004) Serum uric acid and risk of death from cancer，cardiovascular disease or all causes in men EurJ.Cardiovascular Prev. Rehab.ll(3)185 191)。升高的尿酸水平也与糖尿病前期、胰岛素抵抗、II型糖尿病的发展以及患有糖 尿病的人群中的多种不利病症(例如外周动脉病变、中风和较高的死亡率风险)的增加的 可會旨性有关(Ioachimescu，A.G.等，(2007) Seram uric acid，mortality and glucose control in patients with Type 2diabetes mellitus a PreCIS database study Diabet.Med.24 (12) 1369 1374 ； Perry, I.J.等，(1995) Prospective study of risk factors for development of non-insulin dependent diabetes in middle aged British men BMJ 310(6979)560 564 ； Chien, K-L 等， (2008) Plasma uric acid and the risk of Type 2diabetes in a Chinese community Clin. Chem.54(2)310 316 ； Sautin, Y.Y.等，(2007) Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress Am.J.Physiol. Cell Physiol.293 C584 C596 ; Tseng，C.H. (2004) Independent association of uric acid levels with peripheral artery disease in Taiwanese patients with Type2diabetes Diabet. Med.21 (7) 724 729 ； Lehto S.等，(1998) Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus Stroke 29 635 639)。升高的尿酸水平是雷-纳(二氏)综合征的限定特征。患有睡眠呼吸暂停或 睡眠呼吸紊乱的人群也具有升高的尿酸水平(Saito，H.等，Tissue hypoxia in sleep apnea syndrome assessed by uric acid and adenosine.Chest 122 1686 1694, 2002 ； Verhulst, S.L.等，Sleep-disordered breathing and uric acid in overweight and obese children and adolescents.Chest 132 76 80，2007)。升高的尿酸水平与先兆子痫有关(Bainbridge，S.A.&Roberts，J.M., Uric acid as a pathogenic factor in preeclampsia.Placenta, 2007 年 12 月 17 日，epub ahead of print)。“尿酸是人类外周血单核细胞中恶性疟原虫(Rfalciparum)引发的炎症反应的主 要病因……[T]恶性疟原虫引起的炎症反应被认为是疟疾发病机制的主要原因……” PLoS ONE 2009 ； 4(4) e5194.Epub 2009Apr 17。在医疗上非常需要这样的新型药物该药物能够安全、方便且有效地治疗和预 防与血液尿酸的升高有关的紊乱，而无论这些疾病是由于尿酸结晶所致的，还是由于溶 解性尿酸的超常水平(无论是基于个体还是基于人群的标准)的影响所致的。
发明内容
本发明提供一种式I表示的化合物，
A
权利要求
1.一种化合物，所述化合物由式XLVI表示，R1A(CH2)xO~θ(XLVI)\(CH2)y _<f I其中χ是1或2 ；y 是 O、1、2 或 3 ；R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、 氟、氯、溴和氨基组成的组；并且A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤 素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 组成的组；或者A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳 环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由式XLVII表示，R2/ \(XLVII)hR \(CH2)y_乂 Il其中X是1或2 ；y 是 O、1、2 或 3 ；R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有 1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤 素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 组成的组；或者A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳 环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，χ是1。
4.如权利要求1 3中任一项所述的化合物，其中，A是不具取代基或取代有一个、 两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲 基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
6.如权利要求4所述的化合物，所述化合物由式XLVIII表示，
7.如权利要求6所述的化合物，其中，R3是氢；R2选自由氢、甲基和甲氧基组成的 组；R4是甲基；并且R5是甲基。
8.如权利要求7所述的化合物，所述化合物选自由下述化合物组成的组5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-IH-四唑；5-(3-(2, 6-二甲基苄氧基)苄基)-IH-四唑；5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-IH-四唑；5-(3-(2, 6-二甲基苄氧基)苯乙基)-1Η-四唑；和5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-IH-四唑。
9.如权利要求6所述的化合物，所述化合物选自由下述化合物组成的组5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-IH-四唑；和5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-IH-四唑。
10.一种降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物对象的尿酸排泄的方 法，所述方法包括对所述对象施用式I表示的化合物，施用量为能有效降低所述对象血液 中的尿酸浓度或增加所述对象的尿酸排泄，
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述化合物由式XLVI表示，
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述化合物由式XLVII表示，R2/ \(XLVH)A(CH2)X0~\>ηR_< Ii其中X是1或2 ；y 是 O、1、2 或 3 ；R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有 1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤 素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 组成的组；或者A是具有3 6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环 碳独立地单取代有甲基或乙基；或者A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳 环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
13.如权利要求10 12中任一项所述的方法，其中，χ是1。
14.如权利要求10 12中任一项所述的方法，其中，A是不具取代基或取代有一个、 两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲 基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组。
15.如权利要求14所述的方法，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
16.如权利要求14所述的方法，其中，所述化合物由式XLVIII表示， 3)~\\ch2V_< ι其中y是0、1或2 ；R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且 R4和R5独立地选自由甲基、氟和氯组成的组。
17.如权利要求12或16所述的方法，其中，R3是氢；R2选自由氢、甲基和甲氧基组 成的组；R4是甲基；并且R5是甲基。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组 5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-IH-四唑；5-(3-(2, 6-二甲基苄氧基)苄基)-IH-四唑； 5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-IH-四唑； 5-(3-(2, 6-二甲基苄氧基)苯乙基)-1Η-四唑；和 5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-IH-四唑。
19.如权利要求10所述的方法，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组 5-(4-(2, 6-二氟苄氧基)苄基)-IH-四唑；5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-IH-四唑；和 5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-IH-四唑。
20.—种治疗或预防病症的方法，所述病症选自由痛风、高尿酸血症、未达到通 常确诊为高尿酸血症的水平的高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展 心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫 (Plasmodium falciparum)导致的炎症组成的组，所述方法包括权利要求10所述的方法。
21.如权利要求10所述的方法，其中所述对象是人。
22.如权利要求10所述的方法，所述方法还包括对所述对象以能有效降低所述对象血 液中的尿酸浓度或增加所述对象的尿酸排泄的组合量施用一种或多种其他尿酸降低药。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述其他尿酸降低药选自由黄嘌呤氧化酶抑制 齐IJ、排尿酸剂、尿酸盐转运子-ι抑制剂、尿酸酶和他汀组成的组。
24.如权利要求22所述的方法，其中，所述其他尿酸降低药的施用量小于其单独施用 时的常规治疗剂量。
25.如权利要求22所述的方法，其中，将所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低 药混合在一起形成共混物，并将所述共混物施用于所述对象。
26.如权利要求22所述的方法，其中，所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低药 并不混合在一起形成共混物，而是独立地施用于所述对象。
27.如权利要求10所述的方法，其中，将所述化合物配制成用于口服。
28.式I表示的化合物，所述化合物应用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增 加哺乳动物对象的尿酸排泄，其中，X是1或2 ； y 是 O、1、2 或 3 ；R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、 氟、氯、溴和氨基组成的组；A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤 素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 组成的组；或者A是具有3 6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环 碳独立地单取代有甲基或乙基；或者A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳 环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
29.如权利要求28所述的化合物，其中，所述化合物由式XLVI表示，R1A(CH2)xOθ(XLVI)/^N、(CH2)y _乂 I其中χ是1或2 ； y 是 O、1、2 或 3 ；R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、 氟、氯、溴和氨基组成的组；并且A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤 素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 组成的组；或者A是具有3 6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环 碳独立地单取代有甲基或乙基；或者A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳 环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
30.如权利要求29所述的化合物，其中，所述化合物由式XLVII表示，χ是1或2 ；y 是 O、1、2 或 3 ；R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有 1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤 素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 组成的组；或者A是具有3 6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环 碳独立地单取代有甲基或乙基；或者A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳 环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
31.如权利要求28 30中任一项所述的化合物，其中，χ是1。
32.如权利要求28 30中任一项所述的化合物，其中，A是不具取代基或取代有一 个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全 氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组。
33.如权利要求32所述的化合物，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
34.如权利要求32所述的化合物，其中，所述化合物由式XLVIII表示，R3 VH2)y_( Il其中y是0、1或2 ；R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有 1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且R4和R5独立地选自由甲基、氟和氯组成的组。
35.如权利要求30或34所述的化合物，其中，R3是氢；R2选自由氢、甲基和甲氧基 组成的组；R4是甲基；并且R5是甲基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组 5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-IH-四唑；5-(3-(2, 6-二甲基苄氧基)苄基)-IH-四唑； 5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-IH-四唑； 5-(3-(2, 6-二甲基苄氧基)苯乙基)-1Η-四唑；和 5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-IH-四唑。
37.如权利要求28所述的化合物，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组 5-(4-(2, 6-二氟苄氧基)苄基)-IH-四唑；5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-IH-四唑；和 5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-IH-四唑。
38.如权利要求28所述的化合物，其中，所述化合物口服施用。
39.如权利要求28所述的化合物，其中，所述应用使得下述病症得到治疗或预防，所 述病症选自由痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的高尿酸水平、 肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障 碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫导致的炎症组成的组。
40.如权利要求28所述的化合物，其中，所述化合物与一种或多种其他尿酸降低药以 能有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增加所述对象的尿酸排泄的组合量组合施用。
41.如权利要求40所述的化合物，其中，所述其他尿酸降低药选自由黄嘌呤氧化酶抑 制剂、排尿酸剂、尿酸盐转运子-1抑制剂、尿酸酶和他汀组成的组。
42.如权利要求40所述的化合物，其中，所述其他尿酸降低药的施用量小于其单独施 用时的常规治疗剂量。
43.如权利要求40所述的化合物，其中，所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低 药以共混物的形式混合在一起。
44.如权利要求40所述的化合物，其中，所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低 药并不混合在一起形成共混物。
45.式I表示的化合物在制备用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动 物对象的尿酸排泄的药物中的应用，
46.如权利要求45所述的应用，其中，所述化合物由式XLVI表示，R1A(CH2)xO~θ(XLVI)\ Ζ、VH2)y _I其中X是1或2 ；y 是 O、1、2 或 3 ；R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、 氟、氯、溴和氨基组成的组；并且A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤 素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 组成的组；或者A是具有3 6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环 碳独立地单取代有甲基或乙基；或者A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳 环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
47.如权利要求46所述的应用，其中，所述化合物由式XLVII表示，N-^*"其中χ是1或2 ；y 是 O、1、2 或 3 ；R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有 1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤 素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 组成的组；或者A是具有3 6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环 碳独立地单取代有甲基或乙基；或者A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳 环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
48.如权利要求45 47中任一项所述的应用，其中，χ是1。
49.如权利要求45 47中任一项所述的应用，其中，A是不具取代基或取代有一个、 两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲 基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组。
50.如权利要求49所述的应用，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
51.如权利要求49所述的应用，其中，所述化合物由式XLVIII表示，R4R〈[V-^ H 认Μ—〕其中y是0、1或2 ；R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有 1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且R4和R5独立地选自由甲基、氟和氯组成的组。
52.如权利要求47或51所述的应用，其中，R3是氢；R2选自由氢、甲基和甲氧基组 成的组；R4是甲基；并且R5是甲基。
53.如权利要求52所述的应用，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-IH-四唑；5-(3-(2, 6-二甲基苄氧基)苄基)-IH-四唑；5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-IH-四唑；5-(3-(2, 6-二甲基苄氧基)苯乙基)-1Η-四唑；和5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-IH-四唑。
54.如权利要求45所述的应用，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组5-(4-(2, 6-二氟苄氧基)苄基)-IH-四唑；5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-IH-四唑；和5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-IH-四唑。
55.如权利要求45所述的应用，其中，将所述药物配制成用于口服。
56.如权利要求45所述的应用，其中，选择施用量以使对哺乳动物对象施用所述药物 能使下述病症得到治疗或预防，所述病症选自由痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为 高尿酸血症的水平的高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展心血管疾病 的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫导致的炎症组 成的组。
57.如权利要求45所述的应用，其中，将所述药物配制成与一种或多种其他尿酸降低 药以能有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增加所述对象的尿酸排泄的组合量组合施用。
58.如权利要求57所述的应用，其中，所述其他尿酸降低药选自由黄嘌呤氧化酶抑制 齐IJ、排尿酸剂、尿酸盐转运子-ι抑制剂、尿酸酶和他汀组成的组。
59.如权利要求57所述的应用，其中，所述其他尿酸降低药的施用量小于其单独施用 时的常规治疗剂量。
60.如权利要求57所述的应用，其中，所述药物包含以共混物形式混合在一起的所述 化合物和所述一种或多种其他尿酸降低药。
61.如权利要求57所述的应用，其中，所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低药 并不混合在一起形成共混物。
62.—种用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物对象的尿酸排泄的 药物组合物，所述药物组合物包含药用载体和式I表示的化合物，式I表示的化合物的量 为能有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增加所述对象的尿酸排泄，
63.如权利要求62所述的药物组合物，其中，所述化合物由式XLVI表示，
64.如权利要求63所述的药物组合物，其中，所述化合物由式XLVII表示，
65.如权利要求62 64中任一项所述的药物组合物，其中，χ是1。
66.如权利要求62 64中任一项所述的药物组合物，其中，A是不具取代基或取代有 一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、 全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组。
67.如权利要求66所述的药物组合物，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
68.如权利要求66所述的药物组合物，其中，所述化合物由式XLVIII表示， r4 R\
69.如权利要求64或68所述的药物组合物，其中，R3是氢；R2选自由氢、甲基和甲 氧基组成的组；R4是甲基；并且R5是甲基。
70.如权利要求69所述的药物组合物，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-IH-四唑； 5-(3-(2, 6-二甲基苄氧基)苄基)-IH-四唑； 5- (3- (2，6- 二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-IH-四唑； 5-(3-(2, 6-二甲基苄氧基)苯乙基)-1Η-四唑；和 5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-IH-四唑。
71.如权利要求62所述的药物组合物，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组5-(4-(2, 6-二氟苄氧基)苄基)-IH-四唑；5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-IH-四唑；和5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-IH-四唑。
72.如权利要求62所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防下述病症，所 述病症选自由痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的高尿酸水平、 肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障 碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫导致的炎症组成的组。
73.如权利要求62所述的药物组合物，其中，所述药物组合物配制成与一种或多种其 他尿酸降低药以能有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增加所述对象的尿酸排泄的组 合量组合施用。
74.如权利要求73所述的药物组合物，其中，所述其他尿酸降低药选自由黄嘌呤氧化 酶抑制剂、排尿酸剂、尿酸盐转运子-1抑制剂、尿酸酶和他汀组成的组。
75.如权利要求73所述的药物组合物，其中，所述其他尿酸降低药的施用量小于其单 独施用时的常规治疗剂量。
76.如权利要求73所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含以共混物形式混合 在一起的所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低药。
77.如权利要求73所述的药物组合物，其中，所述化合物和所述一种或多种其他尿酸 降低药并不混合在一起形成共混物。
78.如权利要求62所述的药物组合物，所述药物组合物被配制成用于口服。
全文摘要
通过施用式I的化合物可减少哺乳动物对象的尿酸并增加尿酸的排泄。本发明化合物的尿酸降低效果用于治疗或预防多种病症，包括痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫导致的炎症。在式I中，x是1或2；y是0、1、2或3；R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组。A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
文档编号A61K31/41GK102014898SQ200980115547
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月30日 优先权日2008年4月30日
发明者拉马钱德兰·阿鲁德钱德兰, 沙林·夏尔马, 詹姆斯·邓恩·奥尼尔 申请人:维尔斯达医疗公司