用热敏聚合物进行的局部栓塞的制作方法

专利名称：用热敏聚合物进行的局部栓塞的制作方法
用热敏聚合物进行的局部栓塞相关申请本申请要求2008年2月四日提交的美国临时专利申请系列号61/032，555的优先权。
背景技术：
温热疗法是一种有前途的用于精确和有选择性地去除内部组织的方法。在温热疗法中，将局部热能来源如射频(RF)或微波发射探针定位在应去除的一块组织的内部或旁边。定位通常是通过侵入性最小的方法获得，例如通过动脉或静脉中的导管获得。然后向组织施加温和的热量，周围的细胞被直接杀死，或者被引导进入凋亡或另外被引导致死。在一些情况中，例如当进入途径为血管内途径时，在要保护的组织如血管自身管壁旁边放置冷却流。温热疗法通常在约37至50°C范围内的温度下进行，与高温治疗如烧灼有区别。此类方法中的一个困难在于控制组织内的血流对所需温度模式的影响。一般而言，血流会将热量从正在治疗的组织移除，并将热量往下游带到不想进行治疗的组织。由于小规模的血流模式不好确定，不能准确地补偿血流的影响，因此一些应消融的组织可能存活下来。如果被治疗的组织是转移性的话，这种复杂性尤其不合宜。克服这些困难的一个方法在我们共同待审的题为“灌注性气管止血(Perfusive Organ Hemostasis) ”的申请US 60/874，062 (通过引用并入本文)中进行了描述。按该方法，用反向胶凝(reverse-gelling)聚合物灌注器官，该聚合物的组成和浓度被选定成使得胶凝温度Tg稍低于体温，使得聚合物溶液会随着其温度升向体温而发生胶凝。然后，当聚合物向器官中的流动减慢或停止时，聚合物随着它达到体温而发生胶凝。如美国公开说明书2005/0008610(通过引用并入本文)中所显示，这个方法可用来使动脉暂时栓塞，而US 60/874，062(通过引用并入本文)则显示了用于使整个器官止血的第一种应用方法。反向胶凝聚合物(如某些泊洛沙姆)会随着一个个分子扩散离开胶凝区域和随着血清扩散进入凝胶而逐渐溶解于血液中。结果，凝胶最终液化。可通过对聚合物的化学组成、聚合物在所施加的溶液中的浓度、聚合物的纯度和所施加的溶液的量进行组合选择，来控制液化时间。但是，在大的器官例如肝脏中，为形成凝胶而需要的聚合物组合物的量可能很大。 虽然已知许多反向胶凝聚合物在合理的数量下在哺乳动物体内是安全的，但应使所施与的体积最小化。此外，在大的器官中，可能难以确定据以使小区域栓塞的适当部位，因为更小规模的静脉和动脉分支模式往往是非标准的。因此，更好的局部临时栓塞方法在外科手术尤其是在大的和/或高度血管化的器官中将是有用的。发明概述本发明描述了用于使器官或其区域临时栓塞以便在该器官中的某个部位进行外科或医学手术的改进方法。在第一个实施方案中，提供包含反向胶凝聚合物组合物的栓塞溶液，该组合物随着温度向体温上升而发生胶凝。用包含此聚合物的栓塞溶液灌注器官或该器官的某个区域。选定具体的聚合物及其浓度，使得胶凝作用在显著低于局部体温的温度下是缓慢的。然后，在灌注之前或灌注过程中，在需要止血的器官的某个部位升高温度。 结果，聚合物溶液在预定部位快速发生胶凝，而在远离该部位的地方缓慢发生胶凝。因此，栓塞的区域趋向于局限在实际的手术部位，而不是含有该目的部位的器官的大部分或全部。这一升温可通过任何便利的手段实现，例如通过施加RF (射频)能量引发加热来实现，或者通过经由从可见光或红外光的光学能量转移进行加热来实现，或者通过其他局部加热手段如施加受热液体或气体来实现，或者通过从固体物体的热转移来实现。在一个实施方案中，所涉及的加热还是为治疗目的(如组织消融)而施与的加热。在该部位的高温造成反向胶凝聚合物组合物(RGP)发生胶凝，从而使该部位局部栓塞和实现可逆的止血。 一旦实现临时局部止血，通常就停止施与RGP。一旦在选定的部位实现局部止血，就开始或继续进行外科或医学手术。例如，可使用更强烈的RF能量来摧毁肿瘤，或者可使用低能量场持续选定的一段时间以杀死细胞或诱导凋亡。在进行任何需要的缝合、加固或其他修复手术后，移除低强度加热场，使得受影响的组织迅速冷却到体温。选定的聚合物溶液在体温下仍发生胶凝，但因为它接近其临界胶凝浓度，由一个个聚合物分子扩散离开胶凝部位而出现的RGP稀释造成局部止血得以快速解除。任选地，可通过用冷的等渗溶液灌注器官内未被阻断的循环和任选灌注器官外部， 来实现另外的快速局部冷却，从而进一步加速正常循环的恢复。在另一个实施方案中，对组织的加热主要是或者完全是为了通过用反向胶凝聚合物溶液使组织可逆栓塞来引发临时止血而提供，该聚合物溶液的胶凝温度Tg低于正常体温。在该部位被栓塞的时候，通过标准的外科手术手段将一部分组织去除。接着通过例如缝合、烧灼、施加密封材料、施加加固材料和外科手术实践的其他常规方法，对去除部位进行处理以防止出血或其他流体流出。然后停止加热，让组织回复到正常体温，任选通过向该部位施加冷流体来加速回复。随着聚合物分子扩散离开胶凝区域，栓塞逐渐消散。可通过将该部位冷却到体温以下来加速溶解的速率，因为在低于Tg的温度下，凝胶会转变回溶液，从而结束止血。这个改进的方法因此使医生更好地控制此类手术中的再灌注的时间安排。此外， 胶凝的聚合物即使在胶凝状态下也会逐渐溶解于周围组织中及其接触到的任何血液中，从而在合理可预测的一段时间内可靠地消除止血。能够先去除不需要的组织然后进行烧灼或者封闭，会有利于使得对器官的附带损害减至最低。在某些实施方案中，本发明包括在哺乳动物的组织中的某个部位产生临时止血的方法，所述方法包括以下步骤a)将包含反向热敏聚合物的临时栓塞溶液在通过循环通向所述部位的某个位置处引入到所述组织的血管系统中，其中所述栓塞溶液的组成和浓度能使其在胶凝温度Tg 下充分发生胶凝以有效停止所述部位处的血液流动，所述温度Tg低于被治疗的组织的局部温度；b)用所述反向热敏聚合物组合物灌注所述部位；和C)在所述灌注之前或灌注过程中，加热所述部位至高于局部体温的温度，从而在所述哺乳动物的所述部位处产生临时止血。在这个方法中，所述栓塞溶液的胶凝温度Tg在约30°C至约34°C之间。该部位是这样进行临时栓塞的用所述栓塞溶液灌注所述部位所处的组织的更大区域，但仅仅在该部位附近进行加热，从而最初仅在所述部位的近旁形成凝胶。一旦凝胶已在某个部位形成， 就停止聚合物的灌注。例如，供应根据经验足以栓塞被加热的部位的一团聚合物溶液，在观
6察到止血的存在或不存在前不再进一步施与聚合物溶液。在大多数情况中，在加热该部位之前，局部组织温度将为37°C，但可为更低。反向热敏聚合物或共聚物通常是嵌段共聚物，但可以是无规共聚物、接枝共聚物或者分支聚合物或共聚物。在一个优选的实施方案中，反向热敏聚合物是嵌段共聚物，如聚氧化烯嵌段共聚物，任选具有一些胺连接基团，且在一个更优选的实施方案中为泊洛沙姆或poloxamine。 例如，反向热敏聚合物可以是泊洛沙姆407、188、118、338、F127禾口 F108，或者poloxamine 1107和1307中的一种或多种。可使用其他的泊洛沙姆以及来自其他生产商的等价的泊洛沙姆。反向热敏聚合物优选是通过已知的文献方法制备的分级或纯化泊洛沙姆或 poloxamine。合适的方法可见于例如 US 6, 761, 824 B2、US 6，977，045B2 和 US 5，800，711。 如这些参考文献中所描述，已发现污染物的消除能使聚合物溶液从液态转变成凝胶的温度范围缩小。在该方法的应用中，灌注优选在所述加热开始之后开始。对器官的加热是通过电磁辐射、声能、受热流体、加热垫、加热元件和由外科手术工具或仪器产生的热量中的一种或多种来提供。具体地讲，对器官的加热是通过电磁辐射来提供。在另一个实施方案中，在哺乳动物的组织的某个部位处进行外科手术的方法可包括以下步骤用流体递送系统进入位于所述部位上游的给所述部位提供血液的血管系统； 通过所述流体递送系统递送包含反向胶凝聚合物的栓塞溶液，该聚合物当其温度上升到低于正常局部组织温度的温度Tg时发生胶凝；将所述栓塞溶液升温到所述部位处或附近的局部组织温度以上，从而使栓塞溶液发生胶凝而使所述部位栓塞；在进行外科手术的整个过程中维持所述升温，从而维持该部位处的止血；和在手术结束时停止加热，从而让聚合物扩散离开凝胶，由此解除止血和让该部位处恢复血液流动。在局部组织温度以下发生胶凝的栓塞溶液优选包含一种或多种泊洛沙姆或 poloxamine作为反向胶凝聚合物。溶液的升温可至少部分上由于进行手术的过程对组织的升温所致。进行手术的过程可包括使用RF(射频)能量来去除、处理或烧灼组织。手术的部位往往会在选自肝脏、子宫、前列腺、大脑、脾脏、胰腺、胆囊、肺、乳腺和肾脏的组织中，但不排除其他使用部位。治疗可以是为了消除或治愈癌症、良性肿瘤或生长或者出血。包含反向热敏聚合物的栓塞溶液还可包含对比度增强剂，其可选自不透辐射的材料、顺磁性材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素、染料和含放射性核素的材料。栓塞溶液还可包含生物活性剂，例如但不限于选自抗炎剂、抗生素、抗微生物剂、抗病毒剂、止痛剂、抗增殖剂和化疗药物。在该方法的任何这些版本中，该部位可用缝线、缝钉、密封剂、粘合剂和止血剂中的至少一种进行封闭，然后降低温度以让器官被血液再灌注。此外，在手术完成后，可通过经由一种或多种选自以下的途径使温度低于37°C的等渗流体循环来加速器官的再灌注 流动穿过该器官的途径，和沿该器官的外部流过的途径。再灌注流体的温度可低于30°C。在另一个方面，组织的温热治疗的功效由包括以下步骤的方法得以改进使用温热治疗装置create在待治疗部位处进行加热；用包含反向胶凝聚合物的栓塞组合物灌注该部位，所述聚合物特征在于在体温以下的温度下充分发生胶凝以产生局部止血；和通过以常规方式进行温热疗法来治疗该部位。在这个方法中，用含有反向胶凝聚合物的栓塞溶液进行的灌注，与不使用所述反向胶凝组合物相比可产生以下至少一种组织治疗程度更可靠，和组织治疗程度更可预测。本发明还包括用于器官的热治疗的系统，该系统包括用于给器官的局部区域施加热量以通过将其加热到高于37°C但低于约50°C最大温度的温度来选择性摧毁组织的器具；用于将所述器官局部区域用包含反向胶凝聚合物的栓塞溶液进行局部灌注的器具，其中所述反向胶凝聚合物的胶凝温度Tg低于37°C ；由此在向所述局部区域施加热量的时候在热治疗的部位处获得可逆的局部止血，且由于以下原因中的一种或多种，所述止血在停止施加所述热治疗后自行停止聚合物分子扩散离开凝胶，和凝胶由于组织冷却到Tg以下而发生液化。在另一个方面，本发明包括用于通过临时栓塞进行外科手术的部位来改进外科手术的结果的药物，所述药物包含被输注到器官的所述部位中的反向胶凝聚合物，其中所述药物在其被固定化于远离所述被加热部位的位置处之前通过局部组织加热在所述部位处被临时固定化。在另一个方面，本发明包含反向胶凝聚合物溶液用于在某个部位产生局部可逆止血的用途，其中所述反向胶凝聚合物溶液在低于该部位处的体温的温度下发生胶凝，且所述胶凝作用是通过将该部位局部加热到该聚合物溶液的胶凝温度以上的温度而更快速地造成。在另一个方面，本发明包括栓塞溶液用于促进对器官的选定部分的外科手术去除的用途，其中所述用途包括将包含反向胶凝聚合物的、最初处于其胶凝温度Tg以下的温度的栓塞溶液提供到所述器官的至少所述选定部分，与此同时将所述器官加热到高于体温的温度，由此引起所述反向胶凝聚合物充分发生胶凝以产生止血；且其中在所述器官被临时栓塞的时候，通过外科手术将所述器官的所述选定部分去除，接着对所述器官的其余部分进行处理以充分封闭其表面，从而防止失去血液或其他体液；然后在停止加热所述器官时， 由于聚合物分子扩散出凝胶，栓塞被逆转，从而让血液在所述器官的其余部分流动。附图简述

图1示出温热疗法治疗部位，显示了由于血液流动所致的有效治疗区域的差异。发明详述现将结合所附的实施例对本发明作更完全的描述，在这些实施例中显示了本发明的某些优选实施方案。但是，本发明可以由许多不同的形式体现，不应被解释为局限于本文给出的实施方案；相反，提供这些实施方案是为了使本公开内容能透彻和完全且能给本领域技术人员充分传达本发明的范围。仅仅对内部器官(如肾脏)的有病部分或者仅仅对增生组织(如在良性前列腺增生症中)的选定部分进行外科手术去除，对于患者会是有利的，因为器官的至少一部分功能性往往可得到保留。但是，许多如果仅去除其一部分的话可能对患者有利的器官是柔软的和/或倾向于大量出血的，和/或具有不同的区室，而这些区室的内容物不应允许混合 (例如肾脏或肝脏)。例如，两个肾脏之一有不到一半的正常功能性就能保持基本上正常的肾脏功能，而肝脏如果充分的解毒潜能得以保持或人工提供的话能够再生。外科医生的难题在于在去除肿瘤或其他异常之后要有效和完全封闭此类器官，使得血液不会泄漏到腹腔中，和使得器官的分离功能可快速再生。我们已发现(如在专利和专利申请中公布的)，使用反向胶凝聚合物(即随着温度
8升高到某个温度(Tg)以上能发生胶凝的聚合物)能临时栓塞动脉(US 2005/0008610，通过引用并入本文)和其他内部器官(khwartz等人，US 60/874，062，通过引用并入本文)； Raymond等人，Biomaterials 2004第25卷第3983页)。初步的临床前结果和临床结果显
得有希望。但是，在手术和区域方面存在一些可改进的不确定性。一个想要减少的不确定性是外科手术和任何必要的封闭或缝合完成之后再灌注器官所需的时间长度。这是因为当循环被阻断时，受影响的区域会变得缺氧。对于短暂时间来说，缺氧基本上是可逆的，但的确产生了损害，而且逆转再灌注时的损害的能力随缺氧时间的推移以依赖于器官的速度下降。因此，临时栓塞的快速逆转是非常需要的。施加冷溶液(如凉的或冷的等渗溶液)将逆转RGP的胶凝状态，但通过循环本身来快速做到这一点不总是可行的，因为循环被反向胶凝的聚合物凝胶局部阻断。因此，再灌注依赖于外部冷却和凝胶的逐渐稀释的组合，所述稀释是通过分子从凝胶扩散到上游或下游循环之中或者扩散到组织间隙空间等之中而进行。另一个要解决的问题是，当所需的是在特定部位附近止血时，要避免整个器官的止血。如果循环可在器官的不需要外科手术的那些部分得以保持，和如果进行止血的组织的体积可减至最低，则结果可得到改进，特别是在手术结束时器官保持至少部分上具有功能的可能性得到显著改进。另一个要解决的问题是，防止正在用热量或辐射能治疗的器官中的血液流动通过将热量从要进行治疗的组织携带到治疗区域外部的其他组织而搞错治疗区域。为应对这些和其他的需求，发明出了用以解决以下问题的新方法在手术部位处产生栓塞区域，在手术结束时去除栓塞凝胶，和维持器官中远离手术部位的区域中的灌注。 该新方法是因为生产了反向胶凝聚合物而得出，该聚合物在比体温低几度的相对较窄范围内发生胶凝以保证胶凝作用，但以高于反向热胶凝作用所需的最小浓度的低浓度施与。使用可得到的、在选定温度下仍会发生胶凝的最稀聚合物溶液，能优化凝胶由于聚合物分子扩散离开胶凝区域而溶解的速度。通过用可逆的热可胶凝聚合物溶液置换器官中的一些或全部血液，就能产生导致止血的胶凝作用和局部栓塞，而通过在该部位处进行局部加热，聚合物在该靶部位处的胶凝作用得以增强和变得更快速和稳定。在可能的情况下，可胶凝聚合物仅仅注入到器官的要进行治疗的区域中。具体地讲，在本发明的材料和方法中，胶凝温度低于局部体温。体内体温大约为 37°C，因此供体内使用的热可胶凝聚合物溶液的胶凝温度应在或优选至少30°C直至约36 °C的范围内，更优选在约30-35 °C的范围内，还更优选在约31-34 °C的范围内。如果该聚合物要用在进行手术的皮肤中或附近，或者用在总体温度低于37°C的身体区域中，则凝胶的优选反向胶凝温度可相应地更低，这取决于要通过加热方法在特定组织中引起的温度。聚合物的实例已知在确定的浓度范围内，反向胶凝聚合物的胶凝温度随聚合物浓度的改变而变化。最普通的是，RGP聚合物的胶凝温度随浓度的降低而提高，直到聚合物不能发生胶凝。 因此，有可能通过泊洛沙姆或其他RGP组合物的选择及其浓度的选择的组合，来选择RGP溶液的胶凝温度。
泊洛沙姆是本发明中的优选RGP。泊洛沙姆是一类公知的聚环氧烷共聚物，通常由聚(环氧丙烷)芯嵌段及其每个末端所镶嵌的聚(环氧乙烷)嵌段组成。最普通的是， 该聚合物是不带支链的。具有较高比例的环氧丙烷的泊洛沙姆趋于显示反向胶凝现象。 泊洛沙姆溶液优选进行分级，以使胶凝范围缩小。例如，Reeve等人在US 5，800，711、US 6，761，拟4和US 6，977，045(通过引用并入本文)中对分级进行了描述。分级程序还趋于减少粘度随温度快速上升的温度范围的宽度，这可简化聚合物的施与所需的机械要求(如施加的压力)。泊洛沙姆如BASF泊洛沙姆 407、188、118*338*poloxamiru^n 1107 和 1307 以及 “Pluronic”牌泊洛沙姆如F127和108在进行纯化和浓度选择后，可适合用于37°C环境或者用于靠近身体表面的较冷环境。在使用时，该聚合物以无菌溶液提供，其盐度或渗涨度适合于要进行的任务或程序。也可使用其中在主链或末端中胺基团取代了氧的poloxamine。目标器官和疾病的实例本发明方法可用于身体中的需要临时但完全可逆的止血的任何器官或情形中。相对于其他涉及到用反向胶凝聚合物进行临时止血的发明，本发明的显著特征在于，本发明的聚合物被选定成在稍低于局部组织温度的温度下发生胶凝，并且其浓度受到控制，以使得在体温下的止血持续时间减至最低。然后，将待治疗的区域升温到高于体温的温度。这部分地使聚合物稳定在胶凝状态。在治疗结束时，停止加热。温度快速下降到体温，这使得聚合物分子从胶凝聚合物的流失速率增加。当结合局部加热的治疗作用来使用时，本发明的方法特别有利。其中提供反向胶凝聚合物的治疗可以是为了任何目的，包括但不限于治疗以去除或治愈癌症、良性肿瘤或生长或者出血。可涉及任何组织，包括但不限于肝脏、子宫、前列腺、大脑、脾脏、胰腺、胆囊、 肺、乳腺和肾脏。用反向胶凝聚合物对组织和器官进行局部栓塞，这在别的地方已有描述，例如在本申请人的其他专利申请(例如US 2005/0008610，通过引用并入本文)中描述，不用辅助的热源就出现局部栓塞。用在体温以上发生胶凝的反向胶凝聚合物进行的局部栓塞是共同待审申请的主题。不需要局部加热的系统要是有效的话通常会更简单，因此将是优选的。但是，在一些情况中，优选采用用反向胶凝聚合物同时加热所涉及的(组织)到体温以上所造成的栓塞，这具有几个优点。首先，这个方法的主要优点是，它趋向于使临时沉积在器官中的聚合物的量减至最低。其次，它趋向于使其中形成止血的组织的体积减至最低，从而使目标器官的组织中和周围组织中的缺氧减至最低。第三，聚合物在高于体温的温度下的再液化导致在手术结束时止血快速停止。第四，对额外加热的需要使得能更精确地定位其中实现止血的组织区域。加热途径任何加热方法都可使用。对器官的加热可通过电磁辐射、声能、受热流体、加热垫、 加热元件和由外科手术工具或仪器产生的热量中的一种或多种来提供。合适的方法包括但不限于使用微波、射频波、红外和可见光以及其他非电离电磁辐射。电磁辐射可递送到身体或器官的外部，或者通过导管、局部产生器等递送到内部部位。可采用直接加热，做法是将加热元件与身体或组织的外部接触，或者通过导管或其他内探针进行。还可通过电阻的电加热，或者通过受热流体在与组织部位接触的装置内的循环，来对目标部位进行加热。可通
10过加热会循环到该部位的自然流体来实现加热，特别是血液或者被放入循环中的血液临时替代品。可通过将器官或身体的某个区域悬浮在受热流体(如水、盐水等)中来实现加热。 可通过超声和其他振动机制来实现加热。加热程度加热所涉及的组织的主要功能是为了治疗目的，而这将决定在治疗部位处的所需温升。加热所涉及的组织的第二功能，是通过提高温度从而使聚合物可溶性较低来使接近胶凝作用的浓度极限的凝胶稳定化。如上文中Reeve等人的参考文献中所示，纯化的泊洛沙姆通常会是适度粘稠至在约3-5°C的范围内有效胶凝。因此，在例如30°C下仍是液体的泊洛沙姆溶液会趋于在33-36°C的区域中发生胶凝。如果选定部位处的组织的温度为 370C，则胶凝作用通常会缓慢。如果温度稍高几度，则胶凝作用会相对较快，而聚合物也会是可溶性较低，因此不太可能扩散离开凝胶的区域。由于这种聚合物溶液在体温下发生胶凝比在受热区域中发生胶凝要慢，它会趋于定位于手术部位周围的受热区域。在别的地方，它会趋于缓慢发生胶凝，因此在一定程度上根本不会发生胶凝，尤其是随着它移动进入静脉循环并不断被稀释时。这能使得器官中的远离手术部位的那些部分不被栓塞。这可减少组织伤害和促进器官功能的恢复。热量分布的控制图1示出聚合物在流经治疗部位的循环中的局部胶凝的优点。治疗区10由温热源15产生，该温热源可以是位于图的平面下方的探针，或许在另一条动脉或静脉中。治疗区10的理论外部界限在本实例中是基本上圆形的边界18，在该边界加热程度下降到治疗水平以下。血管20流过治疗区并分支成两根更小的血管M和观。由小箭头表示的自然循环流经血管20并流出血管M和观。但是，血液流动从治疗区吸取了热量。这造成血液进入加热区的入口的附近(阴影线区域32所示)的冷却，和造成目标区域10以外的沿着出口血管的区域(阴影线区域36和38所示)的加热。很可能区域32中的组织将得不到适当治疗，而区域36和38中的组织尽管在目标区域的外部却被治疗。这是不合需要的。但是， 如果开始加热，然后在目标区域上游的通向血管20的某个位置处注入反向胶凝泊洛沙姆， 则凝胶将会在被治疗的区域中形成。凝胶可能开始在远端血管沈和观中形成，而一旦形成将会使通过治疗部位的循环停止。于是区域10中的热量分布将更密切地近似于为治疗所计划的分布，具有在圆形边界18的治疗界限。一旦关闭加热元件15，借助通过被治疗组织到治疗区域10外部的组织的热量转移，组织将会快速下降到体温。血管20J4和28中的胶凝的聚合物分子将变得更可溶，它们从凝胶的扩散离开将增加，导致栓塞解除，从而循环将恢复。如果需要，可通过使温度在37°C以下或者甚至30°C以下的等渗流体循环，或者通过如上所述的其他冷却方法，来加速器官的再灌注。循环可在器官的外部，和/或穿过其中循环不曾被聚合物的胶凝所阻断的器官的区域。如果该部位在治疗后需要进行封闭，可用任何常规方法实现封闭，包括但不限于用缝线、缝钉、密封剂、粘合剂和止血剂中的一种或多种进行封闭，然后降低温度以让器官被血液再灌注。组织的外科手术去除除了温热疗法之外，本发明的可逆局部栓塞技术还可适用于去除组织的外科手术，特别是去除血管化的或区室化的器官的一部分，如部分去除肝脏或肾脏。这类代谢高度活跃的器官要求栓塞所产生的缺氧在空间上和持续时间上都为最低限度。在这类器官中， 组织的靠近被手术去除的部位(例如肿瘤)的部分被施加局部温热过程。该温热过程可包括用温热溶液在正常方向或相反方向进行的局部灌注，以及通过其他手段进行的局部加热。然后，当靠近要切除的区域的区域已被充分温热时，用含有反向胶凝聚合物的栓塞溶液对其进行灌注。温热造成受热区域中发生快速局部栓塞，而在该区域之外却极少出现稳定的栓塞。然后快速切除要去除的组织，并通过常规手段产生密封屏障层，例如但不限于通过局部烧灼、提供组织粘合剂和屏障材料以及缝合中的一种或多种来产生。按适当的时间安排，随着所施加的温热消散和RGP扩散离开，器官的其余部分可在几分钟内解除栓塞。还可对该被切开又密封的器官立即进行冷却以加速再灌注。另外的特征反向胶凝聚合物溶液还可包含其他医学材料。这些材料可包括对比度增强剂等等，对比度增强剂可选自不透辐射的材料、顺磁性材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素、染料和含放射性核素的材料。溶液还可包含生物活性剂，其例如可包括以下之一种或多种抗炎剂、抗生素、抗微生物剂、抗病毒剂、止痛剂、抗增殖剂和化疗药物或者其他生物活性剂。等同方案和通过引用并入本文对于本文引述的所有专利和出版物，在允许引用的权限范围内将它们通过引用并入本文。本领域技术人员会认识到或者仅仅采用常规实验就能确定出本文描述的本发明具体实施方案的许多等同方案。这些等同方案意在为以下权利要求书所涵盖。
1权利要求
1.一种在哺乳动物的组织中的某个部位中产生临时止血的方法，所述方法包括以下步骤a)将包含反向胶凝聚合物的临时栓塞溶液在通过循环通向所述部位的某个位置处引入到所述组织的血管系统中，其中所述栓塞溶液的组成和浓度能使其在胶凝温度Tg下充分发生胶凝以有效停止所述部位处的血液流动，所述胶凝温度Tg低于被治疗的组织的局部组织温度；b)用所述反向胶凝聚合物组合物灌注所述部位；和c)在所述灌注之前或灌注过程中，加热所述部位至高于体温的温度；从而造成所述反向胶凝聚合物充分发生胶凝，以在所述哺乳动物的所述部位处产生临时止血。
2.权利要求1的方法，其中所述局部组织温度为37°C，所述栓塞溶液的胶凝温度Tg在约至约36°C之间。
3.权利要求1的方法，其中所述部位是这样进行临时栓塞的用所述栓塞溶液灌注所述部位所处的组织的更大区域，但仅仅在该部位附近进行加热，从而在所述部位的近旁形成凝胶。
4.权利要求1的方法，其中所述局部组织温度为37°C或更低。
5.权利要求1的方法，其中所述反向热敏聚合物是嵌段共聚物、无规共聚物、接枝共聚物或者分支聚合物或共聚物。
6.权利要求1的方法，其中所述反向热敏聚合物是嵌段共聚物。
7.权利要求1的方法，其中所述反向热敏聚合物是聚氧化烯嵌段共聚物。
8.权利要求1的方法，其中所述反向热敏聚合物是泊洛沙姆或poloxamine。
9.权利要求1的方法，其中所述反向热敏聚合物是泊洛沙姆407、188、118、338、F127和 F108或者poloxamine 1107和1307中的一种或多种。
10.权利要求1的方法，其中所述反向热敏聚合物是分级的泊洛沙姆或poloxamine。
11.权利要求1的方法，其中所述灌注在所述加热开始之后开始。
12.权利要求1的方法，其中所述对器官的加热是通过电磁辐射、声能、受热流体、加热垫、加热元件和由外科手术工具或仪器产生的热量中的一种或多种来提供。
13.权利要求1的方法，其中所述对器官的加热是通过电磁辐射来提供。
14.一种在哺乳动物的组织的某个部位处进行外科手术的方法，所述方法包括以下步骤用流体递送系统进入给所述部位提供血液或者从所述部位接受血液的血管系统； 通过所述流体递送系统递送包含反向胶凝聚合物的栓塞溶液，该聚合物当其温度上升到范围内但低于局部组织温度的温度时至少部分发生胶凝；将所述栓塞溶液升温到所述部位处或附近的局部组织温度以上，从而使栓塞溶液坚固地发生胶凝而使所述部位栓塞；在进行外科手术的整个过程中维持所述升温，从而维持该部位处的止血；和在手术结束时停止加热，从而让聚合物分子扩散离开凝胶，从而造成所述胶凝作用逆转，让该部位处恢复血液流动。
15.权利要求14的方法，其中所述在的温度范围内但在局部组织温度以下发生胶凝的栓塞溶液包含一种或多种泊洛沙姆或poloxamine作为反向胶凝聚合物。
16.权利要求14的方法，其中所述溶液的升温至少部分上由于进行手术的过程对组织的升温所致。
17.权利要求14的方法，其中所述对器官的加热是通过电磁辐射、声能、受热流体、加热垫、加热元件和由外科手术工具或仪器产生的热量中的一种或多种来提供。
18.权利要求1或14的方法，其中所述部位在选自肝脏、子宫、前列腺、大脑、脾脏、胰腺、胆囊、肺、乳腺和肾脏的组织中。
19.权利要求1或14的方法，其中所述处理是为了去除或治愈癌症、良性肿瘤或生长或者出血。
20.权利要求1或14的方法，其中所述包含反向热敏聚合物的栓塞溶液还包含对比度增强剂。
21.权利要求20的方法，其中所述对比度增强剂选自不透辐射的材料、顺磁性材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素、染料和含放射性核素的材料。
22.权利要求1或14的方法，其中所述包含反向热敏聚合物的组合物还包含生物活性剂。
23.权利要求22的方法，其中所述生物活性剂选自抗炎剂、抗生素、抗微生物剂、抗病毒剂、止痛剂、抗增殖剂和化疗药物。
24.权利要求1或14的方法，其中所述部位用缝线、缝钉、密封剂、粘合剂和止血剂中的至少一种进行封闭，然后降低温度以让器官被血液再灌注。
25.权利要求1或14的方法，其中在手术完成后，可通过经由一种或多种选自以下的途径使温度低于37°C的等渗流体循环来加速器官的再灌注流动穿过该器官的途径，和沿该器官的外部流过的途径。
26.权利要求25的方法，其中所述再灌注流体的温度低于30°C。
27.—种改进组织的温热治疗的功效的方法，所述方法包括使用温热治疗装置create 在待治疗部位处进行加热；用包含反向胶凝聚合物的栓塞组合物灌注该部位，所述聚合物特征在于低于体温的温度下发生胶凝以产生局部止血；和通过以常规方式进行温热疗法来治疗该部位。
28.权利要求27的方法，其中所述用含有反向胶凝聚合物的栓塞溶液进行的灌注与不使用所述反向胶凝组合物相比可产生以下至少一种组织治疗程度更可靠，和组织治疗程度更可预测。
29.一种用于器官的热治疗的系统，所述系统包括用于给器官的局部区域施加热量以通过将其加热到高于37°C的温度来选择性摧毁组织的器具；用于将所述器官局部区域用包含反向胶凝聚合物的栓塞溶液进行局部灌注的器具，其中所述反向胶凝聚合物的胶凝温度低于37°C ；由此在向所述局部区域施加热量的时候，在热治疗的部位处获得可逆的局部止血，且所述止血在停止施加所述热治疗后自行停止。
30.一种用于通过临时栓塞进行外科手术的部位来改进外科手术的结果的药物，所述药物包含被输注到器官的所述部位中的反向胶凝聚合物，其中所述药物通过局部组织加热在所述部位处被临时固定化；其特征在于所述反向胶凝聚合物的胶凝温度Tg在约之间。
31.反向胶凝聚合物溶液用于在某个部位产生局部可逆止血的用途，其中所述反向胶凝聚合物溶液在低于该部位处的体温的温度下发生胶凝，且所述胶凝作用是通过将该部位局部加热到局部体温以上而加强。
32.栓塞溶液用于促进对器官的选定部分的外科手术去除的用途，其中所述用途包括将包含反向胶凝聚合物的栓塞溶液提供到所述器官的至少所述选定部分，与此同时将所述器官加热到所述反向胶凝聚合物会充分发生胶凝以产生止血的温度；且其中在所述器官被临时栓塞的时候，通过外科手术将所述器官的所述选定部分去除，接着对所述器官的其余部分进行处理以充分封闭其表面，从而防止失去血液或其他体液；然后停止加热所述器官，从而通过聚合物扩散出凝胶来逆转栓塞，让血液在所述器官的其余部分流动。
33.权利要求27或观的方法，其中所述对器官的加热是通过电磁辐射、声能、受热流体、加热垫、加热元件和由外科手术工具或仪器产生的热量中的一种或多种来提供。
全文摘要
通过提供当其温度向体温升高时能发生胶凝的反向胶凝聚合物组合物，可获得温热疗法上的精确性。在温热疗法开始时，将组合物注射到被治疗的组织的供血中。由加热引起的温度升高使组合物快速发生胶凝，这使得被治疗的区域中的血液流动临时阻断。这能改进治疗的可预测性和稳定性。在停止加热时，组合物逐渐溶解，从而解除临时栓塞。即使当加热本身没有治疗作用时，局部加热的使用也可促进肿瘤等从软器官的去除。
文档编号A61M35/00GK102215900SQ200980116063
公开日2011年10月12日 申请日期2009年2月19日 优先权日2008年2月29日
发明者J·A·默海格, J·沃格尔 申请人:普拉罗美德公司