预防早产的方法

专利名称：预防早产的方法
技术领域：
本发明涉及通过施用松弛素在人类女性中降低宫颈扩张(cervicaldilation)和早产 的方法。松弛素治疗特别适于倾向于早产的对象。
背景技术：
松弛素是二硫键桥连的多肽激素，约6000道尔顿，在许多物种怀孕期间显示浓 度显著增加。一些研究显示，松弛素在怀孕和分娩过程中通过重塑生殖道起到重要作 用。
在怀孕和非怀孕女性(female)中，松弛素主要由黄体产生，也存在于男性的 精液中(Bryant-Greenwood (1982)，Endocrine Reviews 3，62-90 ； Weisse (1984)，Ann. Rev.Physiol. 46, 43-52)。在女性中，其外周血中水平在促黄体生成素的周期中突增后 7到10天达到峰值，如果蜕膜产生另外的松弛素确实发生的话则继续上升Mtewart等人 (1990)，J.Clin.Endo.Metab.70, 1771-1773)。在怀孕过程中，如同源放射免疫测定所 测量地，松弛素的血浆浓度在约第十周最高，随后渐渐减少，在怀孕剩余期间保持在约 500pg/ml (Bell 等人，(1987)，Obstet.Gynecol.69，585-589)。已使用来自猪松弛素基因 的探针通过基因组克隆鉴定到人的松弛素基因形式(Hudson等人，(1983)，Nature 301, 628 ； Hudson 等人(1984)，EMBO J.3，2333 ；和美国专利 No.4,758,516 和 4,871,670)。 仅仅发现这些基因形式中的一种，称为H2，在卵巢的黄体中转录和表达，表明这是直接 涉及怀孕生理的序列。
在动物中，已有描述称松弛素重塑生殖道使得利于生产过程，包括子宫 颈成熟，妊娠子宫的子宫内膜增厚，以及增加该区域的血管形式和调节胶原合成 (Sherwood (1994) The physiology of reproduction 第二版)。其也已与泌乳相关联，一些报 告显示松弛素对乳腺组织具有生长促进作用(Wright和Anderson (1982)，Adv.Exp.Med. Biol.143, 341)。
怀孕过程中人松弛素的作用尚不清楚。人松弛素作用的体外研究表明，其抑制 非怀孕子宫的子宫肌层收缩，但是不影响怀孕的子宫肌层(MacLennan(1991)，J.Reprod. Med.36, 630-34)。迄今为止，没有报道人松弛素对子宫肌层的刺激作用。值得注意地， 猪松弛素已显示出在人体中的作用，表明松弛素功能是物种特异性的。Evans等人在随 机双盲带对照临床试验中利用猪松弛素作为子宫颈管内药丸，在松弛素组中观察到更多 的颈管消失(effacement，变薄)和更短的分娩时间(Evans等人，(1983)，Am J.Obstet. Gynecol. 147, 410-414)。使用类似的研究设计，MacLennan等人将猪松弛素或安慰剂作 为子宫颈管内凝胶施用(MacLennan(1986)，Obstet.Gynecol.68，595-601)。松弛素治疗组更可能进入自然分娩，随着松弛素的剂量增加子宫颈成熟有更大的变化。这些研究表 明，猪松弛素可用于女性的引产。但是，猪松弛素在女性中可能具有免疫原性。
已经在对非怀孕女性的I期安全性研究中试验了阴道内施用的人松弛素，但是 没有显示对子宫颈成熟有任何作用。该研究证明，人松弛素的施用安全且不良副作用 极小。重要地是，用松弛素处理的女性中松弛素血清水平没有增加，表明松弛素对子 宫颈没有作用可由剂量不够或方法不当来解释(Bell等人(1993)，Obstet.Gynecol.82 328-333 ； Brennand 等人(1995)第二版 International congress on the hormone relaxin, 380-388)。根据松弛素在动物中的功能以及所观察到的猪松弛素能够在人体中促进子宫 颈成熟，已经表明施用松弛素可用于在人体中促进分娩。
从末次经期日期算起(LMP)，大多数怀孕持续约40周的妊娠。在孕龄约37至 42周时出生的婴儿认为是足月的。美国约有12.5%的婴儿(一年大于50万)在妊娠37 周完成之前过早出生。早产是严重的健康问题，在美国占到新生儿发病率和死亡率的约 85%。其占据了大部分的新生儿医疗保健成本，大部分是由于2%的美国女性产下非常早 产的婴儿，其在妊娠32周完成前出生。
早产婴儿在其身体和器官系统完全发育之前出生。这些婴儿经常很小，出生体 重很低(小于2500克或5.5磅)，它们可能需要辅助呼吸、进食、与感染作斗争以及保持 温暖。它们患新生儿健康综合征和永久性残疾的风险增加，例如智力迟钝、脑性麻痹、 肺和胃肠问题、视力和听力丧失以及甚至死亡。早产婴儿比足月婴儿更可能出现的常见 并发症包括但不限于呼吸窘迫综合征(RDS)、呼吸暂停、脑室内出血(IVH)、动脉导管 未闭、坏死性小肠结肠炎(NEC)、早产儿视网膜病、黄疸、贫血、慢性肺病和感染。较 晚的早产儿通常问题较少或轻微，但是约32至34周妊娠之前出生的婴儿可能具有很多并 发症，从轻微的到严重的。早在M到27周出生的婴儿有可能存活，但是这些婴儿可能 面对终生的健康问题。
由于尚未完全了解的原因，美国早产率在最近25年里增加了 30%以上。这一增 加大部分是由于辅助生殖技术产生的多胎妊娠的增加。根据这些方法怀孕的所有妊娠中 约20%至25%导致双胞胎妊娠，其处于特别增加的早产风险中。约50%的双胞胎较早生 产，导致37周的平均妊娠期，而单胎妊娠为40周的平均妊娠期。
迄今为止，没有可靠且安全的预防早产或提前分娩的处理。目前的方法包括自 我照顾的方法，以减少感染以及营养学和心理学介入。此外，这些方法包括加强且频繁 的出生前随访，以及控制早产风险因素。但是，这些方法无法显示出早产的明显减少。 就早产子宫收缩来说，通常进行保胎(tocolytic)治疗。已描述了具有不同成功率和副作 用的多种试剂例如硫酸镁、硝苯地平和特布他林。一些药物不是特别由食品与药品管理 局(FDA)批准用于停止提前分娩中子宫收缩的，而是不按标签注明使用的。收缩抑制 经常仅仅是部分的，安胎(tocolytics)仅可依赖于将出生延迟几天。该方法可用于为施 用糖皮质激素药物例如倍他米松争取时间，其大大加速了胎儿肺成熟以降低呼吸窘迫综 合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、感染和婴儿死亡的风险。糖皮质激素药物需要 一到两天来发挥作用。也已经研究了抗生素通过抵抗感染预防早产的能力，但是没有证 明有效。此外，已测试了阴道孕酮的使用以及孕酮的天然代谢物17α-己酸羟孕酮的注 射(Fonseca 等人 Ο007)，NEJM, 357(5)，462-469 ； Romero (2007), UltrasoundObstet.Gynecol., 30，675-686)。该方法基于以下发现，分娩发作与孕酮的生理性撤退有关。 两种处理都有效停止子宫收缩，但是，由于相关的流产和死胎的增加，17α-己酸羟孕 酮的安全性最近受到了 FDA及其专家组的质疑(Meis等人，Q003)，NEJM 348 (24)， 2379-85 ；和 FDA advisorycommittees CDER 2006)。
因此，需要预防早产的安全有效的方法。本发明提供了这一方法以及额外的益 处。优选实施方案简述
本发明提供了与通过施用松弛素降低宫颈扩张相关的方法。这些方法可应用于 降低早产和流产的风险以及延长妊娠期，其可导致婴儿的出生体重增加。在过去的十年 中美国的医院里早产的数目显著增加。尽管预防这些早产进行了努力，但是迄今为止尚 未发现无消极副作用的安全且有效的治疗。一些方法集中在自我护理方法，其可能在一 些情况下有帮助，但是在另一些情况下不适用。因此，希望能提供安全有效的预防早产 的新方法，本发明满足这一要求。因而，本发明提供了通过施用松弛素预防早产以及降 低其风险的方法。本发明的一个优点是在倾向于早产的女性中施用松弛素很少或没有不 良副作用。另一个优点是松弛素可与其他药物联合施用，例如安胎剂或孕酮，以提供 更有效的预防胎儿早产的方法。因为安胎剂和孕酮影响子宫收缩，而松弛素预防宫颈扩 张，这些治疗的组合提供了相比于已知方法更显著的改善。
在一个方面中，本发明提供了降低宫颈扩张的方法，其包括选择倾向于早产的 女性，向该女性施用药学上有活性的松弛素的药物制剂。在一个优选实施方案中，本发 明提供了降低宫颈扩张率的方法，其包括向怀孕人类女性施用包含药学上有活性的松弛 素的药物制剂，以降低宫颈扩张率。另一个方面中，本发明涉及降低早产风险的方法， 其包括选择倾向于早产的人类女性，和向该女性施用包含药学上有活性的松弛素的药物 制剂。在优选实施方案中，本发明提供了降低早产风险的方法，其包括向怀孕人类女性 施用包含药学上有活性的松弛素的药物制剂，以减少早产的风险。本发明还涵盖了降低 流产风险的方法，其通过选择倾向于流产的人类女性，和向该女性施用包含药学上有活 性的松弛素的药物制剂进行。在本方法的一个优选实施方案中，人类女性是怀孕女性。 在本方法的另一个实施方案中，松弛素也可施用给妊娠前倾向于早产的女性。值得注意 地，在本文所述方法中，松弛素可施用给表现出症状的怀孕女性，该症状包括但不限于 小腹收缩、痛性痉挛；下腰钝痛(low dull pain ι her back)；骨盆腔区域压力；胃痉挛； 有阴道排出物；阴道出血和阴道水样液体泄漏。
在另一个方面，本发明提供了增加妊娠期长度的方法，其包括选择倾向于早产 的怀孕女性，和施用药学上有活性的松弛素的药物制剂，其减少了早产的风险。本发明 还涉及增加婴儿出生体重的方法，其包括选择倾向于早产的怀孕女性，和施用药学上有 活性的松弛素的药物制剂给该女性从而通过增加妊娠期提高出生率。在本发明的一个 实施方案中，松弛素可施用给表现出以下症状的怀孕女性，该症状包括但不限于小腹收 缩、痛性痉挛；下腰钝痛；骨盆腔区域压力；胃痉挛；有阴道排出物，阴道出血和阴道 水样液体泄漏。
用于本发明药物制剂的松弛素可以是，例如，纯化的、合成的或重组的松弛 素。在本发明的一个实施方案中，松弛素是H2人松弛素。在另一些实施方案中，松弛 素是Hl人松弛素、H3人松弛素或松弛素激动剂。在另一个实施方案中，松弛素是合成的或重组的H2人松弛素。因此，可用合成或重组人松弛素的药物制剂治疗对象。在本 发明的一个实施方案中，对象用合成H2人松弛素治疗。在另一个实施方案中，对象用重 组H2人松弛素治疗。松弛素可通过许多不同途径施用给对象，包括但不限于静脉内、皮 下、肌内或局部。在一个优选实施方案中，松弛素通过静脉内施用。在另一个优选实施 方案中，松弛素通过皮下施用。在另一个实施方案中，通过脊椎注射施用松弛素。更具 体地说，松弛素的药物制剂可以约0.1至500 μ g/kg对象体重/天的量施用给对象。因 而，松弛素施用给对象使得保持约0.5至50ng/ml的血清松弛素浓度。
施用本发明方法所述的松弛素在具有提前分娩或早产风险迹象的女性中预防提 前分娩或早产。此外，施用松弛素可导致出生时婴儿体重增加和/或出生时正常的婴儿 体重。在本发明方法的一个实施方案中，松弛素从妊娠首三个月开始时施用直到分娩发 作。在另一个实施方案中，松弛素从妊娠中三个月或妊娠末三个月开始时施用，直到分 娩发作。在这些时间段内，松弛素可每天、每周或每月施用。
本发明还提供了用于在倾向于早产的人类女性中降低宫颈扩张速率的松弛素； 用于在倾向于早产或流产的人类女性中降低早产和流产风险的松弛素；以及用于在倾向 于早产的人类女性中延长妊娠期长度和增加婴儿出生体重的松弛素。


在结合用于举例说明优选实施方案的附图进行阅读时能很好地理解本发明。但 是，应了解本发明不限于附图中所公开的具体实施方案。
图IA显示大小与形状类似于胰岛素的肽类激素H2松弛素。图IB提供了人松 弛素2 (H2)的B链6EQ ID NO 1)和A链^EQ ID NO 2)的氨基酸序列，X代表谷氨酸[E]或谷氨酰胺[Q]。
图2显示了汇集的松弛素和汇集的安慰剂组中随时间的平均血清松弛素浓度。
图3显示了汇集的松弛素和汇集的安慰剂组中所示时间点的平均总Bishop得 分。
图4显示了汇集的松弛素和汇集的安慰剂组中随时间的宫颈扩张变化。
具体实施方式
概述
本发明是基于对怀孕女性静脉内施用人松弛素导致宫颈扩张速率显著降低的观 察结果。宫颈扩张代表判定女性为做好身体准备进入阴道分娩的重要参数。出人意料 地，本发明人发现，施用松弛素可用于在人类女性中抑制宫颈扩张。该发现与动物研究 中得到的结果完全相反，在动物研究中施用松弛素增强了子宫颈成熟和扩张。值得注意 地，过早地增加扩张增加了早产的风险。因此，抑制子宫颈的扩张提供了预防在妊娠足 月到达前早产的方法，以及在妊娠早期阶段中预防流产的方法。通过预防早产，可延长 妊娠期，以确保婴儿全面发育或者至少发育到婴儿器官的成熟水平，其足以使得婴儿在 子宫外存活。
早产对于婴儿和母亲都有健康的风险，并且是昂贵的健康问题。早产儿需要特别的照顾，经常患有严重的疾病，并且可能经历终生的健康影响。除了这些身体上的限 制外，早产还可能对婴儿和母亲有强烈的心理影响。尽管生产和新生儿医学上已有许多 技术进步增加早产儿医学并发症存活和复原的机会，但是早产仍然是婴儿在其一岁之内 死亡的首要原因之一。定义
术语“松弛素”表示本领域中公知的肽类激素(参见图1)。本文使用的术语 “松弛素”涵盖人松弛素，包含完整的全长人松弛素或者保留生物活性的松弛素分子的一部分。术语“松弛素”还考虑了合成人松弛素和重组人松弛素，其包括合成H2人松 弛素和重组H2人松弛素。该术语还涵盖了具有松弛素样活性的活性物质，例如保留生 物活性的松弛素类似物以及其部分，以及竞争性取代松弛素受体例如LGR7或LGR8受体 上结合的松弛素的物质。另外，本文使用的人松弛素的核酸序列不一定100%等同于人 松弛素H2，而可以是与人松弛素H2有至少约40%、50%, 60%, 65%, 66%, 67%, 68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%或99%的同一性。本文使用的松弛素可通 过本领域技术人员已知的任何方法制备。这些方法的实例在例如美国专利No.5,759,807 以及 Biillesbach 等人(1991) The Journal of Biological Chemistry 266(17) 10754-10761 中 描述。松弛素分子以及类似物的实例在例如美国专利No.5,166,191中有举例说明。
术语“宫颈扩张”表示子宫颈口(开口)和子宫颈管宽度从小于约一厘米加宽 到约IOcm的过程，其使得胎儿通过。
术语“子宫颈成熟”表示子宫颈准备好分娩的过程，例如使得子宫颈柔软变薄 (即宫管消失)。
术语“早产”、“成熟前出生”、“提前出生”和“提前生产”表示在妊娠约 37周完成之前出生，并且在说明书通篇可互换地使用。
术语“提前分娩”或者“过早分娩”表示在妊娠约37周完成前分娩发作，其 特征在于子宫收缩或子宫应激性增加。术语“提前分娩”或“过早分娩”在说明书通 篇中可互换地使用。
术语“流产”或“自发流产”表示在妊娠阶段天然或自发地终止妊娠，其中胚 胎或胎儿不能存活，一般在人体中定义为妊娠约20周之前。这些术语在说明书通篇可互 换地使用。
术语“婴儿”或“婴孩”表示生命最幼年期的人类孩子，特别是它们可以走路 之前，通常为一岁以前。这些术语在说明书通篇可互换地使用。
术语“新生儿”或“新生婴儿”表示小于约一个月的人类婴儿。这些术语在 说明书通篇中可互换地使用，包括早产儿、过熟婴儿和足月婴儿。
术语“约”在用于所陈述的值背景中时，涵盖超过或低于所陈述的值最多10% 的范围(例如所陈述值的90-110% )。例如，约30mcg/kg/天的静脉内(IV)输注速率涵 盖27mcg/kg/天至33mcg/kg/天的IV输注速率。
“治疗有效的”表示，与患者基线状态，或者未治疗或安慰剂治疗(例如不用松 弛素治疗)对象的状态相比，会对患者导致可测得预期医学或临床益处的药学上有活性 的松弛素的量。松弛素8
松弛素是大小与形状类似于胰岛素的肽类激素(参见图1)。更具体地说，松弛 素是属于胰岛素基因超家族的内分泌和自分泌/旁分泌激素。编码蛋白的活性形式由A 链和B链组成，其由二硫键连接，两个链间二硫键和一个链内二硫键。因此，在二硫键 的配置上，结构类似于胰岛素。对于人类，有三个非等位松弛素基因，松弛素-KRLN-I 或Hl)、松弛素-2 (RLN-2或H2)和松弛素_3 (RLN-3或H3)。Hl和H2具有高序列同 源性。对于该基因，描述有编码不同同工型的两个选择性剪接转录变体。人体中Hl的 表达是不确定的。H2在生殖器官中表达，而H3主要在脑中表达。松弛素肽家族与其受 体的进化是本领域公知的(参见Wilkinson等人O005)BMC Evolutionary Biology 5 (14) 1-17 ；禾口 Wilkinson 与 Bathgate (2007) Chapter 1, Relaxin and Related Peptides, Landes Bioscience andSpringer Science+Business Media)。
松弛素激活两个特异性松弛素受体，即LGR7 (RXFPl)和LGR8 (RXFP2)。 LGR7和LGR8是含有富亮氨酸重复的G蛋白偶联受体(LGR)，其代表独特的G蛋白偶 联受体亚群。它们含有七螺旋跨膜结构域和大糖基化胞外结构域，与糖蛋白激素受体 (glycoproteohormone)例如LH受体或FSH受体有远的亲缘关系。这些松弛素受体在心 脏、平滑肌、结缔组织以及中枢和自主神经系统中发现。有效的松弛素例如HI、H2,猪 和鲸松弛素具有某些共有序列，即Arg-Glu-Leu-Va卜Arg-X-X-IldSEQID NO 3)序列 或结合盒。偏离该序列同源性的松弛素，例如大鼠、鲨鱼、狗和马松弛素显示通过LGR7 和LGR8 受体的生物活性减少(参见Bathgate等人 O005) Ann.N.Y.Acad.Sci.1041 61-76 ； Receptors for RelaxinFamily Peptides)。
松弛素在女性和男性中都有发现(参见Tregear等人；Relax:in 2000，Proceedings of the Third International Conference on Relaxin & RelatedPeptides (2000 年 10 月 22-27 日， Broome, Australia)。在女性中，松弛素由卵巢的黄体、乳房产生，妊娠期间也由胎盘、 绒毛膜和蜕膜产生。在男性中，松弛素由睾丸产生。排卵之后，由于由黄体产生，松弛 素水平上升，在妊娠首三个月期间而不是妊娠结束时达到峰值。没有妊娠时，其水平下 降。在人类中，松弛素在妊娠中起到下列作用提高精子活力、调节血压、控制心率和 释放缩宫素和加压素。在动物中，松弛素扩宽耻骨，便于分娩，软化子宫颈(子宫颈成 熟)和松弛子宫肌肉系统。在动物中，松弛素还影响胶原代谢，抑制胶原合成以及通过 增加基质金属蛋白酶提高其断裂。其还增加血管生成，并且是肾血管扩张剂。
松弛素具有生长因子的一般性能，能够改变结缔组织的性质和影响平滑肌收 缩。已知在动物中H2主要在生殖组织中表达(参见美国专利No.5,023,321)并且涉及宫 颈扩张。但是，本发明人发现，在人体中，松弛素导致相反的效果，事实上降低宫颈扩 张速率。松弛素激动剂
在一些实施方式中，本发明提供了包括松弛素激动剂施用的方法。在一些方法 中，松弛素激动剂活化一种或多种松弛素相关G蛋白偶联受体(GPCR)，其选自但不限于 RXFPU RXFP2、RXFP3、RXFP4、FSHR(LGRl)、LHCGR(LGR2)、TSHR (LGR3)、 LGR4、LGR5、LGR6LGR7 (RXFPl)禾Π LGR8 (RXFP2)。在一些实施方式中，松弛素激 动剂包括Compugen的WO 2009/007848中式I氨基酸序列(通过引用并入本文，用于教 导松弛素激动剂的序列)。
式I的肽优选7至100个氨基酸长，包含氨基酸序列5Q-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X 25-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33 ；其中Xl空缺或者是G或者是小天然或非天 然氨基酸；X2空缺或者是Q或者是极性天然或非天然氨基酸；X3空缺或者是K或者碱 性天然或非天然氨基酸；X4空缺或者是G或者小天然或非天然氨基酸；X5空缺或者是 Q或S或者极性天然或非天然氨基酸；X6空缺或者是V或A或P或M或者疏水天然或非 天然氨基酸；X7空缺或者是G或者小天然或非天然氨基酸；X8空缺或者是P或L或A 或天然或非天然氨基酸；X9空缺或者是P或Q或天然或非天然氨基酸；XlO空缺或G或 天然或小非天然氨基酸；Xl 1空缺或者是A或H或E或D或疏水或小或酸性天然或非天 然氨基酸；X12空缺或者是A或P或Q或S或R或H或疏水或小天然或非天然氨基酸； X13空缺或是C或V或疏水天然或非天然氨基酸；X14空缺或是R或K或Q或P或碱 性或极性天然或非天然氨基酸；X15空缺或是R或Q或S或碱性或极性天然或非天然氨 基酸；X16空缺或是A或L或H或Q或疏水或小天然或非天然氨基酸；X17空缺或是Y 或疏水或芳香天然或非天然氨基酸；X18空缺或是A或疏水或小天然或非天然氨基酸； X19空缺或是A或疏水小天然或非天然氨基酸；X20空缺或是F或疏水或芳香天然或非天 然氨基酸；X21空缺或是S或T或极性天然或非天然氨基酸；X22空缺或是V或疏水天然 或非天然氨基酸；X23空缺或是G或疏水或小非天然氨基酸或由酰胺取代；XM空缺或 是R或碱性天然或非天然氨基酸；X25空缺或是R或碱性天然或非天然氨基酸；乂沈是八 或疏水或小天然或非天然氨基酸；X27是Y或疏水或芳香天然或非天然氨基酸；X^是 A或疏水或小天然或非天然氨基酸；X^是A或疏水或小天然或非天然氨基酸；X30是 F或疏水天然或非天然氨基酸；X31是S或T或极性天然或非天然氨基酸；X32是V或 疏水天然或非天然氨基酸；X33空缺或是G或疏水或小天然或非天然氨基酸或由酰胺取 代；或者其可药用盐6EQ ID NO 4)。在一些优选实施方案中，松弛素激动剂包括肽 P59C13V(游离酸)的序列 GQKGQVGPPGAAVRRAY AAFSV(SEQ ID NO 5)。在另一 个优选实施方案中，松弛素激动剂包括肽P74C13V(游离酸)GQKGQVGPPGAA VRRAY AAFS VGRRAY AAFS V(SEQ DD NO 6)的序列。人补体ClQ肿瘤坏死因子相关蛋白 8(CTRP8 或 C1QT8)的其他衍生物，例如肽P59-G (游离酸 Gly)GQKGQVGPPGAACRRA Y AAFSVG (SEQ ID NO 7)也考虑适用于本发明的方法。C1QT8的氨基酸序列如SEQ ID NO 8 所示 MAAPALIXLALIXPVGAWPGLPRRPCVHCCRPAWPPGPYARVSDRDLW RGDLWRGLPRVRPTIDIEILKGEKGEAGVRGRAGRSGKEGPPGARGLQGRRGQKGQVG PPGAACRRAYAAFSVGRRAYAAFSVGRREGLHSSDHFQAVPFDTELVNLDGAFDLAAGR FLCTVPGVYFLSLNVHTWNYKETYLHIMLNRRPAAVLYAQPSERSVMQAQSLMLLLAA GDAVWVRMFQRDRDNAIYGEHGDLYITFSGHLVKPAAEL.
本发明还涵盖了这些多肽的同源物，这些同源物可以是与示例性松弛素激动 剂(例如SEQ ID NO: 5或SEQ ID NO: 6)的氨基酸序列有至少50 %、至少55%、 至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少85%、至 少90%、至少95%或者更多直至100%同一性，如使用国家生物技术信息中心(NCBI) 的BlastP软件使用缺省参数所确定的，任选地和优选地包括下列项过滤开启(此选 项使用(蛋白)程序从查询中过滤重复或低复杂度序列)，评分矩阵为针对蛋白质的 BLOSUM62，字长是3，E值为10，缺口成本为11，1 (初始和(初始和扩展)。任选地10和优选地，使用国家生物技术信息中心(NCBI)的BlastP软件使用缺省参数确定核酸序列 同一性/同源性，参数优选包括使用DUST过滤程序，还优选包括E值为10，过滤低复杂 度序列以及字长为11。最后，本发明还涵盖上述多肽的片段和具有突变的多肽，例如一 个或多个氨基酸的缺失、插入或取代，其为天然或人工诱导的，随机或靶向形式的。松 弛素治疗导致宫颈扩张速率的降低
缺乏有力子宫收缩以及闭合完全的子宫颈维持妊娠。子宫颈用作防护侵入微生 物的防护屏障以及用作分娩胎儿的结构屏障。子宫颈能力的缺乏导致早产，甚至是在没 有分娩子宫收缩的情况下。但是，当子宫颈很硬时，有力的子宫收缩无法带来分娩。因 此，子宫颈功能在妊娠期间随时间的变化对于成功的妊娠是决定性的。在分娩期间以及 之后，子宫颈经历结缔组织重塑的显著过程，其分四个阶段软化、成熟、扩张和修复 (Word等人，2007 Semin.Reprod.Med.25(l) 69-79)。最初的软化阶段是缓慢的渐进过 程，其特征为胶原合成和子宫颈生长的增加，并导致胶原原纤网络的重构。这一过程在 妊娠的早期阶段提供了软化子宫颈的拉伸强度。在子宫颈成熟过程中，胶原浓度主要由 于亲水糖胺聚糖合成增加而降低。在此阶段，拉伸强度降低，子宫颈开始消失(变薄) 和扩张。分娩过程中的扩张不同于成熟期间的这一初始扩张过程，它是由于不同机制导 致，其包括白细胞将蛋白酶和胶原酶释放进入细胞外基质。子宫颈重塑的最后阶段、修 复在分娩后发生。
值得注意地，子宫颈成熟是宫颈扩张所必需的，已知两个过程都是按期成功分 娩所需的。子宫颈成熟的标准度量是Bishop得分。其显示了子宫颈是如何变软、开放和 消失的(扩张和消失)，以及骨盆中子宫颈和婴儿位置有多低的等级，从而评估对阴道分 娩的准备。子宫颈成熟通常在子宫收缩开始前几周就开始，表明女性早产和按期分娩是 长的持续过程，而且分娩的子宫收缩是分娩过程中的晚期事件(Word等人，见上文)。松 弛素已涉及在动物中通过促进子宫颈成熟和扩张促进生产过程。意外地，本发明人发现 施用松弛素在人类女性中具有相反的作用，提供了降低子宫颈扩增速率的方法。基于此 发现，松弛素(例如，人松弛素的或人H2松弛素)可施用给倾向于早产的怀孕女性，以 降低宫颈扩张速率。松弛素可通过几种施用途径来施用，包括但不限于静脉内、皮下、 肌内或局部施用或者通过脊椎注射。使用松弛素的治疗可早在妊娠首三个月开始直到分 娩发作，或者，治疗可从妊娠中三个月或妊娠末三个月开始时开始直到分娩发作。松弛 素治疗提供了预防早产或流产的方法
目前预防早产的方法是预防的策略和排除提前分娩的处理，早产的特征在于子 宫收缩或增加的分娩前子宫应激性。引发早产的实际生理机制尚未清楚地确定，但是已 显示受到例如下列因素的影响，前列腺素合成、缩宫素释放、激素比(孕酮水平下降、 雌二醇水平上升)、子宫组织的机械拉伸和子宫血流变化。在大多数情况下，提前分娩 导致早产，因为迄今为止不存在停止分娩的高效且可靠的方法。因此，减少提前分娩的 发生被认为是降低早产风险的决定性因素。所以，策略集中在教育医生和患者有关提前 分娩的风险以及其早期检测的方法。这些包括注意提前分娩的典型症状，例如每小时发 生超过六次的收缩，下腰钝痛，感觉到骨盆压力，腹泻，阴道小量出血或流血或水样阴 道排出物。另外，对于具有提前分娩和生产高风险的女性，建议每周子宫颈评估，经阴 道超声波检查，胎儿纤连蛋白检测(作为胎盘组织破坏的指示物)以及在家子宫活动监测(Weissmiller (1999), American Academy of Family Physicians)。目前，对提前分娩的处理包括卧床休息、减少身体活动和使用安胎剂，以防止收缩，其在一些情况下有帮助，但 是在另一些情况下不是充分的。
本发明提供了通过降低宫颈扩张速率而不是影响子宫收缩降低早产风险的新方 法。值得注意地，子宫颈成熟和扩张被认为到期之前的子宫收缩，以及在提前分娩的生 产之前(Word等人，见上文)。因此，施用松弛素特别适于预防宫颈扩张非常重要的情 况。在另一些情况中，提前分娩过程中的子宫收缩导致宫颈扩张。施用松弛素也可适于 降低扩张速率，从而防止出生。本发明中，松弛素可单独或者与改变收缩性的物质(例 如安胎剂或孕酮)一起使用，提供了预防早产的更有效方法。
值得注意地，卵巢高刺激或者体外受精导致具有与正常妊娠相比提高的循环松 弛素水平的妊娠，其由于存在增加的黄体组织。因为这些妊娠与高发生率的早产相关， 建议松弛素血清水平的提高与早期分娩发作相关联(Weiss等人，(1993)Obstet Gynecol 82，821-828).但是，这些妊娠中多个因素可在胎儿早熟风险增加中起作用。重要地 是，如本发明方法中所述施用松弛素导致松弛素血清水平比这些妊娠中所观察到的水平 高数倍。本发明人显示，在这些显著更高的水平下，松弛素减少了宫颈扩张，其为阴道 分娩的必要条件，因此预防了早产。
本发明还涵盖了降低流产风险的方法。流产，在妊娠约20周之前没有明显原因 的妊娠失败，是早期妊娠的最常见并发症。根据美国妇产科医师学会(ACOG)，约15% 的已知妊娠以流产终结。但是，实际数量可能高得多，因为许多流产发生在妊娠的非常 早期，以至于女性甚至不知道自己怀孕。大多数流产在妊娠12周之前发生，有时是由于 胚胎的遗传问题，其通常与母亲无关。早期自发性流产的另一个原因可能是孕酮不足。 在这些情况下，给予孕酮补充剂的处方，但是没有研究显示它们能够降低流产的风险。 流产的其他原因，尤其是在妊娠的晚期，包括但不限于子宫畸形、子宫中的生长、子宫 颈问题以及脐带或者胎盘的问题。尽管在多数情况下，流产与胎儿异常有关，但是妊娠 约20周之前妊娠产物的丧失是病因学不明的病症。
目前，通过卧床休息处理孕妇中流产的高风险。流产经常表现出腹部痉挛或者 阴道流血。其他症状包括但不限于，下腰痛或腹钝痛或刺痛，有或无腹部痉挛的阴道小 量出血，从阴道流出的液体、组织或结块样物质，发烧和呕吐。减少流产风险的策略主 要集中于减少身体活动和卧床休息，其经常使得预期的母亲变得虚弱。另外，在本发明 所述的松弛素治疗之前尚不存在可靠的预防流产的方法。然而，本发明提供了通过施用 松弛素预防流产以及降低流产风险的可靠方法。流产经常伴随子宫颈的变化例如宫颈扩 张。因此，施用松弛素非常适合这些情况，因为其显著降低了宫颈扩张的速率，如本文 所证明的。
由于通过施用松弛素预防提前分娩或流产，可增加妊娠期的长度。在有些情况 下，施用松弛素可延长妊娠至足月，其是优选的，因为足月的婴儿具有较低的许多新生 儿并发症的风险。由于母亲或婴儿的医学状况，例如先兆子痫、阴道流血或胎儿窘迫， 足月之前的分娩有时是需要的。在这些情况下，可施用松弛素将妊娠延长到婴儿器官发 育到足以确保婴儿存活的阶段。
新生儿存活机会的一个重要因素是出生体重。足月新生儿的平均出生体重为约127.5磅(3.2kg)，通常在约5.5-10磅范围内(2.7-4.61 )。早产儿的出生体重分类如下出 生体重低于51b8od2500g)定义为低出生体重(LBW)；低于31b 5oz(1500g)的体重是极 低出生体重(VLBW)；和低于21b 3oz (IOOOg)的体重是超低出生体重(ELBW)。LBW、 VLBW和ELBW与婴儿中多个问题的较高风险相关，该问题包括但不限于脑瘫、败血 症、慢性肺病和死亡。这些婴儿也具有较高的低体温风险，其可以是危险的。低于均值 的出生体重经常在早产新生儿中观察到。因此，使用松弛素预防早产提供了增加新生儿 出生体重的方法。值得注意地，有时也在足月婴儿中观察到低于均值的出生体重。在某 些情况下，施用松弛素可用于延长怀孕至足月，以增加出生体重和存活机会。
本发明提供了通过施用松弛素减少早产和流产风险的方法以及增加怀孕期和婴 儿出生体重的方法。松弛素(例如人H2松弛素)可通过多种施用途径施用给倾向于早产 的女性，该施用途径包括但不限于静脉内、皮下、肌内、局部施用或者通过脊椎注射。 使用松弛素治疗可早在妊娠首三个月开始直至分娩发作，或者，治疗可从妊娠中三个月 或妊娠末三个月初开始直至分娩发作。具有早产或流产风险的女性
具有提前分娩、早产或流产史的女性，以及怀有双胞胎或多胞胎的女性，或者 体外受精(IVF)后怀有单个胎儿的女性具有较高的早产风险。此外，非白人类女性，以 及低于18岁或者高于35岁的女性具有较高的提前分娩风险。营养不良、肥胖、怀孕前体 重不足以及身高低于5英尺是增加这一风险的其他因素。另一个重要的方面是怀孕之间 的时间，出生和下一次怀孕之间6至9个月的短时间与早产高发生率相关。此外，具有 某些子宫或子宫颈异常的女性经常提前分娩。例如，子宫颈功能不全的女性，即在怀孕 到达足月之前子宫颈在没有痛或子宫收缩的情况下开始开放(扩张)和变薄(消失)的病 症。这些事件由于子宫颈虚弱而发生，其随着怀孕的发展在子宫压力增加下而开放。另 外，某些生活方式因素，包括但不限于产前护理晚或没有、吸烟、酒精消费、使用非 法药物、家庭暴力、缺少社会支持、长时间处于极高的压力下和长工作时间，可能也增 加早产的风险。怀孕期间的某些医学情况也可增加女性在足月前生产的可能性。这些包 括异常胎盘形成、尿路感染、阴道炎、性传播传染病，以及可能其他感染、糖尿病、高 血压、凝血疾病(血栓形成倾向)、阴道出血、婴儿的某些先天缺陷以及暴露于DES (己 烯雌酚，用于治疗雌激素不足情况的合成雌激素)。
具有较高流产风险的女性包括大于35岁的女性，或者具有流产史的女性，以及 多胞胎妊娠的女性。另外，激素缺乏或失衡，子宫或子宫颈异常，麻疹、衣原体或其他 性传播传染病的感染，细菌性阴道炎，未控制的糖尿病，甲状腺问题、免疫系统疾病、 严重肾病和先天性心脏病可能增加了流产的风险。另外，生活方式的因素例如抽烟、喝 酒或使用非法药物，以及某些药物例如粉刺药物易维甲酸、严重营养不良和暴露于环境 和工作危险例如高水平辐射或毒性物质增加了自发性流产的可能性。松弛素组合物和制 剂
松弛素和松弛素类似物配制成用于本发明方法的药物。可激活生物学上或药学 上有活性的松弛素(例如合成松弛素、重组松弛素)或松弛素激动剂(例如松弛素类似 物或松弛素样调节剂)与松弛素受体结合相关的生物学反应的任何组合物或化合物可用 作本发明中的药物。关于配制和施用技术的综合细节在科学文献中有充分描述(参见 Remington‘ sPharmaceutical Sciences，Maack Publishing Co，Easton Pa.)。可以丰艮据本令页域中已知的药品生产方法来制备含有药学上有活性的松弛素的药物制剂。含有本发明方 法中所用的药学上有活性的松弛素或松弛素激动剂的制剂可配制用于以任何常规可接受 途径施用，包括但不限于静脉内、皮下、肌内、局部或通过脊椎注射。下文给出了说明 性的实例。在一个优选的实施方案中，静脉内施用松弛素。
当药物通过静脉内注射递送时，含有药学上有活性的松弛素或药学上有效的松 弛素激动剂的制剂可以是无菌注射制剂的形式，如无菌的注射用含水或含油混悬剂。该 混悬剂可以根据已知技术使用上文已提到的那些适当的分散剂或湿润剂和助悬剂进行配 制。所述无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射 溶液。在能使用的可接受的赋形剂和溶剂中，尤其是水和林格氏液(一种等张氯化钠)。 另外，可方便地用无菌不挥发性油作为溶剂或混悬媒介。对于该目的，可以使用任何温 和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯和甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也可用于制备 注射剂。
用于局部施用的药物制剂含有药学上可接受的局部载体和适于局部施用的药 物，并且可以是任何适于施用到身体表面的形式。制剂包括例如霜剂、洗剂、溶液剂、 凝胶剂、软膏剂、糊剂等等。本领域技术人员已知的多种添加剂可包含在局部制剂中。 例如，可使用溶剂，包括相对少量的醇类，来使得某些制剂组分可溶。在制剂中包含加 入的透过增强剂也可以是所希望的。透过增强剂是局部药物递送领域技术人员已知的， 和/或在相关教科书和文献中有述。参见例如Percutaneous Penetration Enhancers, Smith 等人编著(CRC Press，1995)。局部制剂还可包含常规添加剂，例如遮光剂、抗氧化剂、 香味剂、着色剂、胶凝剂、稠化剂、稀释剂、稳定剂、表面活性剂等等。还可添加其他 试剂，例如抗微生物剂，以防止保存中的腐败变质，即，抑制微生物例如酵母和霉菌的 生长。该制剂还可含有缓和刺激的添加剂，以减少或消除组合物的药学上有活性的成分 或其他成分造成的皮肤刺激或表皮损伤的可能性。
可以使用本领域中熟知的药学上可接受的载体以适于口服施用的剂量配制用于 口服施用的药物制剂。这类载体能将药物制剂配制成适合患者摄入的单位剂型，如片 剂、丸剂、散剂、胶囊、液体制剂(liquids)、锭剂、凝胶剂、糖浆、膏剂(slurries)、混 悬剂等。通过以下方法可以获得用于口服使用的药物制剂将松弛素化合物与固体辅料 混合，任选将所得的混合物粉碎，和在加入适合的另外的化合物(如果需要的话)后加 工颗粒混合物以获得片剂或丸剂。适合的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填充剂，其 包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来源于玉米、小麦、米、马铃 薯或其它植物的淀粉；纤维素如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和 树胶，包括阿拉伯胶和西黄蓍胶；以及蛋白质，如明胶和胶原。如果需要的话，可以加 入崩解剂或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠。也可以 口服使用的本公开物的药物制剂是例如由明胶制成的推入契合胶囊(push-fitcapsule)以及 由明胶和包衣如甘油或山梨醇制成的密封的软胶囊。推入契合胶囊能含有与填充剂或粘 合剂如乳糖或淀粉、润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的松弛素。在软胶 囊中，松弛素化合物可以在存在或存在稳定剂的情况下溶解或混悬在适合的液体如脂肪 油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。
本公开物的含水混悬剂含有与适于生产含水混悬剂的赋形剂混合的松弛素。这14CN 102026650 A说明书12/19页 类赋形剂包括助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、 聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶、以及分散剂或湿润剂如天然存在的磷脂如卵磷 脂、烯化氧(alkylnene oxide)与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙 烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，heptadecaethylene oxycetanol)、环氧乙烷与衍生自脂 肪酸或己糖醇的部分酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生 自脂肪酸或己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。含水 混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种 或多种着色剂、一种或多种矫味剂、一种或多种甜味剂如蔗糖、阿司帕坦或糖精。还可 以调整制剂的容积渗克分子浓度。
油混悬剂可以通过将松弛素混悬在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油 中或混悬在矿物油如液体石蜡中来配制。油混悬剂可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸 蜡醇。可以加入甜味剂以提供可口的口服制剂。这些制剂可以通过加入抗氧化剂如抗坏 血酸来保护。
适合用于通过加入水来制备含水混悬剂的本公开物的可分散的粉末和颗粒能由 松弛素以及分散剂、助悬剂和/或湿润剂和一种或多种防腐剂来配制。也可以存在另外 的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本公开物的药物制剂还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油如橄榄 油或花生油、矿物油如液体石蜡或它们的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶如 阿拉伯胶和西黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸或己糖醇酐的酯或 部分酯如失水山梨醇单油酸酯和这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨 醇单油酸酯。乳剂还含有甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、山梨醇或 蔗糖配制。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。施用和给药方案
含有本发明方法中所用的药学上有活性的松弛素的制剂可以任何常规可接受途 径施用，包括但不限于静脉内、皮下、肌内、局部或通过脊椎注射。施用将随着药物的 药代动力学及其他性质和患者健康状况的不同而不同。下文给出了一般性指导。
本发明的方法在倾向于早产的人类女性中减少了宫颈扩张。另外，本发明的方 法在倾向于早产或流产的女性中减少了早产和流产的风险，以及在这些对象中增加了怀 孕期的长度和增加了婴儿出生体重。能够完成此目的的松弛素单独或者与其他药品或药 物(例如孕酮或安胎剂)组合的量被认为是治疗有效剂量。对于此用途有效的给药时间 安排和量，即“给药方案”依赖于多种因素，包括怀孕阶段，提前宫颈扩张的程度，提 前分娩的严重性，不良副作用的严重性，患者健康的一般性状态，患者的身体状况，年 龄等等。在为患者计算给药方案时，也考虑到施用的模式。给药方案必须还考虑药代动 力学，即，吸收速率、生物利用率、代谢率、清除率等。根据这些原则，松弛素可用于 在人类女性中降低宫颈扩张，优选倾向于早产的怀孕女性。
现有技术允许医生针对每个患者个体确定松弛素给药方案。例如，下文为松弛 素提供的指导可用作确定在实施本发明方法时施用的含有药学上有活性的松弛素的制剂 的给药方案的指导，即，给药时间安排和剂量水平。按照一般性原则，预期药学上有活 性的H2人松弛素(例如合成的、重组的)的日剂量通常为约0.1至500 μ g/kg对象体重/ 天的量，更通常为约1至500 μ g/kg对象体重/天的量。对象也可接受约10至IOOOyg/15kg对象体重/天的量的药学上有活性的H2人松弛素(例如合成的、重组的)。在一个 实施方案中，松弛素的剂量是10、30、100和250yg/kg/天。在另一个实施方案中，这 些剂量导致松弛素的血清浓度分别为约3、10、30和75ng/ml。在另一个实施方案中， 继续松弛素的施用以维持松弛素血清浓度为约0.5至约500ng/ml，更有约0.5至约300ng/ ml最优选约3至约75ng/ml。在另一个实施方案中，根据对象和病症，继续松弛素的施 用以维持松弛素血清浓度为约0.1至约50ng/ml，更有约0.1至约30ng/ml，最优选约1至 约20ng/ml。松弛素施用维持一段特定时间，或者只要需要抑制宫颈扩张和早产的一段 时间。例如，根据患者，根据需要一次或多次任选重复治疗，松弛素治疗持续时间可维 持约4小时至约96小时。或者，松弛素可施用数周。例如，可使用用于皮下施用的便 携式输液泵来治疗具有早产风险的女性达数周以上，而不要求其留在医院。
松弛素制剂的单次或多次施用可根据需要的剂量和频率以及具有早产风险的女 性对其的耐受来施用。该制剂应提供足以有效降低宫颈扩张的松弛素量。用于静脉内施 用松弛素的典型药物制剂依赖于具体的治疗。例如，松弛素可通过单治疗(即没有伴随 其他药物)或者与另一种药物(medication)例如孕酮、安胎剂或其他药品(drug)的联合治 疗施用给患者。值得注意地，施用给患者的松弛素剂量可根据年龄、怀孕阶段、药物耐 受性和伴随的药物和条件进行变化。实验
下列具体实施例旨在说明本发明，不应视为对所要求保护的范围的限制。实施 例1评估人松弛素的安全性以及对子宫颈成熟作用的临床研究
临床研究概述。本研究设计成具有两个目的。第一个是确定在女性体内静脉内 施用重组人松弛素M小时的安全性。第二个目的是确定通过该方法施用的高剂量的松弛 素M小时是否可使得子宫颈成熟或者诱导分娩。主要效力终点为相比:Bishop得分(其为 复合的广泛接受的子宫颈得分度量(Bishop，1964))中基线的变化，。该得分具有5个成 员，其全都对婴儿阴道分娩所需的子宫颈变化有贡献子宫颈扩张、消失(effacement)、 产位(station)、一致性(consistency)和胎位(position)。出人意料地，松弛素不促进子宫 颈成熟或分娩发生，相反却在这些对象中降低宫颈扩张。
研究对象。研究对象是进入医院接受预定引产的妊娠>40周健康的初产女性。 研究对象的加入和排除标准在表1至列出。该研究遵照方案、国际协调会议(International Conference on Harmonization, ICH)、临床实践标准(GCP)、FDA、当地规章制度和 BAS Medical, Inc.,的标准操作程序60P)进行。本发明人负责获得参与该研究的每个患者 的知情同意。在签署知情同意表之前，向患者解释该研究的所有相关方面。知情同意书 由当地伦理委员会批准，并且在进行除常规护理一部分之外的任何活动或治疗之前从患 者处获得。这包括但不限于诊断或治疗程序的性能以及所研究药物第一剂量的施用。表 1研究对象关键准入标准 健康初产女性>40周:fe娘 Bishop 得分 <4膜完整，胎儿头顶先露，小于8次子宫收缩/小时 反应性胎儿无应激试验 单胎妊娠 18-40岁怀孕前BMI<29，怀孕期间体重增加<18Kg__关键排除标准 血红蛋白<8.5gm/dL目前诊断有高血压(持续SBP>140mmHg或者DBP>90mmHg)诊断有姓娘中毒(表现恶心、呕吐、浮肿和/或蛋白尿)体重<50kg母亲慢性肾脏疾病母亲自身免疫或股原血管病需要胰島素疗法的母亲枉娠前糖尿病或姓娘期糖尿病子宫内膜异位病史任何心脏传导异常的心电图证据要求ICU监测的严重母亲心脏病计划的和/或之前的剖腹产，或者之前经典子宫切开。胎盘前置或血管前置(Vasa praevia)胎儿先露异常，包括横产式脐带脱出活跃的生殖器疱疹感染 已知胎儿時形子宫内生长限制(IUGR)；对于胎龄来说体重在百分之十以下，腹部周长在2.5%以下。
研究设计研究分两部分进行
部分A是多通道随机化双盲安慰剂对照剂量增加研究，其为18个>40周妊娠预 定引产的对象。测试7.5、25和75mcg/kg/天的松弛素的剂量。以6个为一群处理对 象，分别随机分配为4 2比例的接受松弛素或安慰剂。一旦复查了安全性数据，则将 剂量增加到下一个剂量水平。
合格的患者在预定引产前至少M小时进入医院。在引产前M小时，通过连续
权利要求
1.降低宫颈扩张速率的方法，其包括将包含药学上有活性的松弛素的药物制剂施 用给怀孕的人类女性，以降低宫颈扩张的速率。
2.根据权利要求1的方法，其中所述怀孕人类女性具有选自下列的症状早期收 缩、其小腹痉挛、其下腰钝痛、其骨盆腔区域有压力、胃痉挛、阴道排出物质、阴道出 血和阴道水样液体泄漏。
3.根据权利要求1的方法，其中所述松弛素是人H2松弛素。
4.根据权利要求1的方法，其中所述松弛素以约0.1至500u g/kg对象体重的量施用 给所述女性。
5.根据权利要求1的方法，其中所述松弛素施用给所述女性以维持约0.5至50ng/ml 的松弛素血清浓度。
6.根据权利要求1的方法，其中所述松弛素在妊娠首三个月开始时施用。
7.根据权利要求6的方法，其中所述松弛素施用直至分娩发作。
8.根据权利要求1的方法，其中所述松弛素在妊娠中三个月开始时施用。
9.根据权利要求8的方法，其中所述松弛素施用直至分娩发作。
10.根据权利要求1的方法，其中所述松弛素在妊娠末三个月开始时施用。
11.根据权利要求10的方法，其中所述松弛素施用直至分娩发作。
12.降低早产风险的方法，其包括将包含药学上有活性的松弛素的药物制剂施用给 怀孕的人类女性，以减少早产的风险。
13.根据权利要求12的方法，其中所述怀孕人类女性具有选自下列的症状早期收 缩、其小腹痉挛、其下腰钝痛、其骨盆腔区域有压力、胃痉挛、阴道排出物质、阴道出 血和阴道水样液体泄漏。
14.根据权利要求12的方法，其中所述松弛素是人H2松弛素。
15.根据权利要求12的方法，其中所述松弛素以约0.1至500u g/kg对象体重的量施 用给所述女性。
16.根据权利要求12的方法，其中所述松弛素施用给所述女性以维持约0.5至50ng/ ml的松弛素血清浓度。
17.根据权利要求12的方法，其中所述松弛素在妊娠首三个月开始时施用。
18.根据权利要求17的方法，其中所述松弛素施用直至分娩发作。
19.根据权利要求12的方法，其中所述松弛素在妊娠中三个月开始时施用。
20.根据权利要求19的方法，其中所述松弛素施用直至分娩发作。
21.根据权利要求12的方法，其中所述松弛素在妊娠末三个月开始时施用。
22.根据权利要求21的方法，其中所述松弛素施用直至分娩发作。
23.增加婴儿出生体重的方法，其包括a)选择具有早产风险的怀孕人类女性；和b)向所述女性施用包含药学上有活性的松弛素的药物制剂，从而通过延长妊娠期来 增加婴儿的出生体重。
24.根据权利要求23的方法，其中所述怀孕人类女性具有选自下列的症状早期收 缩、其小腹痉挛、其下腰钝痛、其骨盆腔区域有压力、胃痉挛、阴道排出物质、阴道出 血和阴道水样液体泄漏。
25.根据权利要求23的方法
26.根据权利要求23的方法 用给所述女性。
27.根据权利要求23的方法ml的松弛素血清浓度。
28.根据权利要求23的方法
29.根据权利要求28的方法
30.根据权利要求23的方法
31.根据权利要求30的方法
32.根据权利要求23的方法
33.根据权利要求32的方法其中所述松弛素是人H2松弛素。其中所述松弛素以约0.1至500 u g/kg对象体重的量施其中所述松弛素施用给所述女性以维持约0.5至50ng/其中所述松弛素在妊娠首三个月开始时施用。 其中所述松弛素施用直至分娩发作。 其中所述松弛素在妊娠中三个月开始时施用。 其中所述松弛素施用直至分娩发作。 其中所述松弛素在妊娠末三个月开始时施用。 其中所述松弛素施用直至分娩发作。
全文摘要
本发明涉及在人类女性中减少早产和流产风险的方法。特别地，本发明提供了通过施用松弛素降低宫颈扩张和提前分娩的方法。
文档编号A61K38/00GK102026650SQ200980117756
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月15日 优先权日2008年5月16日
发明者D·R·斯图尔特 申请人:科尔泰拉公司