专利名称：用于治疗上呼吸道病症和流行性感冒综合征的组合物的制作方法
用于治疗上呼吸道病症和流行性感冒综合征的组合物
发明内容
本发明涉及基于苯菲啶生物碱、沙棘(Hippophae rhamnoides)提取物和狭叶紫锥 菊(Echinacea angustifolia)提取物的组合物，其具有抗细菌、抗病毒以及抗炎症的活性 并且对于治疗上呼吸道的细菌和病毒感染，以及对于治疗流行性感冒是有用的。现有技术流行性感冒的预防性以及治愈性治疗是重要的目标，因为这一疾病每年在全世界 都侵袭数百万人，造成巨大的工作时间损失以及严重的并发症，它对于体弱患者、老年人以 及儿童甚至可以是致命的。流行性感冒由于其并发症而对于老年患者尤其危险，特别是如果他们已经罹患老 年人惯发的呼吸病症。在婴儿中也有相同的问题，流行性感冒造成婴儿连续感冒和复发的 后果。多年来，认为预防接种是针对病毒疾病的最有效方法。然而，在流行性感冒的情形下， 由于新型的病毒抗性变种的出现所造成的异常抗原突变，这一措施的效力是有限的。出于这一原因，病毒感染的化疗以及化学预防如今是金标准。存在多种治疗流行 性感冒的产品，从十九世纪六十年代引入的过时的金刚烷到近年的神经氨酸酶抑制剂，然 而，它们表现出低效力并且通常表现出毒性问题，造成病毒抗性的产生。这些物质对于菌株 A和B具有不同的影响，因此当感染类型并非先验可知时，攻击两种菌株的物质是必要的。喉咙的潮红、发炎以及细菌和/或病毒感染并伴有斑块形成是伴随常见流行性感 冒、感冒以及类似病症的常见症状。普通感冒和流行性感冒平均每年影响儿童和成人达三 次，它们主要与病毒感染相关，其中40%是由鼻病毒造成，10%由冠状病毒造成以及较小部 分由腺病毒和副流感病毒造成。尽管对于这些病症没有特别的疗法，但是认为抗组胺药、解 充血药以及抗炎药是有用的，因为它们降低水肿，减轻疼痛并使炎性病症时间缩短。这些病症有时由于继发性细菌感染的发作而发生并发症，因为鼻窦的出口通常被 粘膜充血所阻塞，致病病菌可以容易地在那里增殖，造成发烧和局部疼痛。在这种情形下， 除了症状治疗外，还需要抗生素治疗。如今使用的治疗辅助是基于消除可能的并发症，并且其以抗生素、抗炎药以及退 热药为代表。然而，目前市售的制剂并非所有都可以被儿童和孕妇使用。抗生素，尤其对于 婴儿，降低机体防御，造成复发。这意味着对于成人患者(包括孕妇)以及儿童都完全无害 并且不造成抗性病毒产生的抗病毒制剂是必要的。因此医务工作者需要将良好耐受且作用 于病症的所有方面的产品组合的可能性。文献中已有报道苯菲啶生物碱具有抗微生物、抗真菌、抗病毒以及抗血管形成的 活性。这些化合物的最主要代表是血根碱，它目前由于其抗病毒以及抗炎症作用而主要被 用于牙科行业，它对于抑制菌斑以及保护牙龈是有用的。苯菲啶生物碱也表征为以纳摩尔 浓度表现的与多种活性相关的抗炎症效应，如-对参与炎症以及参与感染的免疫反应的核因子NFkB的抑制；-抗血管形成活性血管生成过程涉及炎症并且取决于VEGF(血管内皮生长因子)，它的作用已经在不同模型中通过体外对HUVECs迁移以及体内血管生成被证明。在体 外，血根碱以剂量依赖的程度显著抑制细胞迁移的诱导，发展以及细胞存活；-5-和12-脂加氧酶的抑制。这些生物碱对炎症过程以及在细菌和真菌感染中表现出强有力的协同作用，而它 们对于病毒感染的活性较不显著。沙棘提取物具有抗病毒以及温和的抗细菌特性。发明详述本发明涉及组合物，其基于a)苯菲啶生物碱；b)沙棘提取物；c)狭叶紫锥菊的亲脂性提取物，具有抗细菌、抗病毒以及抗炎症的活性，对于治疗流行性感冒以及上呼吸道病症 是有用的。本发明的组合物对于最常见的流行性感冒病毒毒株发挥强大的抗病毒活性，以及 发挥抗细菌作用，其阻止菌斑的形成以及经常由流行性感冒所导致的上呼吸道感染。一般 地，根据本发明的组合物尤其适应于化脓性耳炎和口腔感染。此外，它们的抗炎症作用可用 于治疗通常伴随感冒和流行性感冒的发烧和发炎。而今出人意料地发现本发明的组合物具有极其有力的抗病毒、抗细菌和抗炎症的 活性，这比单独施用的各种组分总和要大。所述效应可能是由于在本发明组合的各种组分 之间发生的非先验可预见的协同作用机理。根据本发明，该组合物将含有下述区间的多种组分(按每单位剂量的重量计)a)苯菲啶生物碱1至5 ；b)沙棘提取物10至100 ；c)狭叶紫锥菊的亲脂性提取物0. 2至2。根据尤其优选的方面，本发明的组合物将含有下述区间的多种组分(按每单位剂 量的重量计)a)苯菲啶生物碱2至4 ；b)沙棘提取物15至45 ；c)狭叶紫锥菊的亲脂性提取物0. 5至1。根据本发明优选的方面，苯菲啶生物碱将选自血根碱、白屈菜赤碱和白屈菜碱，或 者可以以含有它们(包括它们的异构体形式)的提取物的形式存在。所述提取物的实例是 血根草(Sanguinaria canadensis)、博落回(Macleaya cordata)或小果博落回(Macleaya microcarpa)，以及白屈菜(Chelidonium majus)的提取物。根据尤其优选的方面，苯菲啶 生物碱将以生物碱滴定度为75和100%之间的博落回的纯化提取物的形式存在。根据优选的方面，苯菲啶生物碱将以与淡黄青霉酸成盐的形式存在。所述盐是通 过将所述生物碱的硫酸盐或盐酸盐与淡黄青霉酸的钠盐或钾盐反应，随后结晶而制备，该 盐被证明对于本发明的目的尤其有效。根据本发明优选的方面，沙棘提取物以从富含鞣花酸衍生物的地上部分提取所获 得的沙棘提取物的形式存在。根据尤其优选的方面，沙棘提取物将具有90%的鞣花单宁滴定度。
沙棘提取物是这样制备的用由水进行不同稀释的具有一至三个碳原子的醇，优 选用50% ν/ν乙醇/水的混合物从地上部分提取，然后浓缩该水/乙醇提取物直到完全除 去有机溶剂并向生成的浑浊混悬液中加入达生物量重量2%的聚乙烯吡咯烷酮。在聚苯 乙烯树脂上吸附通过过滤而获得的澄清溶液，并冲洗树脂直到完全除去可溶物质。通过用 90%乙醇冲洗树脂回收组成本发明所用提取物的活性成分，浓缩乙醇洗脱物至小量并在不 超过50°C的温度下真空干燥残留物。沙棘提取物对于流感A和B的多种毒株，以及对腺病毒、副粘病毒、单纯性疱疹 (Herpes catarrhal is)病毒、巨细胞病毒和呼吸道合胞病毒表现出显著的抗病毒活性。该 提取物也表现出抗细菌活性，并由下面的事实所加强鞣酸单宁络合所述生物碱，将具有残 留亲水部分的该络合物锚定在病毒或细菌蛋白质上，从而防止它们增殖并且同时降低该组 合的总体毒性。体外试验证明本发明的组合物诱导干扰素的产生，并且抑制细菌和真菌增殖以及 炎性和疼痛反应。根据优选的方面，本发明的组合物也将含有狭叶紫锥菊精油，或者它们中含有的 异丁基酰胺类，异丁基酰胺类是大麻素CBl和CB2的配体，因而具有强大的抗炎症和止痛活 性。本发明的组合物将被方便地配制成在口腔中缓慢溶解的片剂或者缓慢释放 活性组分的口香糖，在口腔中分散的漱口水、凝胶等形式。可以根据公知的常规方法， 如"Remington' s Pharmaceutical Handbook" , Mack Publishing Co. , N. Y. , USA 所述的那些，与适当的赋形剂一起制备所述制剂,D在下面的实施例中将详细说明本发明。实施例-IOOOmg咀嚼片含有沙棘提取物20mg狭叶紫锥菊的冻干提取物0. 5mg博落回的醇提物2mg大豆卵磷脂30mg无水柠檬酸5mgL-半胱氨酸5mg乳糖200mg甘露醇567. 5mg甲基纤维素40mg棕榈酰硬脂酰甘油酯50mg无核水果(Soft fruit)调味品40mg甘草酸钾5mg滑石IOmg碳酸氢钠25mg
权利要求
1.组合物，其基于a)苯菲啶生物碱；b)沙棘提取物；c)狭叶紫锥菊的亲脂性提取物。
2.如权利要求1所述的组合物，其基于a)选自血根碱、白屈菜赤碱和白屈菜碱的苯菲啶生物碱；b)富含鞣花酸衍生物的沙棘提取物；c)狭叶紫锥菊的亲脂性提取物。
3.如权利要求1和2所述的组合物，其中按每单位剂量的重量计，各种组分以下述区间 存在a)苯菲啶生物碱1至5；b)沙棘提取物10至100；c)狭叶紫锥菊的亲脂性提取物0.2至2。
4.如前述权利要求所述的组合物，其中苯菲啶生物碱血根碱、白屈菜赤碱和白屈菜碱 以游离的形式或成盐的形式存在，本身以基本上纯的形式或以血根草、博落回或小果博落 回或白屈菜的提取物的形式存在。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述苯菲啶生物碱以与淡黄青霉酸成盐的形式存在。
6.如权利要求1-5所述的组合物，其中所述沙棘提取物以从富含鞣花酸衍生物的地上 部分提取所获得的沙棘提取物的形式存在。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述沙棘提取物具有90%鞣花单宁含量。
8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其为在口腔中缓慢溶解的片剂或者缓慢释 放活性成分的口香糖、在口腔中分散的漱口水、凝胶等形式。
9.a)苯菲啶生物碱；b)沙棘提取物；c)狭叶紫锥菊的亲脂性提取物，在制备用于治疗上呼吸道的细菌和病毒病症的口服组合物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述上呼吸道的细菌和病毒病症是由于流行性感 冒病毒所造成的感染的后遗症。
全文摘要
本发明涉及基于苯菲啶生物碱、沙棘提取物和狭叶紫锥菊提取物的组合物，其具有抗细菌、抗病毒以及抗炎症活性并且对于治疗上呼吸道的细菌和病毒感染，以及对于治疗流行性感冒是有用的。
文档编号A61K36/185GK102056614SQ200980120908
公开日2011年5月11日 申请日期2009年5月25日 优先权日2008年6月5日
发明者E·邦巴尔代利 申请人:因德纳有限公司