专利名称：新型的苯基-咪唑并吡啶类和哒嗪类的制作方法
新型的苯基-咪唑并吡啶类和哒嗪类本发明涉及新型衍生物的应用，所述新型衍生物抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)并 且可以用于治疗由异常B细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病。本文所述的新型6-苯 基-咪唑并[l，2-a]吡啶和6-苯基-咪唑并[l，2-b]哒嗪衍生物可以用于治疗关节炎。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞 活化和存活的关键调节剂(Khan 等，Immunity 1995 3 :283 ；Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000 192 :1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(在Rosen等，New Eng. J. Med. 1995 333 :431 和 Lindvall 等 Immunol. Rev. 2005 203 :200 中综述)。这些患者是免 疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依 赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动用。关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模 型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著 改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 :459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖 性功效(Z. Pan 等，Chem. Med Chem. 2007 2 :58-61)。Btk还由除了 B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞 表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮 喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNF α生成 (Horwood等J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介导的炎症可以由小分子Btk抑制 剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn 等 J. Exp. Med. 2005 201 :1837)。在本发明的第一方面提供式I，II，III，IV或V的6-苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶 和6-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪Btk抑制剂化合物，
其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 或-R2-R3 ；其中R1是芳基，杂芳基，环烷基或杂环烷基，并且任选被R1’取代；其中R1'是低级烷基，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基，商素，硝基，氨基，环烷基，杂环烧 基，氰基或低级卤代烷基；R2 是-c( = 0)，_C( = 0)0，_C(=⑴则妒’^-⑴！！山或^ = 0)2 ；其中 R2’是 H 或 低级烷基；并且q是1，2或3;R3是H或R4 ；其中R4是低级烷基，低级烷氧基，低级杂烷基，芳基，芳基烷基，烷基 芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，烷基 杂环烷基或杂环烷基烷基，并且任选被一个或多个低级烷基，羟基，氧代，低级羟烷基，低级 烧氧基，卤素，硝基，氨基，氰基，低级烷基磺酰基或低级卤代烷基取代；X 是 CH或 N;Q是碳或氮原子，其中所述碳原子是未取代的或被卤素，羟基或低级烷基取代的，
权利要求
1. 一种式I，II，III，IV或V的化合物，
2.根据权利要求1所述的式II化合物，其中Q是CH2,CH(Y’ )或NH;其中Y’是卤素， 羟基或低级烷基，其中所述低级烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以 下组成的组羟基，低级烷氧基，氨基和卤素。
3.根据权利要求3所述的化合物，其中Q是CH2,Y2是羟甲基，η是O并且m是O。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y4是Y4e或Y4d；其中是低级环烷基，其任选 被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组低级烷基，低级卤代烷基，卤 素，羟基，氨基和低级烷氧基；并且Y4d是任选被一个或多个低级烷基取代的氨基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R是-RS-R1-R2-R3或-R2-R3；其中R1是杂芳基， 并且任选被R1’取代；其中R1’是低级烷基，R2是-C( = 0)或-C( = 0)N(R2’)；其中R2’是低 级烷基；并且R3是H或R4 ；其中R4是杂环烷基。
8.一种用于治疗炎性和/或自身免疫病症如关节炎或者抑制B细胞增殖的方法，所述 方法包括对需要它的患者给药治疗有效量的根据权利要求1-7中任何一项所述的Btk抑制 剂化合物。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任何一项所述的Btk抑制剂化合物且 混合有至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
10.根据权利要求1-7中任何一项的式I化合物在制备用于治疗炎性和/或自身免疫 病症的药物中的应用。
11.如上所述的本发明。
全文摘要
根据通式I-V的6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶和6-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物其中，变量Q，R，X，Y1，Y2，Y3，Y4，n和m如本文中所述定义，所述化合物抑制Btk。本文公开的化合物可以用于调节Btk的活性并且治疗与过度Btk活性相关的疾病。该化合物还可以用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎性和自身免疫疾病如类风湿性关节炎。还公开了含有式I-V化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
文档编号A61K31/5025GK102066370SQ200980122282
公开日2011年5月18日 申请日期2009年7月6日 优先权日2008年7月15日
发明者埃瑞克·布莱恩·肖格伦, 娄岩, 诺兰·詹姆斯·德沃丹尼, 迈克尔·索思 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司