专利名称：硝呋替莫用于治疗贾第虫病的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及硝呋替莫用于治疗贾第虫病(Giardiose)的应用，特别是在狗和猫中。
背景技术：
已知硝基杂环化合物对于原生动物疾病的效力(1)。原生动物包括基础结构是真核细胞的单核有机体。但是，更具体的分类学显示了 各系、纲、属和种的产地、形态学和生物化学新陈代谢方面的巨大差异。这就是根据它们的 目标和有效成分，为什么化学物质一般不能同等良好地作用于所有原生动物，而只能作用 于特定的几组原生动物0，3，4)。迄今为止，仅描述了硝呋替莫具有抗锥虫属的原生动物种，例如布氏锥虫和克氏 锥虫的效力(5)。锥虫具有起源于基体(“毛基体”)的鞭毛，与基体相连，产生波形膜。在 原生动物系统学中，具有该基本形态学类型的寄生虫属于动基体目。锥虫主要在血浆中生 长，通过吸血节肢动物传播。这些病原体导致人的查加斯病(“锥虫病”)。硝呋替莫是现 在几乎唯一的对这些病原体具有活性的化合物。该活性可能是基于对酶Trypanothione还 原酶(一种特殊的锥虫酶)的抑制。这种酶在其他原生动物病原体中是不存在的。硝呋替莫抗毛滴虫的活性在平行的专利申请文档中进行了描述。贾第虫病是一种由贾第虫属的有鞭毛的单细胞寄生虫导致的感染性疾病。该属属 于双滴虫目。最重要的代表是兰伯贾第虫(Giardia lamblia)(例如，肠贾第虫、十二指肠 贾第虫)。阳性狗和猫样本的百分比，在全世界范围最高达50%，在中欧为2-7%。感染导致 持续腹泻，并在一些情况下会由于十二指肠和空肠的炎症而导致粪便带血，特别是在最大 半岁的非常幼小的动物中更是如此。慢性疾病可以导致当下生长延缓㈩)。已经描述了贾第虫-分离物中超过7种遗传型(A-G)。遗传型A + B是感染人的， 也可以发生在猫、狗、河狸、羊、小牛、马、猪和猴子中。这就是为什么这种疾病被认为是“动 物传染病”人会通过被污染的饮用水而被狗和猫的胞囊感染。贾第虫感染是世界范围内导 致人类中由所谓的“饮水感染的疾病爆发”(waterborn outbreaks)最常见的致病因子(7)。一般是通过口腔途径，通过被污染的饮用水或感染的粪便通过胞囊的形式感染 的。在消化道中，所谓滋养体是从胞囊中孵化出来的。滋养体的测定是11-17 χ 7-11 μ , 包含2个细胞核和8个鞭毛(鞭毛)。与其他类型的有鞭毛寄生虫不同，贾第虫滋养体不会 在细胞内渗透到上皮细胞中。滋养体具有基节白，借助这些基节白它们可以把自己固定在 人、猴、猪、狗和猫的消化道腔的外侧，在那里它们分裂繁殖。大量的攻击会阻断并改变消化 道的吸收表面，在一些情况下会导致带血性腹泻。在盲肠中会再生成胞囊，并在首次感染后 潜伏5-16天，通过粪便再次排泄出来。胞囊可以排泄4-5周的时间，并在数周时间保持感 染(8,9) 0动基体目的重大形态学和生物化学差异在于双滴虫目具有8个鞭毛和两个细胞 核，但没有线粒体，也没有高尔基复合体，并且已知在生命周期中没有细胞内阶段。与锥虫 相反，贾第虫的表面蛋白没有GPI锚(10)。
在狗和猫中，当前推荐的是用剂量为12.5-22 mg/kg体重的甲硝唑(Clont ， FlagyrjElyzoD每天给药2次治疗5日(11)。甲硝唑和其他5_硝基咪唑是由丙酮酸-铁 氧化还原蛋白-氧化还原酶活化的，形成了游离的硝基自由基，然后作用于寄生虫DNA的新 陈代谢。这就是为什么异丙硝唑(IproparA 126 mg/1饮用水，经7日)和替硝唑(i^sigyn , 44 mg/kg体重，经3日)也适合狗的贾第虫病的治疗的原因(12，13)。苯并咪唑类中推荐的物质是甲苯达唑、阿苯达唑或芬苯达唑(口服3日)。苯并咪 唑类通过与β-微管素的亚单元结合而干扰微管蛋白的聚合。微管蛋白是寄生虫重要的细 胞骨架成分，以特殊的方式稳定滋养体的基节臼。用于人区段的物质包括抗生素(例如巴龙霉素，25-35 mg/kg/日，每日3次给药， 7-10日)、米帕林和呋喃唑酮(100 mg t. i. d.，7日长)或硝唑尼特(500 mg b. i. d.，达3 日)(14)。很长时间以来，很多这些类型的活性物质都已经用于治疗贾第虫病，而对于大多 数都可以检测出发生耐药性，并被证明会导致治疗中的失败。因此，研发新的活性物质和治 疗概念是一种必需的(15)。
发明内容
令人惊奇地，我们现在已经发现，硝呋替莫具有抗贾第虫类的活性。该活性是迄今 尚未有人描述过的。该活性直接作用于消化道致病阶段并预防胞囊形成。因此，本发明涉及
硝呋替莫在制备用于治疗由贾第虫类导致的疾病的药物中的应用。硝呋替莫是式(I)的化合物
任选，使用以常用的药学可接受盐的形式也是适当的。还任选使用该活性物质的水合 物或其他溶剂化物，或者任选，使用它们的盐的水合物或其他溶剂化物也是同样适当的。该应用可以是预防性和治疗性的。该活性直接作用于病原体的不同阶段；特别地， 硝呋替莫作用于消化道的致病阶段并预防胞囊形成。特别重要的贾第虫类是兰伯贾第虫(syn.肠贾第虫(Giardia intestinalis), 十二指肠贾第虫(Giardia duodenal i s))、牛贾第虫(Giardia bovis)和山羊贾第虫 (Giardia caprae)。这里所列的种类常互相同义使用，它们几乎不显示宿主特异性。根据本发明所治疗的是动物(肉食动物和野生动物)，优选哺乳动物，诸如例如 马、猪、兔，特别是狗或猫。根据一个实施方案，优选治疗的哺乳动物是治疗野生动物，特别是肉食动物(狗、 猫)。人也适合治疗，因为人会通过被污染的饮用水而感染动物病原性的贾第虫类。贾第虫病主要发现于幼小动物中，优选是3-10周龄的动物中，并导致严重的腹泻 和减少的体重增加。
活性物质直接使用或以适当制剂的形式经肠内、胃肠外、经皮途径使用。肠内施用活性物质是指，例如以粉末剂、栓剂、片剂、胶囊剂、锭剂、饮料、颗粒齐U、 灌服剂、大丸剂、含药饲料或饮用水的形式口服发挥作用。经皮施用是指，例如以浸没 (浸-浸)、喷雾(喷雾)、沐浴、洗涤、涂覆(倾倒于上面和点于上面)以及拂扫的形式发挥 作用。胃肠外施用是指例如以注射剂(肌内、皮下、静脉内、腹膜内)或通过植入剂的形式 发挥作用。适当的制剂是
溶液，例如注射用溶液、口服溶液、稀释后口服给药的浓缩液、用于皮肤上或体腔内的 溶液、浸液制剂、凝胶剂；
口服或经皮施用以及注射用乳剂和混悬剂；半固体制剂； 其中活性物质掺入软膏基质或水包油或油包水乳剂基质中的制剂； 固体制剂，例如粉末、预混合剂或浓缩齐 、颗粒齐 、丸剂、片齐 、大丸齐 、胶囊剂；气雾剂 和吸入剂，包含活性物质的一定形状的物品。注射用溶液是例如静脉内、肌内和皮下施用的。口服溶液是直接施用的。浓缩剂在预先已经稀释至使用浓度后口服的。用于皮肤的溶液是滴、涂、擦、溅、喷或通过浸没(浸-浸)、沐浴或洗涤用于皮肤上 的。凝胶剂应用于或涂于皮肤上或弓丨入到体腔内。涂覆制剂是倾倒或点到皮肤的限定区域上，其中活性物质渗透过皮肤，并系统性 作用或分配于身体表面。乳剂是油包水型或水包油型，可以口服、经皮或作为注射剂使用。混悬剂可以口服、经皮或作为注射剂使用。半固体制剂可以口服或经皮施用。它们与上述混悬剂和乳剂的不同仅在于它们更 高的粘度。为制备固体制剂，将活性物质与适当的载体混合，任选加入佐剂，并以所需要的形式。根据本发明特别优选的是口服施用，片剂是常用口服使用形式中特别优选的。所有上述的药物剂型、所使用的添加剂和佐剂以及这些药物剂型的制备基本上是 技术人员已知的。该活性物质可以与协同增效剂或与其他活性物质组合存在。所述的其他活性物质 是
抗球虫药例如罗贝胍或安普洛铵，在一些情况下与叶酸拮抗剂(例如乙胺嘧啶、依匹 普林、甲氧苄啶)组合；抗生素诸如例如克林霉素、巴龙霉素或螺旋霉素；磺胺类药物诸如 例如磺胺地索辛、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶；驱虫药诸如例如环缩酚肽(例如Emodepsid、 PF1022A)、脒衍生物(三苯双脒、阿米泰尔、Bay d 9216)、吡喹酮或苯甲酸苄酯。为得到长期的治疗效果，推荐有规律地消毒来作为动物保养程序的一部分。驱虫药，特别是环辛缩酚肽例如PF1022A或Emocbpsid适合控制人和动物的线虫 感染(16)。这样，胃肠道(也包括狗)中所有经济上重要的线虫都被破坏。同时，已知在 非治疗动物的情况下，免疫应答(GALT =肠相关淋巴样组织)用于抗蠕虫(17)。这称作免
5疫系统的Th2应答。在非感染的情况下，免疫应答通常是平衡的，即，用于抗原生动物、病毒 和细菌的Th2应答的拮抗方式——称作Thl应答，与Th2应答一样高。
如果所述动物例如狗中存在线虫感染例如十二指肠虫、蛔虫或鞭虫感染，那么该 平衡就会受到不利的影响，结果是在消化道中有例如由贾第虫类导致的显著的原生动物感 染。如果现在通过适当的驱虫药克服线虫感染，那么通过Thl应答作用于这些原生动物就 能间接增强对贾第虫类的防御。在硝呋替莫和驱虫药的组合中，现在硝呋替莫能显示对贾 第感染的更好控制，因为后者部分包含在Thl应答的结果中，其中作为线虫控制的结果，间 接增强了所述Thl应答，即消化道中寄生虫的数目已经减少了。
根据优选的实施方案，硝呋替莫与驱虫药联合使用。 优选使用的驱虫药是24-元环缩酚肽(Cyclocbpsip印tide)(环辛缩酚肽类 (Cyclooctad印sip印tide))。作为这些可以提及如下 式(IIa)的化合物
权利要求
1.硝呋替莫在制备用于治疗由贾第虫类导致的疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求2的应用，其用于治疗由兰伯贾第虫导致的疾病。
3.组合物，其包含硝呋替莫和驱虫药。
4.组合物，其包含硝呋替莫和驱虫药环辛缩酚肽。
全文摘要
本发明涉及硝呋替莫用于治疗贾第虫病的应用，特别是在狗和猫中。
文档编号A61K31/541GK102083441SQ200980125508
公开日2011年6月1日 申请日期2009年6月20日 优先权日2008年7月2日
发明者哈德 A., 克鲁德瓦根 E-M., 佩特里 G., 格雷夫 G., 巴赫 T. 申请人:拜尔动物保健有限责任公司