专利名称：用于治疗神经变性疾病的新型螺哌啶类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在包括人在内的哺乳动物中治疗阿尔兹海默病以及其他神经变性和/ 或神经病症。本发明还涉及在包括人在内的哺乳动物中抑制能有助于形成淀粉样蛋白神经 沉积的A-β肽的产生。更具体而言，本发明涉及可用于治疗与A-β肽的产生相关的神经 变性和/或神经病症如阿尔兹海默病和唐氏病的螺哌啶化合物。
背景技术：
痴呆源于各种不同的病理学过程。导致痴呆的最常见病理学过程有阿尔兹海默 病(AD)、脑类淀粉血管病(CM)和朊病毒介导的疾病(参见，例如，Haan等，Clin. Neuro. Neurosurg. 1990,92(4) :305-310 ;Glenner 等，J. Neurol. Sci. 1989,94 :1-28) AD 影响近 一半的年龄超过85岁的老人，这是美国人口中增长最快的一部分。同样，预计到下世纪中 叶，美国AD患者的数量将从约4百万增加到约1千4百万。AD的治疗通常为由进行护理的家庭成员所提供的支持。定期的记忆刺激练习已显 示能减缓但不能阻止记忆力丧失。少数药物如Aric印tTM提供了 AD的治疗。阿尔兹海默病的特征在于在大脑中的两项主要病理学观察神经纤维缠结和β 淀粉体蛋白(神经质)斑块，主要由称之为Α-β (有时候也称之为βΑ4)的肽片段的聚集 体构成。患有AD的个体表现出特征性的脑部β-淀粉体沉积(β淀粉体蛋白斑块)和脑 血管淀粉体沉积(β淀粉体血管病)以及神经纤维缠结。神经纤维缠结不仅在阿尔兹 海默病中，也在其他导致痴呆的疾病中出现。经尸体解剖，大量此类损伤通常在对于记忆和 认知很重要的人类大脑区域中发现。在未患有临床AD的大多数老年人的大脑中则发现更 严格地解剖学分布的较少量的此类损伤。淀粉体斑块和血管淀粉样变性血管病还表征了患 有三染色体21 (唐氏病)、伴有Dutch-型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)以及其他 神经变性病症的个体的大脑。β淀粉体蛋白斑块主要由淀粉样β肽构成。数条线索表明淀粉样肽(Α_β) 的逐渐脑部沉积在AD的发病机制中起到关键性的作用，并在出现可辨识症状之前的数年 或数十年即开始。参见，例如，klkoe，1991，Neuron 6:487。已证实了从培养基中生长的 神经细胞中释放A-β，以及在正常个体和AD患者的脑脊液(CSF)中存在A-β。参见例如 Seubert等，1992，Nature 359 :325_327。已提出A-β肽累积是β -分泌酶进行APP操作 处理的结果，因此该酶活性的抑制满足了 AD治疗的需要。β -分泌酶切割位点处APP的体 内操作被认为是Α-β形成的限速步，因此是AD治疗的治疗性靶点。参见例如Sabkigh，M.， 等，1997，Alz. Dis. Rev. 3，1-19。β-位点APP-切割酶I(BACEl)敲除小鼠不能产生A-β，并表现为正常显型。 当与过表达APP的转基因小鼠杂交时，其后代相比对照动物表现出脑提取物中减少量的 A-β (Luo 等，2001Nature Neuroscience4 :231-232)。该证据进一步支持 了所述提议，即 β-分泌酶活性的抑制和大脑中A-β的减少为AD以及其他β淀粉体病症的治疗提供了治 疗性方法。
目前还没有终止、预防或逆转阿尔兹海默病病情发展的有效治疗方法。因此，对于 能够减缓阿尔兹海默病和/或第一时间对其进行预防的药物试剂存在迫切需求。对于由淀粉样β沉积或斑块表征的疾病，诸如AD的治疗和预防，需要这样的化合 物其是β-分泌酶的有效抑制剂，能抑制APP的分泌酶-介导的切割，为A-β产生的 有效抑制剂，和/或能有效减少淀粉样β沉积或斑块的化合物。
发明内容
本发明涉及具有式I结构的化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷 基，且A任选地被一个R1取代基取代。
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷 基，且A任选地被两个R1取代基取代。
4.如权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中A是芳基且任选地被两个R1取代基 取代。
5.如权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中A是杂芳基且任选地被两个R1取代 基取代。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R1独立地是烷基、卤素、 氰基、-N (R8) COR8, -COR8, - (CH2) t-环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、-(CH2) t_ 芳基、_ (CH2) t-杂芳 基、-(CH2) t-N (R8) 2或-(CH2) t-0R6，其中各个队的烷基、-(CH2) t_环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、 (CH2) t-芳基，或(CH2) t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或-0 取代。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中B是芳基并仅被一个R4 取代基取代，且R4是卤素。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中Z是(CH2)n-Op-(CH2),且 P是0。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中&是烷基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R3a和I^b各自是氢。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中&独立地选自氢和烷基。
12.式I化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自下组(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8- (3-异丙氧基苄基)_7_甲基-2-硫杂-1,3,8-三氮杂螺 [4. 5]癸烷2，2-二氧化物；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8- (3-异丙氧基苄基)_7_甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-2-硫 杂-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2-二氧化物；5- {[ (5R，7S) -1- (3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸-8-基]甲基}-2'-甲基联苯-2-酚；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-8-[3-甲基吡啶_3_基)苄基]_2_硫杂-1，3， 8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；2-氯-4- {[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2，2- 二氧-2-硫杂-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯酚；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-8-[ O'-甲基联苯-3-基)甲基]_2_硫杂-1，3， 8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R,7S)-8-[(2'-氯联苯-3-基)甲基]-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂_1，3， 8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；2-乙氧基-4- {[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)~7~甲基-2，2- 二氧-2-硫杂-1,3,8-三氮杂 螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯酚；(5R,7S) -8-[(2'-乙基联苯-3-基)甲基]-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3， 8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-8- (3- {[ (IR)-1-甲基丙基]氧}苄基)_2_硫杂-1， 3,8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；4- {[ (5R，7S) -1- (3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-8-基]甲基} -2-异丙氧基苯酚；(5札7幻-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-8-
_2_硫杂-1， 3,8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R，7S)-8-{[4-(环丙基甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}(3-氟苯基)-3，7- 二甲 基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8- [ (4-异丁基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3，7- 二甲基-2-硫 杂-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2-二氧化物；(5R，7S)-8-{[4-(环丁基甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}(3-氟苯基)-3，7- 二甲 基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-8- {3-[(2-甲基 _1，3-苯并噁唑-6-基)氧] 苄基} -2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R，7S) -8-[(3-乙基-IH-吲唑-5-基)甲基]-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2-硫 杂-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2-二氧化物；(5R，7S) -1- (3-氟苯基)-3，7- 二甲基-8- {[3-(三氟甲基)-IH-吲唑-5-基]甲 基} -2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；2'-乙基-5-{[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫杂-1，3，8-三 氮杂螺[4. 5]癸-8-基]甲基}联苯-2-酚；2'-氟-5-{[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫杂-1,3,8-H 氮杂螺[4. 5]癸-8-基]甲基}联苯-2-酚；5'-氟-5-{[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫杂-1,3,8-H 氮杂螺[4. 5]癸-8-基]甲基} -2 ‘-甲基联苯-2-酚；4'-氟-5-{[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫杂-1，3，8-三 氮杂螺[4. 5]癸-8-基]甲基} -2 ‘-甲基联苯-2-酚；2'-氯-5-{[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫杂-1，3，8-三 氮杂螺[4. 5]癸-8-基]甲基}联苯-2-酚；6- {[ (5R，7S) -1- (3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-8-基]甲基} -4-异丙氧基吡啶-3-醇；2-环戊基-4- {[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫杂-1，3，8-三 氮杂螺[4. 5]癸-8-基]甲基}苯酚；4- {[ (5R，7S) -1- (3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-8-基]甲基} -2-异丁基苯酚；2-环己基-4- {[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫杂-1，3，8-三 氮杂螺[4. 5]癸-8-基]甲基}苯酚；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8- (3-异丙氧基苄基)_7_甲基-3-嘧啶-2-基-2-硫杂-1， 3,8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8- (3-异丙氧基苄基)甲基_3_ (嘧啶-2-基甲基)-2-硫 杂-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2-二氧化物；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8- (3-异丙氧基苄基)甲基_3_ (嘧啶-2-基甲基)-2-硫 杂-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2-二氧化物；或(5R，7S) -1- (3-氟苯基)-8- (3-异丙氧基苄基)-3-(异噁唑-3-基甲基)-7-甲 基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷2，2-二氧化物。
13.一种治疗选自神经病学和精神病学病症的疾病或病况的方法，所述方法包括向哺 乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
15.如权利要求14所述的组合物，其还包括非典型安定药、胆碱酯酶抑制剂、dimebon 或NMDA拮抗剂。
全文摘要
本发明涉及化合物及其可药用盐，其中所述化合物具有如说明书中所定义的式I的结构。本发明还涉及相应的药物组合物、治疗方法、合成方法以及中间体。
文档编号A61K31/4436GK102083841SQ200980126194
公开日2011年6月1日 申请日期2009年5月4日 优先权日2008年5月5日
发明者克里斯托弗·J·赫拉尔, 布赖恩·T·奥尼尔, 迈克尔·A·布罗德尼 申请人:美国辉瑞有限公司