专利名称：1,6-二氢-2h-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对褪黑激素受体具有高亲和性的化合物，特别是1，6_ 二氢-2H-3-氧 杂-6-氮杂-不对称引达省(as-indacene)化合物，更特别是2_(1，6_ 二氢_4_卤 代-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙胺的N-羰基化合物。
背景技术：
失眠是一种非常常见的睡眠障碍，困扰着20到40%的成年人群，老年人群中发生 率更高。失眠可以由很多原因导致。其中之一是正常的、规律的睡-醒周期的扰乱。这种 不协调能导致病理学变化。一项重要的减轻这种影响的潜在治疗措施在于通过调节褪黑 激素能系统来重新协调睡-醒周期(Li-Qiang Sun, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005，15，1345-49)。褪黑激素是哺乳动物的松果体腺在夜里分泌的激素，帮助身体调节睡-醒周期， 反应了光周期的情况，且促进了视网膜生理调整。人体内褪黑激素的分泌与夜间睡眠同时 发生，并且褪黑激素分泌的增加与傍晚的睡意增加相关。体内产生的褪黑激素的数量随年 龄增长而减少，这就可以解释为什么老年人失眠比普通人更常见。褪黑激素在人体内的治 疗用途包括睡眠延迟综合症和时差综合症的治疗，其中包括对夜班工人的治疗，以及单独 作为催眠药。不过，其短半衰期(分钟)限制了它的治疗用途。褪黑激素的合成及其夜间 分泌由视交叉上核控制，并且与环境光同步(Osamu Uchikawa等人，J. Med. Chem. 2002,45, 4222-39 ；Pandi-Perumal 等人，Nature Clinical Practice 2007，3 (4)，221-22 。根据药理特征，褪黑激素受体分为MT1，MT2和MT3。MTl受体存在于下丘脑中枢神 经系统，而MT2受体遍布在中枢神经系统和视网膜中。在末梢水平也已经描述了 MTl和MT2 受体的存在。MTl和MT2受体与大量病理有关，例如抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情 感障碍，心血管病理，消化系统病理，由时差综合症导致的失眠或疲劳，精神分裂症，恐慌发 作，忧郁症，食欲障碍，肥胖，失眠，精神病，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年性痴呆，与正常或 者病理性衰老有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默病和脑循环障碍。近来，MT3受体已 被表征为醌还原酶-2^!R2)酶的同系物。MTl和MT2受体偶联至G蛋白偶联受体(GPCR)， 通过激动剂使其兴奋可以导致腺苷酸环化酶活性降低，并由此导致细胞内的cAMP减少。合成褪黑激素受体激动剂是近年来的研究热点。除了最初用于治疗失眠之外，可 以尤其对扰乱的昼夜节律，老年人的睡眠障碍，季节性的抑郁和时差综合症有潜在的应用。 而且，已经显示褪黑激素受体激动剂不会引起任何人体内可由褪黑激素引起的低体温，低 血压或者心动过缓。雷美替胺，N-[2-[(SS)-I，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4_b]呋喃_8_基)乙基]丙 酰胺，是第一个被美国食品和药品管理局(FDA)批准，没有时间限制的，用于治疗失眠的褪 黑激素受体激动剂。它的作用机制在于激动MTl及MT2受体。雷美替胺对于MTl和MT2受 体没有选择性；但其在其他中枢及外周受体上表现出选择性。Ki对MTl为0. 014nM，对MT2 为0. 045nM。它显示具有良好的吸收，但是会发生严重的首过代谢效应，经生物转化为四种代谢物。专利文献US4600723和US4665086公开了褪黑激素减少生理节律变化中的应 用，这种变化是由于工作时间改变或快速通过多个时区(时差综合症)引起。专利文 献 EP848699B1, US5276051, US5308866, US5633276, US5708005, US6143789, US6310074, US6583319, US6737431, US6908931, US7235550,US7297711, W08901472 和 W02005062992 揭 示了一些具有褪黑激素能活性的化合物系列。专利US6034239公开了下式所述的三环褪黑激素能化合物其中A，B，HuR1, R2, R3, X和Y具有所述含义。雷美替胺的结构为A = (CH2)2，B没 有其他取代基，队=乙基，& =民=H，m = 2，X = H2，Y = CH，虚线所述的键是饱和键，并 且Y为(S)-构型(实施例19和20)。雷美替胺的批准是验证褪黑激素靶点概念的重要里程碑，并且为研究开创了新的 可能性。但是，目前对于研究新的性质改善的化合物有不断增加的需求，比如高效的和增强 抵抗代谢的性质，以对褪黑激素受体介导的病症提供更有效的治疗作用。发明概述本发明提供，与雷美替胺和褪黑激素相比，对MTl受体具有令人惊奇的更好的激 动活性的化合物。例如，实施例14和18分别有55. 1和59. 8%的激动率(InM)。雷美替胺 与褪黑激素都没有这样的激动水平。对应地，雷美替胺和褪黑激素的激动水平为47. 4和 48. 0%。本发明的第一个方面涉及式I化合物，为游离的或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或者对映体形式，其中R1选自氢，直链或者支链(1-6C)烷基和(3-6C)环烷基；&选自氢，选自氯和溴的卤素，苯基，苯基(1-2C)烷基，COOH和C00&;民选自氢，直链或支链(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基；R4 选自直链或支链(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，CHFCH3, CF3, OH, OR6, NH2 和 NHR7 ；
&选自直链或支链(1-6C)烷基，苯基，苯基(1-2C)烷基和(3-6C)环烷基；
R6选自直链或支链(1-6C)烷基和(3-6C)环烷基；R7选自直链或支链(1-6C)烷基和(3-6C)环烷基；而X是选自氟和氯的卤素原子。本发明的第二方面涉及制备式I的化合物的游离或者药学上可接受的盐，溶剂化 物，水合物或者对映体形式的方法，包括i) a)式 XII 化合物，
权利要求
1.式I化合物，
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢和甲基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中&是氢。
4.如权利要求1至3任一所述的化合物，其中R3选自氢和甲基。
5.如权利要求1至4任一所述的化合物，其中R4选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基， 环丙基，CF3和CHFCH3。
6.如权利要求1至5任一所述的化合物，其中&是甲基。
7.如权利要求1至6任一所述的化合物，其中&选自甲基和乙基。
8.如权利要求1至7任一所述的化合物，其中R7选自甲基和乙基。
9.如权利要求1至8任一所述的化合物，其中X是氟。
10.如任何前述权利要求所述的化合物，选自N- [2- (4-氟-1，6- 二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省_8_基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(4-氟-1，6- 二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省_8基)-乙基]-丙酰胺；N- [2-(4-氟-1，6- 二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省_8_基)-乙基]-丁酰胺；N- [2- (4-氟-1，6- 二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省_8_基)-乙基]-异丁 酰胺；环丙烷羧酸[2- (4-氟-1，6- 二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省_8_基)-乙 基]-酰胺；.2,2,2-三氟-N-[2- (4-氟-1，6- 二氢-2H-3-氧杂_6_氮杂-不对称弓|达省_8_基)-乙 基]-乙酰胺；N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省_8_基)-丙 基]-丙酰胺；N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省_8_基)-丙 基]-乙酰胺；N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省_8_基)-乙 基]-乙酰胺；N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省_8_基)-乙 基]-丙酰胺；N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省_8_基)-乙 基]-丁酰胺；戊酸[2- (4-氟-2-甲基-1，6- 二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省_8_基)-乙 基]-酰胺；环丙烷羧酸[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达 省-8-基)-乙基]-酰胺；2，2，2-三氟-N-[2-(4-氟-2-甲基_1，6_ 二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达 省-8-基)-乙基]-乙酰胺；2-氟-N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氢-2H-3-氧杂_6_氮杂-不对称引达 省-8-基)-乙基]-丙酰胺；环丙烷羧酸[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达 省-8-基)_丙基]-酰胺；2，2，2-三氟-N-[2-(4-氟-2-甲基_1，6_ 二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达 省-8-基)_丙基]-乙酰胺；和2-氟-N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氢-2H-3-氧杂_6_氮杂-不对称引达 省-8-基)_丙基]-丙酰胺。
11.制备如权利要求1至10任一所定义的式I化合物的方法，其为游离的或药学上可 接受的盐，溶剂化物，水合物或对映体形式，包括 i)a)式XII化合物，
12.药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1至10任意所定义的式I化合物，以及 适宜的载体。
13.用作药物的权利要求1至10任意所定义的式I化合物。
14.用于治疗或预防与褪黑激素调节的系统功能紊乱相关病症的权利要求1至10任意 所定义的式I化合物。
15.如权利要求1至10任意所定义的式I化合物用于制备治疗或预防与褪黑激素调节 的系统功能紊乱相关病症的药物的用途。
16.治疗或预防与褪黑激素调节的系统功能紊乱相关病症的方法，包括对有此需要的 受试者施用权利要求1至10任意所述的式I化合物。
17.化合物，如权利要求14，15或16所述的用途或方法，其中与褪黑激素调节的系统功 能紊乱相关病症选自抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理，消化系统 病理，由时差综合症导致的失眠或疲劳，精神分裂症，恐慌发作，忧郁症，食欲障碍，肥胖，失 眠，精神病，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年性痴呆，与正常或者病理性衰老有关的障碍，偏头 痛，遗忘症，阿尔茨海默病或脑循环障碍。
全文摘要
本发明涉及一种新型的式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4和X具有不同的含义。本发明还涉及制备方法，药物组合物，及其用于治疗和预防由褪黑激素受体调节的相关病症的用途。
文档编号A61P25/00GK102112480SQ200980130022
公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月29日 优先权日2008年7月30日
发明者A·古列塔, A·帕罗米尔, J·L·法尔库 申请人:菲尔若国际公司