专利名称:1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物的制作方法
1 - (4-脲基苯甲酰基)脈嗪衍生物本发明涉及1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物、含有它们的药物组合物和这些 1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物在治疗动脉粥样硬化中的应用。肝X受体(LXR)是在天然存在的氧化固醇结合后被激活、从而诱导靶基因转录的 核受体家族。已经鉴别出了 LXR的两个亚型(α和β ),且它们的配体-和DNA-结合域都 表现出77%同源性。两个亚型在人类和啮齿动物之间是高度保守的,但是,它们的组织表达 模式显著不同。LXRa的表达限于参与脂类代谢的组织,在肝中最高表达;在肾、脾、小肠和 脂肪组织中也存在显著的水平。LXRii的分布非常广泛,事实上已经在检查的每个组织中 发现,包括肝和脑。LXRa和LXRβ都在巨噬细胞中表达。参见Costet等人,J. Biol. Chem 275 :28240-28245(2000)。尚未完全理解L)(R受体的作用,但是,L)(R被公认为肝和周边组织中脂类代谢 的主要调节剂,和ATP-结合盒运载体Al (ABCAl)基因的关键诱导物(Venkateswaran等 人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97 12097-12102 (2000)) 在人群体中,ABCAl 基因的突变 会导致高度致动脉粥样化的脂蛋白轮廓(Singaraja等人,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23 :1322-1332000 ),它们在最严重的情况下,会造成丹吉尔病和有关的过早动 脉粥样硬化(参见 Bodzioch 等人,Nat. Genet. 22 :347-351 (1999)和 Rust 等人,Nat. Genet. 22 :352-355 (1999))。这种罕见的遗传性病症的特征在于非常低水平的高密度脂蛋 白(HDL)、胆固醇酯的巨噬细胞积累和显著增加的动脉粥样硬化病的风险(Brooks-Wilson 等人,Nat. Genet. 22 :336-345 (1999))。证据已经证实,人巨噬细胞和小肠的肠细胞中ABCAl的上调,由L)(R活化来介导 (Costet等人,同上)。此外,还已经证实,L)(R激动剂会促进胆固醇流出。参见Claudel等 人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98 :2610-2615 (2001)。因此,LXR 受体在巨噬细胞的胆固醇 体内稳态中起关键作用,且晚期动脉粥样硬化斑块的局部环境内的抑制可能是该疾病的病 理学的关键特征。在最近几年中,已经在逐渐增加地报道了 LXR激动剂在治疗动脉粥样硬化中的潜 在效用。参见例如 Levin 等人,Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25 :135-142(2005)。动 脉粥样硬化是一种动脉疾病,其可以不造成症状地存在许多年。但是,晚期动脉粥样硬化斑 块可以变得易于破裂,促进急性血栓形成和诸如心肌梗死(MI)和中风等临床事件。在动脉 粥样硬化斑块破裂和随后的临床事件中涉及的主要细胞类型是巨噬细胞。预期通过降低动脉的胆固醇负担(通过ABCAl的上调),以产生更稳定的损害并从 而减少临床事件,发生L)(R激动剂在动脉粥样硬化中的功效的主要机理。另外,由于ABCAl 在肝生成新生HDL中的作用,LXR激动剂可以增加循环HDL水平。由于炎症的抑制(Joseph 等人,Nat. Med. 9 :213-219(2003))和对葡萄糖代谢的影响,L)(R激动剂存在其它抗-动脉粥 样硬化效应的潜力。参见 Latiffe 等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 :5419-24(2003)。仍然需要作为有效的LXR调节剂的化合物。为此目的,本发明提供具有通式I的1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物
权利要求
1.具有通式I的1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物,
2.权利要求1的1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物,其中A表示呋喃_2,5,二基或吡 啶-2,6- 二基。
3.权利要求1或2的1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物,其中&表示选自F和Cl的 1或2个卤素。
4.权利要求1-3任一项的1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物,其中&为叔丁基。
5.权利要求1的1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物,其选自-N-叔丁基-5-G4-(4-(3-环丁基脲基)-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-G4-(3-氟-4-(3-异丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-( (4-(3-(环丙基甲基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基) 呋喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-((3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-G4-(3-氟-4-(3-异戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-( (4-(3-丁基脲基)-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-甲 酰胺盐酸盐;-N-叔丁基-5-G4-(3-氯-4-(3-新戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-G4-(3-氯-4-(3-异丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-G4-(3-氯-4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-((3-氯-4-(3-环丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-G4-(3-氯-4-(3-异戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-( (4-(3-丁基脲基)-3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-甲 酰胺;-N-叔丁基-5-G4-(4-(3-(环丙基甲基)脲基)_2,3-二氟苯甲酰基)哌嗪基) 甲基)呋喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-( (2,3-二氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基) 呋喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-( (2,3-二氟-4-(3-异丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基) 呋喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-( (4-(3-环丁基脲基)-2,3-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-( (4-(3-丁基脲基)-2,3-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-5-( (2,3-二氟-4-(3-异戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基) 呋喃-2-甲酰胺;-N-叔丁基-6-( (4-(3-环丁基脲基)-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶酰胺;-N-叔丁基-6-( (3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶 酰胺;-N-叔丁基-6-( (3-氟-4-(3-异戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶 酰胺;-N-叔丁基-6-( (4-(3-(环丙基甲基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基) 吡啶酰胺;或其药学可接受的盐。
6.药物组合物,包含权利要求1-5任一项的1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物以及药 学上可接受的辅剂。
7.权利要求1-5任一项的1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物,用于治疗。
8.权利要求1-5任一项的1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物在制备用于治疗或者预防 动脉粥样硬化和与胆固醇和胆汁酸运输和代谢有关的相关病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及具有通式I的1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物,,其中R1为(C1-8)烷基,(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基,其每一个可以被羟基,氰基或卤素取代;R2表示1或2个任选的卤素;R3为西(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基或(C3-6)环烷基(C1-3)烷基,其每一个可以被一个或多个卤素取代;A表示杂芳基环系统,包含1-3选自N,O和S的杂原子,该环系统当X为C时为5-或6-元的,并且当X为N时为5元的;n为1或2;或者其药学可接受的盐;以及含有它的药物组合物;以及这些1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物在制备用于治疗或者预防动脉粥样硬化和与胆固醇和胆汁酸运输和代谢有关的相关病症的药物中的用途。
文档编号A61P9/10GK102131781SQ200980133078
公开日2011年7月20日 申请日期2009年8月26日 优先权日2008年8月28日
发明者A·J·库克, A·L·洛戈顿, A·S·爱德华兹, D·J·本奈特, I·尼古, M·L·莫里斯, M·欧米尔, N·安萨利, 何国勤, 荣亚京, 詹瑞祥 申请人:欧加农股份有限公司, 药典有限责任公司