专利名称：施用局部抗真菌制剂治疗真菌感染的方法
技术领域：
本发明涉及包含一种或多种抗真菌剂、脂类(lipid)和表面活性剂的局部抗真菌制剂，及其用于治疗皮肤和指甲(nail)真菌感染的用途。
2.
背景技术：
甲癣是指甲(fingernail)和趾甲(toenail)的真菌感染，其导致指甲变厚、变色、 分裂，和指甲从甲床升起。该疾病由皮真菌造成，且在一般人群中、特别是在老年个体中具有高发病率。甲癣最常见地由红色毛癣菌(T.rubrum)、须毛癣菌(T. mentagrophytes)和絮状麦皮癣菌(E. floccusum)造成。归因于非皮肤癣菌的甲癣通常由念珠菌属(诸如白色念珠菌(Candida albicans))造成，且更可能在免疫活性个体的指甲中(与在趾甲中相比) 造成侵入性指甲病。甲癣的比例随考虑的人群而异。最近对一般美国人群的研究揭示2%至3%的患病率，而在芬兰报道的研究报道了 13%的比例(Elewski等人，J.Am. Acad. Dermatol. 2000 ； 42(1) (Pt 1) :1-20·，和 Heikkila 等人，Br. J. Dermatol. 1995 ;133 (5) :699_703)。甲癣可能影响高达约15%的40至60岁的人(Ifepka等人美国专利公开号2006/0067898)。特比萘芬是目前标明作为甲癣治疗的口服疗法的抗真菌药(兰美抒 ，Novartis International AG，Basel，瑞士)。其它治疗选择(包括化学或手术去除受感染的指甲)可能导致甲床皱缩和甲床的背侧脱节。在本申请的该部分中对任意参考文献的引用，不是承认该参考文献构成本申请的现有技术。
3.
发明内容
本发明提供了一种或多种抗真菌剂的局部制剂，其可以用于治疗人类受试者的真菌感染。本发明的局部抗真菌制剂包含在药学上可接受的载体中的一种或多种抗真菌剂和一种或多种脂类和一种或多种表面活性剂。在某些实施方案中，所述抗真菌剂是特比萘芬、 特比萘芬的盐、或特比萘芬的衍生物或类似物，它是单独的或与一种或多种抗真菌剂相组合。在某些实施方案中，所述抗真菌剂是阿巴芬净、吖啶琐辛、阿巴康唑、阿苯达唑、阿莫罗芬、两性霉素B、阿尼芬净、阿拉康唑、阿奇霉素、贝康唑、苯并二噻唑(benzodithiazole)、 联苯苄唑、布康唑、布替萘芬、calbistrin、卡泊芬净、N-氯牛磺酸、二氯羟喹、氯苯甘醚、 环吡酮、塞奥罗奈、克霉唑、氯康唑、cytoporins、deoxymulundocandin、依柏康唑、益康唑、依芬古单抗(efimgumab)、芬替康唑、类黄酮糖苷类、氟康唑、氟胞嘧啶、氟曲马唑、膦氟康唑、京纳康唑、甲紫、灰黄霉素、灰黄霉素PEG、卤普罗近、羟基伊曲康唑、异康唑、伊曲康唑、 酮康唑、拉诺康唑、来曲珠利、利拉萘酯、鲁利康唑、米卡芬净、咪康唑、麦考酚酸、萘替芬、 那他霉素、硝唑尼特、基于硝基乙烯的抗真菌剂、制霉菌素、奥莫康唑、奥昔康唑、多烯大环内酯、多烯大环内酯、泊沙康唑、普米康唑、喹诺酮类似物、雷帕霉素、雷夫康唑、利洛吡司、 samidazole、舍他康唑、西他马喹、sordaricin、角鲨抑素、角鲨烯、鲨烯环氧酶抑制剂、硫康唑、sultriecin、他非诺喹、特康唑、噻康唑、托萘酯、伏立康唑或式I化合物
权利要求
1.治疗人类受试者的真菌感染的方法，所述方法包括给受试者局部施用包含特比萘芬、脂类和表面活性剂的药物制剂。
2.权利要求1的方法，其中所述真菌感染是甲癣。
3.权利要求1的方法，其中所述药物制剂是乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶、溶液、喷雾剂、 漆剂或成膜的溶液。
4.权利要求1的方法，其中特比萘芬是盐形式。
5.权利要求1的方法，其中特比萘芬是游离碱形式。
6.权利要求4的方法，其中特比萘芬是HCl盐形式。
7.权利要求1的方法，其中所述制剂含有0.5-10. 0重量％的特比萘芬。
8.权利要求7的方法，其中所述制剂含有1.5重量％的特比萘芬。
9.权利要求1的方法，其中所述脂类是磷脂。
10.权利要求9的方法，其中所述磷脂与表面活性剂的比例是l/l-5/lw/w。
11.权利要求9的方法，其中所述制剂含有2.0-10. 0重量％的磷脂。
12.权利要求1的方法，其中所述制剂含有1.0-5. 0重量％的表面活性剂。
13.权利要求9的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
14.权利要求1的方法，其中所述表面活性剂是选自下述的非离子型表面活性剂聚氧乙烯失水山梨糖醇、聚羟基乙烯硬脂酸酯或聚羟基乙烯月桂基醚。
15.权利要求14的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80(吐温80)。
16.权利要求2的方法，其中所述制剂施用于受试者的指甲和/或周围皮肤。
17.权利要求2的方法，其中施用给感染部位的总日剂量是1.0至12. Omg0
18.将有效治疗甲癣的量的特比萘芬递送给指甲的方法，其包括给受试者局部施用药物制剂，所述药物制剂包含治疗有效量的特比萘芬、脂类和表面活性剂。
19.权利要求18的方法，其中所述药物制剂是乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶、溶液、喷雾齐U、漆剂或成膜的溶液。
20.权利要求18的方法，其中特比萘芬是盐形式。
21.权利要求18的方法，其中特比萘芬是游离碱形式。
22.权利要求19的方法，其中特比萘芬是HCl盐形式。
23.权利要求18的方法，其中所述制剂含有0.5-5. 0重量％的特比萘芬。
24.权利要求23的方法，其中所述制剂含有1.5重量％的特比萘芬。
25.权利要求18的方法，其中所述脂类是磷脂。
26.权利要求25的方法，其中磷脂与表面活性剂的比例是l/l-5/lw/w。
27.权利要求25的方法，其中所述制剂含有2-10重量％的磷脂。
28.权利要求25的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
29.权利要求18的方法，其中所述制剂含有1-5重量％的表面活性剂。
30.权利要求18的方法，其中所述表面活性剂是选自下述的非离子型表面活性剂聚氧乙烯失水山梨糖醇、聚羟基乙烯硬脂酸酯或聚羟基乙烯月桂基醚。
31.权利要求30的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80(吐温80)。
32.权利要求18的方法，其中所述制剂施用于受试者的指甲和/或周围皮肤。
33.权利要求18的方法，其中施用给感染部位的总日剂量是1.0至12.0mg。
34.权利要求1或权利要求18的方法，其中所述制剂具有提高的对感染部位的渗透能力。
35.特比萘芬的制剂，其包含在水溶液中的特比萘芬、脂类和表面活性剂，其中所述制剂适合局部递送。
36.权利要求35的制剂，其中所述制剂另外包含增稠剂。
37.权利要求35的制剂，其中所述制剂另外包含抗氧化剂。
38.权利要求35的制剂，其中所述制剂另外包含抗微生物剂。
39.权利要求35的制剂，其中所述制剂含有盐形式的特比萘芬。
40.权利要求35的制剂，其中所述制剂含有0.5-10.0重量％的特比萘芬。
41.权利要求35的制剂，其中所述水溶液具有从4.0至7. 5的pH。
42.权利要求35的制剂，其中所述脂类是磷脂。
43.权利要求42的制剂，其中磷脂与表面活性剂的比例是l/l-5/lw/w。
44.权利要求42的制剂，其中所述制剂含有2.0-10.0重量％的磷脂。
45.权利要求35的制剂，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
46.权利要求35的制剂，其中所述制剂含有1.0-5. 0重量％的表面活性剂。
47.权利要求35的制剂，其中所述表面活性剂是选自下述的非离子型表面活性剂聚氧乙烯失水山梨糖醇、聚羟基乙烯硬脂酸酯或聚羟基乙烯月桂基醚。
48.权利要求47的制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80(吐温80)。
49.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、鞘磷脂(脑)(47.944mg/g)、吐温80(42. 056mg/ g)、乳酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)。
50.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、鞘磷脂(脑)(53.750mg/g)、吐温80(31. 250mg/ g)、乳酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(15. 000mg/g)。
51.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、鞘磷脂(脑)(90.561mg/g)、吐温80(79. 439mg/ g)、乳酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
52.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、鞘磷脂(脑)(47.944mg/g)、吐温80(42. 056mg/ g)、乳酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
53.制剂，其包含特比萘芬(5mg/g)、鞘磷脂月桂酰(50.607mg/g)、Brij98 (44. 393mg/ g)、醋酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(10. OOOmg/g)。
54.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、鞘磷脂月桂酰(90.561mg/g)、Brij 98(79. 439mg/g)、醋酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
55.制剂，其包含特比萘芬(7.5mg/g)、鞘磷脂月桂酰(49. 276mg/g)、Brij 98(79. 439mg/g)、醋酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
56.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱和磷脂酰甘油(53.750mg/g)、Brij 98(31. 250mg/g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ(0. 200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
57.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰胆碱和磷脂酰甘油(90.561mg/g)、Brij 98(79. 439mg/g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ(0. 0200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
58.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱和磷脂酰甘油(41.351mg/g)、Brij 98(48.649mg/g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ(0. 200mg/g)、果胶增稠齐U、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
59.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱和磷脂酰甘油(47.882mg/g)、Brij 98(37. 118mg/g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ(0. 200mg/g)、甘油、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
60.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰胆碱和磷脂酰甘油(95.764mg/g)、Brij 98 (74. 236mg/g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
61.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱和磷脂酰肌醇(66.676mg/g)、司盘 20 (24. 324mg/g)、醋酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(25. 000mg/g)。
62.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱和磷脂酰肌醇(62.027mg/g)、司盘 20 (22. 973mg/g)、醋酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
63.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰胆碱和磷脂酰肌醇(124.054mg/g)、司盘 20(45. 946mg/g)、醋酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ(0. 200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
64.制剂，其包含特比萘芬(5mg/g)、磷酯酰胆碱和磷脂酰肌醇(62.687mg/g)、司盘 20(32. 313mg/g)、醋酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ(0. 200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
65.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱和磷脂酸(41.853mg/g)、吐温 80(43. 147mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
66.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰胆碱和磷脂酸95.764mg/g)、吐温 80(74. 236mg/g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
67.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱和磷脂酸(47.882mg/g)、吐温 80(37. 118mg/g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
68.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱和磷脂酸(45.000mg/g)、吐温 80 (45. 000mg/g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
69.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(31.935mg/g)、乳浮(58.065mg/ g)、乳酸盐(pH 5)缓冲液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(15. 000mg/g)。
70.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱(42.500mg/g)，乳浮(42.500mg/g)、 乳酸盐(pH 6.5)缓冲液、硫柳汞(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
71.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(38.276mg/g)、乳浮(51.724mg/g)、 乳酸盐(pH 4)缓冲液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA(0. 200mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (30. 000mg/g)。
72.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱(42.500mg/g)、乳浮(42.500mg/g)、 乳酸盐(pH 4)缓冲液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA(0. 200mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (15. 000mg/g)。
73.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰胆碱(85.000mg/g)、乳浮(85.000mg/g)、 乳酸盐(pH 4)缓冲液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA(0. 200mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (30. 000mg/g)。
74.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(38.276mg/g)、乳浮(51.276mg/g)、 乳酸盐(pH 5)缓冲液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA(0. 200mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
75.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱(36.429mg/g)、乳浮(48.571mg/g)、 乳酸盐(pH 5)缓冲液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA(0. 200mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (30. 000mg/g)。
76.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰胆碱(72.299mg/g)、乳浮(97.701mg/g)、 乳酸盐(pH 5)缓冲液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA(0. 200mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (15. 000mg/g)。
77.制剂，其包含特比萘芬(7.5mg/g)、磷脂酰乙醇胺(46. 250mg/g)、吐温 80(46. 250mg/g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、硫柳汞(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(20. 000mg/g)。
78.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰乙醇胺(38.804!^/^)、吐温80(46.196mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(15. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
79.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰乙醇胺(36.667mg/g)、吐温80 (33. 333mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
80.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(23.333mg/g)、Brij98 (66. 667mg/ g)、醋酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
81.制剂，其包含特比萘芬(12.5mg/g)、磷脂酰甘油(45. 833mg/g)、Brij 98(41. 667mg/g)、醋酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
82.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰甘油(31.957mg/g)、Brij98 (38. 043mg/ g)、醋酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)、EDTA(3. OOOmg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)。
83.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(47.143mg/g)、Brij 98 (42. 857mg/ g)、醋酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(25. 000mg/g)。
84.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(96.905mg/g)、Brij98 (88. 095mg/ g)、醋酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(20. 000mg/g)。
85.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰甘油(31.957mg/g)、Brij98(38.043)、 醋酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (30. 000mg/g)。
86.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰乙醇胺(35.455mg/g)、乳浮(54.545mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
87.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰乙醇胺(84.457mg/g)、乳浮(100.543mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
88.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰乙醇胺(89.048mg/g)、乳浮(80.952mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
89.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(41.087mg/g)、吐温80(48.913mg/ g)、丙酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
90.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(45.280mg/g)、吐温80(39.720mg/ g)、丙酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
91.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰甘油(107.500mg/g)、吐温80(62. 500mg/ g)、丙酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
92.制剂，其包含特比萘芬(5mg/g)、磷脂酰甘油(77.243mg/g)、吐温80 (67. 757mg/g)、 丙酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
93.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(45.280mg/g)、吐温80(39.720mg/ g)、丙酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)。
94.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰甘油(90.561mg/g)Ji^ja80(79.439mg/ g)、丙酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、EDTA(3. OOOmg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)。
95.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(47.944mg/g)、吐温80 (42. 056mg/ g)、丙酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、EDTA(3. OOOmg/g)和乙醇(10. OOOmg/g)。
96.制剂，其包含特比萘芬(5mg/g)、磷脂酰丝氨酸(50.607mg/g)作为脂类、Brij 98(44. 393mg/g)、磷酸盐(pH 5. 5)缓冲液、硫柳汞(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
97.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰丝氨酸(107.500mg/g)作为脂类、 Brij 98 (62. 500mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 5.5)缓冲液、硫柳汞(5. 250mg/g)、 BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
98.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰丝氨酸(47.944mg/g)作为脂类、Brij 98(42. 056mg/g)、磷酸盐(pH 5. 5)缓冲液、硫柳汞(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
99.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(46.364mg/g)、Brij 98 (38. 636mg/ g)、醋酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(25. 000mg/g)。
100.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(46.364mg/g)、Brij 98 (38. 636mg/ g)、醋酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)、EDTA(3. OOOmg/g)和乙醇 (20. OOOmg/g)。
101.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(46.098mg/g)、Brij98 (43. 902mg/ g)、醋酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油(15. 000mg/g)、 EDTA (3. OOOmg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)。
102.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(43.537mg/g)、Brij98(41. 463mg/ g)、醋酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
103.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(45.000mg/g) ,Bri j 98 (45. OOOmg/ g)、醋酸盐(pH 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)、EDTA(3. OOOmg/g)和乙醇 (30. OOOmg/g)。
104.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(59.492mg/g)、Brij98 (30. 508mg/ g)、醋酸盐(pH 6.5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、 EDTA (3. OOOmg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)。
105.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(39.054mg/g)、Brij98 (45. 946mg/ g)、醋酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
106.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰甘油(35.854mg/g)、Brij98(34. 146mg/ g)、醋酸盐(pH 6.5)缓冲液、苯甲醇(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
107.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(50.000mg/g)、吐温80 (40. OOOmg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
108.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(38.571mg/g)、吐温80(51.429mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
109.制剂，其包含特比萘芬(7.5mg/g)、磷酯酰胆碱(41. 954mg/g)、吐温80 (50. 546mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
110.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(42.632mg/g)、吐温80(47.368mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
111.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(46.098mg/g)、吐温80(43.902mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
112.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(39.721mg/g)、吐温80(50. 279mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
113.制剂，其包含特比萘芬(5mg/g)、磷酯酰胆碱(44.198mg/g)、吐温80 (50. 802mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
114.制剂，其包含特比萘芬(2.5mg/g)、磷酯酰胆碱(46. 453mg/g)、吐温80 (51. 047mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
115.制剂，其包含特比萘芬(5mg/g)、磷酯酰胆碱(51.221mg/g)作为磷脂、吐温 80(43. 779mg/g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
116.制剂，其包含特比萘芬(2.5mg/g)、磷酯酰胆碱(54.167mg/g)作为磷脂、吐温80 (43. 333mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、 BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g) ,EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (30. 000mg/g)。
117.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(66.440mg/g)、Brij98 (23. 560mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)，并配制为乳剂。
118.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(66.440mg/g)、Brij98 (23. 560mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)，并配制为混悬剂。
119.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(66.440mg/g)、Brij98 (23. 560mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
120.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(40.0001^/^)、吐温80(50.00011^/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)，并配制为乳剂。
121.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(40.0001^/^)、吐温80(50.00011^/g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)，并配制为混悬剂。
122.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(40.0001^/^)、吐温80(50.00011^/ g)、醋酸盐(pH 5. 5)缓冲液、BHT(0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/ g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
123.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(40.0001^/^)、吐温80(50.00011^/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、对羟基苯甲酸酯(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
124.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(40.000mg/g) ,Bri j 98 (50. OOOmg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯扎氯铵(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
125.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(40.0001^/^)、吐温80(50.00011^/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、对羟基苯甲酸酯(5. 250mg/g)作为抗微生物剂、BHT (0. 200mg/ g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g), EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. OOOmg/ g) °
126.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(66.440mg/g)、Brij98 (23. 560mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯扎氯铵(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
127.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(66.440mg/g)、Brij98 (23. 560mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
128.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(40.0001^/^)、吐温80(50.00011^/ g)、醋酸盐(pH 5. 5)缓冲液、BHT(0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/ g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
129.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(40.0001^/^)、吐温80(50.00011^/ g)、醋酸盐(pH 5. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)作为抗微生物剂、BHT(0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g), EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
130.制剂，其包含磷酯酰胆碱G4.4Mmg/g)作为磷脂、吐温80(55. 556mg/g)、醋酸盐 (pH 5. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
131.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(66.440mg/g)、吐温8(K23.560mg/ g)、醋酸盐(pH 5. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
132.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱64.0001^/^)、吐温80(36.00011^/ g)、醋酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΑ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
133.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(50.000mg/g)、吐温80 (40. OOOmg/ g)、醋酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΑ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
134.制剂，其包含特比萘芬(12.5mg/g)、磷酯酰胆碱611mg/g)、吐温 80(38. 889mg/g)、醋酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΑ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g), EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
135.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱(46.575mg/g)、吐温80(38.425mg/ g)、醋酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΑ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g), EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)，并配制为乳剂。
136.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱(46.575mg/g)、吐温80(38.425mg/ g)、醋酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΑ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)，并配制为混悬剂。
137.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱(46.575mg/g)、吐温80(38.425mg/ g)、醋酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
138.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(50.000mg/g)、吐温8(K40. OOOmg/ g)、醋酸盐(pH 4. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
139.制剂，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰胆碱(94.4Mmg/g)、吐温80(75.556mg/ g)、醋酸盐(pH 4)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
140.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱(46.7iang/g)、吐温80(38. 288mg/ g)、醋酸盐(pH 4)、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
141.制剂，其包含特比萘芬(12mg/g)、磷酯酰胆碱(48·889π^/^)』 ^80(39·111π^/ g)、醋酸盐(pH 4)、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
142.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(39.721mg/g)、吐温80(50. 279mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 25mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
143.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(90.000mg/g)、磷酸盐缓冲液 (pH 6. 5)、苯甲醇、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
144.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱(46.575mg/g)、吐温80(38.425mg/ g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、BHT(0. 500mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 200)、和 EDTA(3. 000mg/g)， 并配制为乳剂。
145.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱(46.575mg/g)、吐温80(38.425mg/ g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、BHT(0. 500mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 200)、和 EDTA(3. 000mg/g)， 并配制为混悬剂。
146.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱(M.643mg/g)、吐温80(30.357mg/ g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、BHA (0. 500mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 200)、禾口 EDTA (3. 000mg/g)。
147.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(39.72mg/g)、吐温80(50. 279mg/ g)、磷酸盐(pH 6. 5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
148.制剂，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰胆碱(90.00mg/g)、磷酸盐(pH6.5)缓冲液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/ g), EDTA (3. 000mg/g)作为螯合剂、和乙醇(30. 000mg/g)。
149.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱(46.57mg/g)、吐温80 (38. 425mg/ g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、BHT (0. 500mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 200mg/g)和 EDTA(3. OOOmg/ g)，并配制为乳剂。
150.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱(46.57mg/g)、吐温80 (38. 425mg/ g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、BHT (0. 500mg/g)和焦亚硫酸钠(0. 200mg/g)和 EDTA(3. OOOmg/ g)，并配制为混悬剂。
151.制剂，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰胆碱64.6^^/04:^^ 80(30.357!^/ g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、BHA(0. 500mg/g)和焦亚硫酸钠(0.200)作为抗氧化剂、和 EDTA (3. 000mg/g)。
152.试剂盒，其包含在容器中的权利要求49-151中任一项的制剂，和使用该制剂治疗真菌感染的说明书。
153.包含特比萘芬、脂类和表面活性剂的药物制剂，其中所述制剂配制成用于治疗指甲和皮肤的真菌感染。
154.将特比萘芬施用于人类的指甲组织的方法，所述方法包括将制剂局部地施用于人类受试者的指甲和/或周围皮肤，其中所述制剂包含特比萘芬、脂类和表面活性剂，且其中所述施用产生每克指甲组织至少约2. 5mg/g的特比萘芬平均浓度；其中在停止施用所述制剂后至少2周，测定平均浓度；且其中所述施用在人类受试者中产生小于lOng/mL的特比萘芬平均血清浓度。
155.将特比萘芬施用于人类的指甲组织的方法，所述方法包括将制剂局部地施用于人类受试者的指甲和/或周围皮肤，其中所述制剂包含特比萘芬、脂类和表面活性剂，且其中所述施用产生每克指甲组织至少约至少约0. 1至约15. 0mg/g的特比萘芬平均浓度；其中在停止施用所述制剂后至少2周，测定平均浓度；且其中所述施用在人类受试者中产生小于 10ng/mL的特比萘芬平均血清浓度。
156.权利要求巧4和155的方法，其中所述施用在人类受试者中产生小于5ng/mL的特比萘芬平均血清浓度。
157.权利要求巧4和155的方法，其中所述施用在人类受试者中产生小于Ing/mL的特比萘芬平均血清浓度。
158.权利要求巧4和155的方法，其中所述制剂包含约3.Omg特比萘芬。
159.权利要求158的方法，其中所述制剂每天给药2次。
160.权利要求159的方法，其中所述制剂给药至少2周。
161.权利要求IM和155的方法，其中所述制剂中的脂类是磷脂。
162.权利要求IM和155的方法，其中所述制剂中的特比萘芬是盐形式。
163.治疗人类受试者的指甲真菌感染的方法，所述方法包括将包含特比萘芬、脂类和表面活性剂的制剂局部施用于受感染的指甲和/或周围皮肤，每天2次、持续至少3周。
164.权利要求163的方法，其中所述制剂包含约1.0至约5. Omg特比萘芬。
165.权利要求164的方法，其中所述制剂包含约3.Omg特比萘芬。
166.权利要求165的方法，其中所述制剂中的脂类是磷脂。
167.权利要求166的方法，其中所述制剂中的特比萘芬是盐形式。
168.治疗人类受试者的指甲真菌感染的方法，所述方法包括将制剂局部地施用于受感染的指甲和/或周围皮肤，其中所述施用产生每克指甲组织约2. 5mg/g的特比萘芬平均浓度，其中在停止施用所述制剂后2周，测定平均浓度；且其中所述施用在人类受试者中产生小于lOng/mL的特比萘芬平均血清浓度；且其中所述制剂包含特比萘芬、脂类和表面活性剂。
169.权利要求巧4和155的方法，其中所述施用在人类受试者中产生小于5ng/mL的特比萘芬平均血清浓度。
170.权利要求巧4和155的方法，其中所述施用在人类受试者中产生小于Ing/mL的特比萘芬平均血清浓度。
171.权利要求168、169或170的方法，其中所述药物组合物包含约3.Omg特比萘芬。
172.权利要求171的方法，其中所述药物组合物每天给药2次。
173.权利要求172的方法，其中所述药物组合物给药至少3周。
174.权利要求173的方法，其中所述药物组合物中的脂类是磷脂。
175.权利要求174的方法，其中所述药物组合物中的特比萘芬是盐形式。
176.治疗人类受试者的指甲组织的真菌感染的方法，其包括将制剂施用于人类受试者的受感染的指甲，每天2次、持续至少3周，其中所述制剂包含特比萘芬、脂类和表面活性剂；在施用至少3周后，评估受试者的真菌学治愈，以确定是否需要额外治疗。
177.权利要求176的方法，其中所述制剂包含约1.O至约5. Omg特比萘芬。
178.权利要求177的方法，其中所述制剂包含约3.Omg特比萘芬。
179.权利要求178的方法，其中所述制剂中的脂类是磷脂。
180.权利要求179的方法，其中所述制剂中的特比萘芬是盐形式。
181.治疗人类受试者的真菌感染的方法，所述方法包括给受试者局部施用包含式I化合物、脂类和表面活性剂的药物制剂；其中式I化合物具有下述结构式
182.将有效治疗甲癣的量的式I化合物递送给指甲的方法，所述方法包括给受试者局部施用包含治疗有效量的式I化合物、脂类和表面活性剂的药物制剂；其中式I化合物具有下述结构式
183.制剂，其包含在水溶液中的式I化合物、脂类和表面活性剂，其中所述制剂适合局部递送；其中式I化合物具有下述结构式
184.包含式I化合物、脂类和表面活性剂的药物制剂，其中所述制剂配制成用于治疗指甲和皮肤的真菌感染；其中式I化合物具有下述结构式
185.将式I化合物施用给人类的指甲组织的方法，所述方法包括将制剂局部地施用于人类受试者的指甲和/或周围皮肤，其中所述制剂包含式I化合物、脂类和表面活性剂，且其中所述施用产生每克指甲组织至少约2. 5mg/g的式I化合物平均浓度；其中在停止施用所述制剂后至少2周，测定平均浓度；且其中所述施用在人类受试者中产生小于lOng/mL的式I化合物平均血清浓度；其中式I化合物具有下述结构式
186.将式I化合物施用给人类的指甲组织的方法，所述方法包括将制剂局部地施用于人类受试者的指甲和/或周围皮肤，其中所述制剂包含式I化合物、脂类和表面活性剂，且其中所述施用产生每克指甲组织至少约至少约0. 1至约15. Omg/g的式I化合物平均浓度； 其中在停止施用所述制剂后至少2周，测定平均浓度；且其中所述施用在人类受试者中产生小于lOng/mL的式I化合物平均血清浓度；其中式I化合物具有下述结构式
187.治疗人类受试者的指甲真菌感染的方法，所述方法包括将包含式I化合物、脂类和表面活性剂的制剂局部地施用于受感染的指甲和/或周围皮肤，每天2次、持续至少3 周；其中式I化合物具有下述结构式
188.治疗人类受试者的指甲真菌感染的方法，所述方法包括将制剂局部地施用于受感染的指甲和/或周围皮肤，其中所述施用产生每克指甲组织约2. 5mg/g的式I化合物平均浓度，其中在停止施用所述制剂后2周，测定平均浓度；且其中所述施用在人类受试者中产生小于lOng/mL的式I化合物平均血清浓度；且其中所述制剂包含式I化合物、脂类和表面活性剂；且其中式I化合物具有下述结构式
189.治疗人类受试者的指甲组织的真菌感染的方法，其包括将制剂施用于人类受试者的受感染的指甲，每天2次、持续至少3周，其中所述制剂包含式I化合物、脂类和表面活性剂；其中式I化合物具有下述结构式
全文摘要
本发明涉及包含一种或多种抗真菌剂(例如，特比萘芬)、脂类和表面活性剂的局部抗真菌制剂，及其用于治疗皮肤和指甲真菌感染的用途。
文档编号A61K9/00GK102159202SQ200980133754
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月23日 优先权日2008年7月23日
发明者G·策维克, U·菲尔 申请人:靶向递送技术有限公司