专利名称：重组制备的因子Ⅷ的新型保护组合物的制作方法
重组制备的因子Vl I I的新型保护组合物本发明涉及具有保护高纯度重组制备的因子VIII(r-因子VIII)能力的冷 冻干燥的制剂。本发明还涉及在冷冻干燥之前的以及在将冷冻干燥的固体制剂复溶 (reconstitution)至可注射液体之后的r_因子VIII的液体制剂。因子VIII是与血液凝固过程有关的重要血浆蛋白质。这一凝固因子的缺乏导致 血友病A，血友病A是一种必须通过因子VIII替代疗法来治疗的威胁生命的疾病。通常，提 纯的血浆源性因子VIII (ρ-因子VIII)的浓缩物已经被用于替代疗法。最近，已经可以获 得重组制备的因子VIII (r-因子VIII)，其提供不依赖血浆捐献的补充，降低了病毒传播性 疾病的风险。因子VIII是复杂的分子，并且是与活性随时间降低有关的非常敏感的蛋白质。在 血液中，其他血液蛋白质如人类血清白蛋白(HSA)和冯维勒布兰德因子(von Willebrand factor, vffF)协助维持因子VIII的凝固活性。然而，由于病毒传播风险的原因，期望避免在 r-因子VIII的药物制剂中存在通过血浆提纯获得的蛋白质。因此，提供其他药学可接受 赋形剂的组合物以保护r-因子VIII防止引起活性降低的物理和化学降解以及聚集是必要 的。为防止在长期存储期间蛋白质活性降低所通常采用的技术是通过冻干法(冷冻干燥) 制备干燥的固体药物制剂。在制药工艺期间、在长期存储期间以及在冷冻干燥的制剂被复 溶至施用的溶液之后，药物赋形剂也必须保护因子VIII。因子VIII的DNA序列被分为6个结构域；3个A结构域、2个C结构域和1个B结 构域，并且这种蛋白质含有针对其他凝血因子、vWF、磷脂和金属离子的相互作用位点。因子 VIII蛋白质的最小活性形式缺少B结构域并且由与90kDa的重链结合的SOkDa的轻链构成 (Wang W.等，2003)。目前市场上有全长r_因子VIII药物产品(Bayer公司的Kogenate 、 CSL Behring白勺Helixate 、Baxter白勺Recombinate 禾口Baxter白勺Advate )和B结构域剔除r-因子VIII药物产品(Wyeth公司的Rei^acto⑧和Wyeth公司的Xyntha )。在因子VIII的药物制剂中，所有组分都需要仔细地选择。每种赋形剂都提供保护 功能从而在制药工艺、长期存储以及最终复溶和对患者施用过程中保持因子VIII的高收 率。另外，考虑所有赋形剂的临床安全。冻干法的目的(Manning,Μ. C.等，1989，Tang, X.等，2004，Schwegman, J. J.等， 2005)在于将水从制剂中去除，因为在水相中经常发生不利的物理和化学反应。在冷冻干燥过程中以及在存储期间需要冷冻/冻干保护剂从而通过在蛋白质周 围形成无定形基体来保护蛋白质。加入膨胀剂(bulking agent)作为块体形成剂(cake former)从而在冷冻干燥期 间提供机械支撑并且增加药物产品的干重量。因此膨胀剂有助于提供冷冻干燥产品的均勻 质量和外观。可以加入缓冲剂以将pH保持在对于蛋白质而言以及对于产品的治疗用途而言合 适的值。由于因子VIII的高效力的原因，因子VIII在治疗溶液中的浓度低。另外，因子VIII易于吸附到表面，这使得表面吸附成为在制造期间以及在产品复溶之后活性降低的主 要原因。对于目前市售的因子VIII产品而言，通常要求在其临界胶束浓度(cmc)以上使用 表面活性剂，所述临界胶束浓度是表面活性剂形成胶束聚集体的溶液浓度。含有聚氧乙烯 的非离子洗涤剂(detergent)的cmc值是温度依赖性的，因为在较低的温度下cmc值变得 更高(Alexandridis, P.等，1994，Nilsson, M.等，2007)。泊洛沙姆 188 (Poloxamer 188) 的 cmc 在 37°C下为至少 20-30mg/ml (Kabanov, Α. V.等，1995，Alexandridis, P.等，1994， Moghimi, S. Μ.等，2004)并且在 20°C下升高至 100mg/ml (Nakashima，K.等，1994)。因此， 根据这些报道，在25°C下泊洛沙姆188的cmc在20-100mg/ml的范围内。已经表明金属离子与因子VIII的轻链和重链的结合有关(Wang W等，2003)，因此 在因子VIII的制剂中通常存在钙离子(Ca2+)以保持SOkDa链和90kDa链的复合体的结合。已经做出了大量的努力来寻找因子VIII的合适的制剂，例如0sterberg等(1997)的出版物描述了一种制剂，其包含用作膨胀剂的氯化钠，
以及表面活性剂、氯化钙和用作稳定剂的蔗糖以及用作缓冲剂的组氨酸。US-B-7M7707 (Besman等)公开了无白蛋白的制剂，其包含300至500mM氯化钠、 至4%的选自蔗糖、海藻糖、棉子糖和精氨酸的稳定剂、1至5mMCaCl2以及缓冲剂，所述
缓冲剂优选为组氨酸。在组合物中还包括最多0. 浓度的表面活性剂。US-A-5874408 (Nayar)描述了重组因子VIII的制剂，其包含甘氨酸、组氨酸、蔗 糖、CaCl2和少量的氯化钠。Nayar发现组氨酸在冷冻干燥的因子VIII制剂中具有去稳作 用，目前在所有市售的r-因子VIII制剂中加入组氨酸作为缓冲剂。然而，通过加入盐、甘 氨酸和蔗糖克服了这种效应。US-A-4877608 (Lee等)描述了在水溶液中的高纯因子VIII蛋白质制剂的用途， 所述制剂主要含有具有至少130IU/mg的活性的治疗活性因子VIII ；0. 4至1. 2M氯化钠、氯 化钾或其混合物；1. 5至40mM氯化钙和1至50mM组氨酸以及任选地最多10 %的选自甘露 醇、蔗糖和麦芽糖的糖。US-A-2005/0256038 (White等)教导了冷冻干燥的因子VIII组合物，其包含表面 活性剂、氯化钙、蔗糖、氯化钠、柠檬酸三钠和没有氨基酸的缓冲剂。W0-A-99/10011(KanelloS等)公开了具有高纯度血浆因子VIII的热处理的制剂。 所述制剂包含稳定有效量的蔗糖、海藻糖和至少一种氨基酸。所述氨基酸优选赖氨酸，但是 其他可以使用的氨基酸为异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨 酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸和甘氨酸。EP-A-1016673 (Osterberg等)教导了包含用作稳定剂的非离子表面活性剂和具 有大于5000IU/mg比活性的因子VIII的制剂的用途。进而指出表面活性剂浓度应当在临 界胶束浓度以上，为至少0. 01mg/ml的量。US-B-6887852 (Paik等)描述了冷冻干燥的因子VIII制剂，其包含用作稳定剂的 L-精氨酸、L-异亮氨酸和L-谷氨酸的混合物。基本制剂包含少量的氯化钠、氯化钙和组氨 酸。不向组合物中加入表面活性剂，因为所述制剂显示出比包含表面活性剂的制剂更好的
稳定性。US-A-5565427 (Freudenberg)教导了因子VIII的稳定溶液的用途，其包含洗涤剂
5和氨基酸或其一种盐。蛋白质的比活性为至少2000IU/mg。US-A-5328694 (Schwinn)公开了稳定的可注射溶液，其包含从血浆中提纯的因子 VIII以及二糖和一种或多种氨基酸的组合。优选地，所述氨基酸为赖氨酸或甘氨酸。本发明涉及高纯度的重组制备的因子VIII (r-因子VIII)的组合物。所述组合物 无组氨酸。为了发挥最大的保护作用，本发明的组合物基于有目的地选择赋形剂，如冷冻/ 冻干保护剂、膨胀剂和表面活性剂。每种加入的赋形剂可以在所有阶段即在制药过程、长期 存储期间以及在复溶和施用期间都不发挥其保护作用。本发明的冷冻干燥的制剂不限于具有相同的充装体积和复溶体积。对于本领域技 术人员来说明显的是，配制的产品也可以复溶为更加稀释的形式。本发明涉及根据权利要求1的组合物，其具有保护重组制备的因子VIII的能力。根据本发明的无组氨酸的r-因子VIII组合物通常包含冷冻/冻干保护剂，所述 冷冻/冻干保护剂为精氨酸或蔗糖，或者精氨酸和蔗糖的组合；膨胀剂，所述膨胀剂为氯化 钠或精氨酸；表面活性剂；以及任选地PH缓冲剂。当术语“无组氨酸”在本文中出现时，并 不意味着组合物“没有组氨酸”，而是指在制药过程中没有添加组氨酸，因为少量可来自此 前制备步骤的原料药物。组氨酸经常在因子VIII组合物中用作缓冲剂，而一些消息报道了 对因子VIII的稳定作用(EP-A-1016673，Osterberg等)，另一些消息报道了在因子VIII 制剂中的去稳作用(US-A-5874408，Nayar)。本发明在合适的情况下使用柠檬酸钠、马来酸 或Tris (三(羟甲基)氨基甲烷)作为PH缓冲剂。缓冲剂如柠檬酸钠以使pH保持在6. 5 至7. 5的范围内的量存在。柠檬酸钠的合适的形式为二水合盐。通常，根据本发明的组合 物可以为冷冻干燥的形式，但是也表现为溶液，如待被冷冻干燥的溶液和由冷冻干燥的组 合物复溶的溶液。所述组合物还可以包含约0. 5至IOmM的量的氯化钙以提高因子VIII分子的特定 稳定性。所述组合物还可以包含其他化合物，如抗氧化剂，如谷胱甘肽或甲硫氨酸。膨胀剂是指存在于制剂中的赋形剂以对冷冻干燥的块体提供机械支撑并且增加 干重量。膨胀剂既可以为结晶状态如氯化钠，也可以为无定形状态如精氨酸。pH缓冲剂是指在约pH为5和9之间的pH范围具有缓冲能力的化合物。缓冲能力 涉及在所述PH间隔内的缓冲剂的pKa值。离子强度供剂是指存在于制剂中以提高离子强度的离子化合物。冷冻保护剂和冻干保护剂(冷冻/冻干保护剂)为存在于制剂中以在冷冻干燥过 程的冷冻和干燥步骤中以及在冷冻干燥的产品的随后存储期间减少或甚至防止蛋白质活 性降低的化合物。表面活性剂应当是指吸附到表面和界面上并由此抵消由吸附作用引起的因子 VIII的活性降低的化合物。这种类型的活性降低可能在整个制药过程中以及在给患者施用 之前或施用期间处理复溶的产品时发生。一些表面活性剂在溶液中形成胶束聚集体。表面 活性剂的临界胶束浓度是在其以上形成胶束的浓度。因子VIII的保护组合物是指由所选择的赋形剂组成的制剂，所述赋形剂中的每 种在制药过程、长期存储以及最终复溶和给患者施用过程中提供保护功能以保持因子VIII 的高收率。所述制药过程具体是指生产过程中制造过程的最后阶段，其从所制备的原料药 物的到达开始直到配置的药物产品冷冻干燥结束为止。应当理解制药工艺的步骤通常是蛋
6白质制剂领域技术人员所熟知的并且包括如配制、无菌过滤、填装到小瓶中和冷冻干燥的步骤。活性因子VIII的减少具有宽泛的意思，包括但不限于由于表面吸附、聚集、蛋白 质结构的物理和/或化学变化引起的减少，或者由放弃不令人满意外观的冷冻干燥产物引 起的减少。r-因子VIII特别地是完全或部分缺少B结构域的剔除衍生物，从而在配 制之前提供能够极大地超过5000IU/mg的比活性。在EP-A-1136553 (Hauser等)和 EP-A-1739179(Schr6der等)中公开并由人类细胞系制备了这种完全或部分缺少其B结 构域的剔除衍生物的实例。应当理解，将在以下部分中描述的本发明的组合物非常适用于 保护因子VIII的这种剔除衍生物。根据本发明，冷冻/冻干保护剂为精氨酸或蔗糖，或者精氨酸和蔗糖的组合。精氨 酸通常可以是精氨酸的盐或衍生物，如精氨酸盐酸盐。根据本发明的膨胀剂还具有作为离子强度提供剂的附加功能，这使得合适临床产 品所必要的组分的数量最小化。根据本发明的膨胀剂可以是氯化钠或精氨酸。精氨酸可以 为盐形式，特别是盐酸盐形式。根据本发明的一个实施方案，冷冻/冻干保护剂为精氨酸和蔗糖的组合。膨胀剂 和离子强度提供剂具体是氯化钠。如果氯化钠用作膨胀剂，则本发明的组合物具体包含 用作冷冻/冻干保护剂的约3-15mg/ml蔗糖和约3_15mg/ml精氨酸以及用作膨胀剂的约 10mg/ml至约40mg/ml氯化钠，条件是存在至少6mg/ml的冷冻/冻干保护剂。所述组合物 可以具体包含约3mg/ml至约10mg/ml特别是约4. 5mg/ml至约9mg/ml蔗糖、约3mg/ml至 约8mg/ml特别是约4. 5mg/ml至约6. 8mg/ml精氨酸以及具体约15mg/ml至约23mg/ml氯 化钠。其他合适的浓度范围具体包括约4. 5mg/ml至约6. 8mg/ml的蔗糖、约4. 5mg/ml至约 6. 8mg/ml的精氨酸以及约15mg/ml至约23mg/ml的氯化钠。优选地，精氨酸和蔗糖以相等 的量存在。因此，所述组合物包含最多约9mg/ml的精氨酸和最多约9mg/ml的蔗糖。此外， 所述组合物可以包含氯化钙、表面活性剂和任选地包含用作PH缓冲剂的柠檬酸钠。在另一 个实施方案中，本发明的组合物包含约10mg/ml至约25mg/ml的蔗糖和10mg/ml至40mg/ml 的氯化钠。根据另一个实施方案，所述组合物为基本上无氯化钠的备选方案，冷冻/冻干保 护剂为蔗糖，膨胀剂和离子强度提供剂为精氨酸。特别地，所述组合物包含约5mg/ml至约 25mg/ml的蔗糖和约20mg/ml至约70mg/ml的精氨酸。另外，这一组合物可以包含氯化钙、 表面活性剂并且任选地包含用作缓冲剂的柠檬酸钠。当在本文中出现时，术语“基本上无氯 化钠”并不是指组合物“没有任何氯化钠”，而是含有痕量NaCl，例如< 1 %，因为少量氯化 钠可能来自得自更早的制造步骤的原料药物，但是在制药过程中没有添加氯化钠。通常，以冷冻干燥的形式提供所述组合物。在本发明的又一实施方案中，以待冷冻 干燥的溶液形式或以由冷冻干燥的组合物和稀释剂制备的复溶溶液的形式提供所述组合 物。在另一个实施方案中，在本发明的组合物中，表面活性剂为蛋白质特别是重组蛋 白质。所述蛋白质特别是重组制备的白蛋白，例如约0.5mg/ml至约5mg/ml的量。与血浆 源性因子VIII的传统制剂中通常使用的量相比，这一量小得多并且不同，在传统制剂中白蛋白仅用作冷冻/冻干保护剂。出乎意料地，白蛋白特别是重组白蛋白非常适合在室温存 储的重组因子VIII制剂中用作表面活性剂。在本发明的另一个实施方案中，表面活性剂为非离子表面活性剂，例如聚氧乙 烯-聚氧丙烯共聚物。根据本发明，表面活性剂以低于临界胶束浓度的浓度存在，例如对于 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物而言小于约5mg/ml。在本发明的实施方案中，所述组合物包含具有彡5000IU/mg蛋白质的比活性的 r-因子 VIII。根据又一个实施方案，所述组合物具有冷冻/冻干保护剂和膨胀剂，所述膨胀剂 为精氨酸，其还用作离子强度提供剂。特别地，精氨酸以约20mg/ml至约70mg/ml的量存在。 另外，这一组合物可以包含氯化钙、表面活性剂以及任选地包含用作缓冲剂的柠檬酸钠。各种实施的组合物都包含表面活性剂，一方面所述表面活性剂为非离子洗涤剂 特别是嵌段共聚物型的聚合物非离子表面活性剂，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如泊 洛沙姆(Pol0xamer) 188，或者聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯型的非离子表面活性剂， 例如聚山梨酯20或聚山梨酯80。合适的非离子表面活性剂为泊洛沙姆188，其可以在其 临界胶束浓度(cmc)以下的浓度下使用，特别地优选在约5mg/ml以下的浓度下使用。据 报道在25 °C下泊洛沙姆188的cmc在20_100mg/ml的范围内(Kabanov, Α. V.等，1995， Alexandridis, P.等，1994，Moghimi，S. M.等，2004，Nakashima，K.等，1994)。在另一方面，所述表面活性剂为除因子VIII蛋白质之外的重组制备的蛋白质，特 别是重组人类白蛋白，特别地，这类组合物包含约0. 5mg/ml至约5mg/ml的重组制备的白蛋 白。在以下实施例中将更详细地描述各种实施方案，实施例描述本发明但不应理解为 对本发明范围的限制或限定。
实施例在实验中使用的因子VIII为根据EP 1739179 (SchrSder等)中描述的方法在 人类细胞系HEK293F中制备的B结构域剔除的重组人类因子VIII蛋白质。提纯方法包括 5个色谱步骤，生成高纯因子VIII蛋白质制剂(Winge等，欧洲专利申请08 158 893.1)，其 具有类似人类糖基化的图案(Sandberg等，欧洲专利申请08 162 765.5)。蛋白质活性通过显色测定法或通过一阶段测定法(one stage assay)测定。显色法是检测作为协同因子的因子VIII的生物活性的两阶段光度计法。因子 VIII使因子X活化为因子Xa，其依次被酶解为能够通过分光光度法定量的产物。所述一阶段测定法基于含有因子VIII的样品在磷脂、接触激活剂和钙离子的存 在下调整缺乏因子VIII的血浆凝固时间的能力。在一个步骤中测定血纤蛋白凝块的出现 时间。实施例1根据以上实验部分中的描述制备重组因子VIII。本实验对具有精氨酸与蔗糖组 合的冷冻/冻干保护剂的制剂与具有用作冷冻/冻干保护剂的蔗糖或精氨酸的制剂进行比 较。氯化钠用作膨胀剂和离子强度提供剂。在150IU/ml的初始浓度下，就冷冻干燥的制剂中因子VIII的回收率对制剂进行研究。所研究的组合物列于表I中,
表I-组合物
蔗糖，mg/ml 精氨酸盐酸盐，mg/ml
氯化钠，mg/mi
二水合氯化钙，mg/ml 泊洛沙姆188, mg/ml 二水合柠檬酸钠，mg/mi
IA
IB
IC
9 9
30 0,5
2 2
30 0.5
2 2
30 0.5 2 在实验室规模冷冻干燥器中将1. 5ml整分试样的溶液冷冻干燥。将冷冻干燥的样 品在+5 V ,+25 0C和+40 V下存储最多12个月，从而评价随时间变化的蛋白质活性。在1. 5ml 注射用水中将样品复溶，并用以上实验部分中描述的光度法分析。结果总结在表II中。表II-结果
随时间变化(月)的因子VIII活性 (初始值的％ )
00.51236912IAS0C100n.a.107n.a.95116929025°C1009799958996767040°C1009310276n.a.n.a.n.a.n.a.IB5°C100n,a.106n.a.81Ill979225°C10098999684816240。C100857959n.a.n.a.n.a.n.a.ICS0C100n.a.101n.a,86102888225°C1008586808382716340。C 00706656n.a.n.a.n.a.n.a.n. a.未分析实施例1的结果出乎意料地表明在蔗糖与精氨酸之间存在附加的协同冷冻/冻干 保护作用，因为与制剂IB和IC相比，随时间的变化制剂IA显示更好的活性回收率。实施例2根据以上实验部分中的描述制备重组因子VIII。本实验研究具有用作冷冻/冻 干保护剂的蔗糖和用作膨胀剂和离子强度提供剂的精氨酸的制剂。在150IU/ml的初始浓 度下，就冷冻干燥的制剂中因子VIII回收率对制剂进行研究。所研究的组合物列于表III中。表III-组合物
权利要求
1.一种无组氨酸的组合物，包括 高纯度因子VIII(r-因子VIII)； 精氨酸和/或蔗糖；防止或至少抑制因子VIII的表面吸附的表面活性剂； 用于因子VIII的特定稳定化的一定量的氯化钙。
2.如权利要求1所述的无组氨酸组合物，其中如果精氨酸和/或蔗糖用作冷冻/冻干 保护剂而不用作膨胀剂，则加入氯化钠作为膨胀剂。
3.如权利要求1所述的无组氨酸组合物，其中基本上不存在氯化钠，特别是在精氨酸 用作冷冻/冻干保护剂和膨胀剂的情况下。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述r-因子VIII为自然因子VIII 的剔除衍生物，所述剔除衍生物部分或完全缺少自然因子VIII的B结构域。
5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，所述组合物为冷冻干燥形式。
6.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，所述组合物为待冷冻干燥的溶液的形式 或由冷冻干燥的组合物和稀释剂制备的复溶溶液的形式。
7.如权利要求2和4至6中任一项所述的组合物，所述组合物包含用作冷冻/冻干保 护剂的约3-15mg/ml的蔗糖和约3_15mg/ml的精氨酸以及用作膨胀剂的约10mg/ml至约 40mg/ml的氯化钠，条件是至少存在6mg/ml的冷冻/冻干保护剂。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述冷冻/冻干保护剂包括精氨酸和蔗糖二者，特 别地包括约3mg/ml至约10mg/ml特别是约4. 5mg/ml至约9mg/ml的蔗糖，约3mg/ml至约 8mg/ml特别是约4. 5mg/ml至约6. 8mg/ml的精氨酸以及约10mg/ml至约40mg/ml的NaCl， 特别是约15mg/ml至约23mg/ml的氯化钠。
9.如权利要求1或2所述的组合物，其中蔗糖以约10mg/ml至约25mg/ml的量存在，氯 化钠以约10mg/ml至约40mg/ml的量存在。
10.如权利要求3至6中任一项所述的组合物，所述组合物包含冷冻/冻干保护剂和 膨胀剂，所述冷冻/冻干保护剂为蔗糖，所述膨胀剂为精氨酸，特别地包含约5mg/ml至约 25mg/ml的蔗糖和约20mg/ml至约70mg/ml的精氨酸。
11.如权利要求3至6中任一项所述的组合物，其中精氨酸用作膨胀剂和冷冻/冻干保 护剂。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述精氨酸以约20mg/ml至约70mg/ml的量存在。
13.如权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂为蛋白质，特别是重组蛋白质。
14.如权利要求13所述的组合物，所述蛋白质为重组制备的白蛋白，特别是所述蛋白 质的量为约0. 5mg/ml至约5mg/ml。
15.如权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂为非离子表面活 性剂。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述表面活性剂以低于临界胶束浓度的浓度存在。
17.如权利要求15或16所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的浓度为约 0. lmg/ml 至约 5mg/ml。
19.如权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中r-因子VIII的比活性彡5000IU/ mg蛋白质。
全文摘要
本发明提供一种无组氨酸的组合物，所述组合物包括高纯度因子VIII(r-因子VIII)；精氨酸和/或蔗糖；防止或至少抑制因子VIII的表面吸附的表面活性剂；用于因子VIII的特定稳定化的一定量的氯化钙。
文档编号A61K38/37GK102143759SQ200980134370
公开日2011年8月3日 申请日期2009年9月3日 优先权日2008年9月3日
发明者乌尔里卡·尼尔松, 埃尔莎·伊瓦尔松, 布里塔·里普纳, 约瑟芬·奥斯特伯格, 艾琳·阿格奎斯特 申请人:奥克塔法马股份有限公司