医疗用复合有机化合物粉体及其制造方法以及悬浮液的制作方法

专利名称：医疗用复合有机化合物粉体及其制造方法以及悬浮液的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是含有难水溶性的有机化合物粒子的医疗用复合有机化合物粉体 及其制造方法、以及使医疗用复合有机化合物粉体分散了的悬浮液。
背景技术：
为了使制剂的药效成分有效地发挥作用，需要使药效成分通过体内的血管到达目 标部位。血管中最细的毛细血管为约5 μ m。因此，为了使具有药效成分的有机化合物不将 毛细血管堵塞而通过，要求该有机化合物的粒子径小于5 μ m。另一方面，提高制剂的生物利用率由于关系到减少投药量、及由此减少对生物体 的副作用，因此在医疗和制药中极其重要。一般来说，制剂的生物利用率由药物的物理化学 性质、剂型以及给药途径决定。例如，口服制剂与注射制剂(非口服制剂)相比，具有简便 且痛苦少这样的优点，但另一方面具有生物利用率低这样的缺点。口服制剂经过胃、十二指 肠进入肠内，主要从肠道被吸收至血液中并通过门静脉输送至肝脏。在口服制剂通过如此 长的路径期间，其一部分受到胃酸等的作用而分解，或者在肝脏内被代谢而完全变为其他 的物质。生物利用率低的大的理由之一是，口服制剂难以从肠等的消化器官被吸收。为了 提高制剂的生物利用率，需要将其大小缩小至为了使具有药效成分的有机化合物容易从消 化器官被吸收至血液内而需要的级别。在制剂中，以难水溶性或非水溶性的有机化合物作为药效成分的制剂也不少。现 有技术下，上述以难水溶性或非水溶性的有机化合物作为药效成分的制剂，通过将该有机 化合物溶解于有机溶剂中并进行调剂的方法、使该有机化合物热溶解并形成为乳化状态的 方法(例如参照专利文献1、幻、或将该有机化合物微细化至精密级(micron order)的粒子 并与水混合的方法等，而缩小其大小并投配至生物体。但是，使有机化合物溶解的有机溶剂存在引起医疗上的不良现象的可能性，因而 要求尽量不使用这样的有机溶剂。另外，在具有药效成分的有机化合物中，熔点与分解点几 乎相同的有机化合物多，存在若使有机化合物热溶解的话，与此同时有机化合物分解，该有 机化合物变为无法成为药效成分的物质的危险性。进而，对于熔点高的有机化合物，也存在 使用热溶解这样的方法是困难的这样的问题。另一方面，将有机化合物通过机械装置进行粉碎并微细化的方法，随着近年来的 纳米技术的发展而备受关注。例如，已知的有通过使用由陶瓷、玻璃等构成的微珠(beads) 的珠磨机，将固体农药活性组分粉碎的方法(例如参照专利文献3)。另外，已知的还有使用 旋转球磨机等的粉碎装置，将紫外线吸收剂用的有机化合物粉碎成微细的方法(例如参照 专利文献4)。进而，已知的还有作为粉碎颜料的方法，将粗制二恶嗪在无机盐和乙醇或多元 醇类的有机液体中进行湿法粉碎的、所谓的溶剂盐铣法(solvent salt milling method) (例如参照专利文献5)。专利文献1 日本公开公报、特开2007-23051号专利文献2 日本公开公报、特表2003-531162号
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专利文献3 日本公开公报、特开2003-286105号专利文献4 日本公开公报、特开平11-100317号专利文献5 日本公开公报、特开平6-2284M号

发明内容
但是，在如珠磨机和旋转球磨机那样使用了硬质介质的粉碎方法中，存在因粉碎 时硬质介质或磨机容器的磨耗而产生的磨耗粉混入有机化合物粒子中这样的问题。与此相 对，在溶剂盐铣法中，由于将盐作为粉碎工具使用，因此，即使在粉碎有机化合物粒子时盐 发生磨耗或破碎，也可以在粉碎工序后用水将盐洗掉。因此，与上述的使用硬质介质的粉碎 方法相比，具有难以产生污染问题这样的优点。但是，溶剂盐铣法作为二恶嗪或铜酞菁那样的有机颜料的粉碎方法是有用的，但 是，关于粉碎化的程度、或者是否是能够适用于医疗用的有机化合物的粉碎方法，是不清楚 的。特别是，已知在作为医药品的有效成分的有机化合物中，在被要求维持其晶形不变地 进行粉碎时，由于该有机化合物的对媒液的溶解即使是极少量也会引起溶解-再析出，从 而产生与粉碎前不同的晶形或非晶形，因此，媒液的选择是非常困难的(Pharmaceutical Development and Technology Vol. 9, No. 1, pp. 1-13(2004)) 另外，利用溶剂盐铣法粉碎 的有机颜料，大多通过晶体结构发色，其化学结构由于取代基少且分子的平面性高，因此晶 体结构紧密。因此，被粉碎物是高熔点化合物(熔点为350°C以上)的情况较多，并且大多 具有相对于溶剂的溶解性低的特性。溶剂盐铣法，正因为是为了粉碎难溶性有机化合物中 尤其是溶解度低的颜料而被使用，才被认为是可以利用的，多数情况下，在对于与颜料相比 晶格空疏、熔点低、或相对于溶剂的溶解度高等、特性明显不同的医疗用有机化合物适用该 方法时，认为医疗用有机化合物溶解于溶剂从而无法微粉碎。本发明者们在本发明之前，尝试在医疗用的有机化合物中混合盐并进行粉碎，并 成功发现了能够粉碎至作为药剂有用的级别的方法。但是，在医疗用有机化合物的微细化 的情况下，要求进行如下那样的改善。即，要求(1)进一步提高粉碎效率、(2)防止微细化 后的粒子再凝集、( 防止纳米化后的医疗用有机化合物的回收率变低这三点。将医疗用 有机化合物微细化至纳米级的话，除了再凝集以外，还存在由于比表面积的增大而使难水 溶性医疗用的有机化合物溶解于洗涤用的水中的情况。一般来说，难水溶性物质被分类为 不溶于水的物质和难溶于水的物质的两种。后者也包括充分花费时间的话便能够溶解的物 质，但是，在溶解时间长至不适于工业上利用的程度的情况下，被分类为难水溶性物质。另 一方面，存在通过微细化而使比表面积增大的话，则与水的接触面增大，从而溶解速度变快 的情况。另一方面，稳定地分散的纳米粒子由于其微细的形态，因而通过“过滤(分离)、水 洗工序”来收集是非常困难的。这是因为在过滤工序中通过了过滤器等，而在离心分离工序 中未充分沉降。因此，高粉碎效率、高再分散性、高收集效率成为相互相反的要求。本发明是为了对应这样的要求而形成的，其目的在于提供一种粉碎介质的污染 低、安全且改善了生物利用率的药剂。本发明者们为了解决上述课题而专心研究的结果，发现通过在有机化合物粉体中 添加生理学上允许的盐和生理学上允许的多元醇的基础上，再添加聚羧乙烯并进行粉碎，能够高效率地将该有机化合物粉体粉碎，以及，通过在粉碎后将该盐和该多元醇除去，能够 在维持晶体结构不变的状态下制造出平均粒子直径非常小、且有机化合物的各粒子表面的 一部分或全部被聚羧乙烯覆盖的形态的有机化合物粉体，从而完成了本发明。进而，发现通 过在微细化后的有机化合物中添加卵磷脂并进行混合处理，能够制造出富有分散性且收集 效率出色的有机化合物粉体，从而完成了更为出色的本发明。另外，在添加卵磷脂时，与有 无添加聚羧乙烯无关。也就是说，本发明涉及的是医疗用复合有机化合物粉体、具有该粉体的悬浮液、以 及用于得到该粉体的粉碎方法，其中，医疗用复合有机化合物粉体，其难水溶性且结晶性的 有机化合物的粒子表面的一部分或全部被聚羧乙烯覆盖，该被聚羧乙烯覆盖状态的粒子 的、由BET比表面积换算出的平均粒子直径为400nm以下。另外，本发明涉及的是通过在微 细化后的有机化合物中添加卵磷脂并进行混合处理而平均粒子直径为400nm以下的医疗 用复合有机化合物粉体、具有该粉体的悬浮液、以及用于以高收集效率得到该粉体的制造 方法。更具体地说，本发明如以下所记载。(1)本发明的医疗用复合有机化合物粉体，其难水溶性且结晶性的有机化合物的 粒子表面的一部分或全部被聚羧乙烯覆盖，被聚羧乙烯覆盖状态的粒子的、由BET比表面 积换算出的平均粒子直径为400nm以下。(2)上述有机化合物，以从由非诺贝特、联苯乙酸、普仑司特水合物、咪康唑、丙酸 氟替卡松、喷哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡 胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟 轻松、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲 基-2(1H)_喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄 毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪 (Chlorzoxazine)、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美 司、达卡巴嗪、氟康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞米松、扎鲁司 特、二氢胆留醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇组成的群中 选择的一种以上为佳。(3)医疗用复合有机化合物粉体，以由BET比表面积换算出的平均粒子直径为 50 400nm的非诺贝特粉体为佳。(4)另外，医疗用复合有机化合物粉体，以由BET比表面积换算出的平均粒子直径 为50 400nm的联苯乙酸粉体为佳。(5)另外，医疗用复合有机化合物粉体，以由BET比表面积换算出的平均粒子直径 为20 70nm的普仑司特水合物粉体为佳。(6)另外，医疗用复合有机化合物粉体，以由BET比表面积换算出的平均粒子直径 为50 300nm的咪康唑粉体为佳。(7)另外，医疗用复合有机化合物粉体，以由BET比表面积换算出的平均粒子直径 为20 IOOnm的丙酸氟替卡松粉体为佳。(8)另外，医疗用复合有机化合物粉体，以由BET比表面积换算出的平均粒子直径 为20 120nm的吲哚美辛粉体为佳。
(9)本发明的医疗用复合有机化合物粉体，在聚羧乙烯或有机化合物粒子的表面 上还具有卵磷脂。(10)本发明是使(9)的医疗用复合有机化合物粉体分散而形成的悬浮液。(11)本发明的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，包括将难水溶性且结晶 性的有机化合物粉体、生理学上允许的盐、生理学上允许的多元醇、以及聚羧乙烯混合而将 上述有机化合物粉体粉碎的工序，和在粉碎后至少将盐和多元醇除去的工序。(12)本发明的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，还包括在上述粉碎工序中 或该工序后添加卵磷脂的工序。(13)上述有机化合物粒子，以从由非诺贝特、联苯乙酸、普仑司特水合物、咪康唑、 丙酸氟替卡松、喷哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、 丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、布地奈 德、氟轻松、萘普生、酮洛芬、7_(3，5- 二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟 基-1-甲基-2(1H)_喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、 洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑 沙嗪、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴 嗪、氟康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞米松、扎鲁司特、二氢胆 甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇组成的群中选择的一种 以上为佳。(14)上述盐以从由氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钙、苹果 酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸 氢二钠以及磷酸氢二钾组成的群中选择的一种以上为佳。(15)上述多元醇以甘油、丙二醇或聚乙二醇为佳。(16)上述盐和上述多元醇，分别以氯化钠和甘油为佳。(17)本发明的医疗用复合有机化合物粉体，由在难水溶性的有机化合物的粒子 表面上具有卵磷脂的复合体粒子、或该有机化合物与卵磷脂以纳米级复合的复合体粒子构 成。构成该粉体的复合体粒子的通过体积换算求出的平均粒子直径以400nm以下为佳。(18)上述有机化合物，以从由非诺贝特、联苯乙酸、普仑司特水合物、咪康唑、丙酸 氟替卡松、喷哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡 胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟 轻松、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲 基-2(1H)_喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄 毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、 苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟 康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞米松、扎鲁司特、二氢胆甾醇、 β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇组成的群中选择的一种以上 为佳。(19)另外，医疗用复合有机化合物粉体，以平均粒子直径为50 250nm的两性霉 素B、阿昔洛韦或吲哚美辛中的至少任意一种粉体为佳。(20)另外，本发明是使(17) (19)中的至少任意一种医疗用复合有机化合物粉体分散而形成的悬浮液。(21)本发明的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，包括将难水溶性的有机化 合物粉体、生理学上允许的盐以及生理学上允许的多元醇混合而将有机化合物粉体粉碎的 工序，和在粉碎后至少将盐和多元醇除去的工序。(22)本发明的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，还包括在粉碎工序中或该 工序后添加卵磷脂的工序。在本发明中，所谓的“由BET比表面积换算出的平均粒子直径”，是指从利用BET流 动法(一点式)测量的比表面积的值换算成假想球形粒子的直径而算出的。从比表面积的 值向直径的换算式为以下的式1。在此，D为平均粒子直径、P为固体密度、S为比表面积、 α为形状系数。球形粒子的情况下α为6。D= α / (ρ · S)…(式 1)BET流动法是适宜通过以下那样的方法来测量比表面积的方法。在装有测量对象 的样品的容器(cell)中通入氮与氦的混合气体，并利用液态氮将样品冷却。于是，在样品 的表面仅吸附有氮气。接着，使容器恢复至常温的话，则发生气体的脱吸。在该气体的脱吸 过程中，与流过一个检测器的混合气体中的氮气的比例相比，流过其他检测器的氮气的比 例大。这些检测器的信号的差成为吸附量，从而能够测量比表面积。本发明的“难水溶性医疗用有机化合物”的熔点，以80 400°C为佳。作为本发 明的难水溶性医疗用有机化合物的熔点，以80 360°C为佳，进而以80 320°C为更佳，以 80 280°C为最佳。在本说明书中，所谓的“难水溶性，，，是指有机化合物的对水的溶解度低至在作为 医药品利用时受到影响的程度，如之前所述那样，包括不溶于水的性质和难溶于水的性质 的两者。关于医药品中的难水溶性的观点，例如可以参照各国的药典的记载。例如，难水溶 性的有机化合物的对水的溶解度，在通常的医疗用有机化合物的使用温度、例如室温25°C 左右下，可以为约lmg/mL以下，以0. 5mg/mL以下为佳，以0. 3mg/mL以下为更佳，以0. Img/ mL以下为最佳。另外，本发明的“难水溶性医疗用有机化合物”，以结晶性的难水溶性医疗用有机 化合物为佳。在本说明书中，所谓的“结晶性”，是指分子有规律地排列的状态，某种物质是 否为结晶性，例如可以通过热分析、X射线衍射、电子衍射等的本领域技术人员周知的方法 而获知。另外，作为本发明的方法中使用的结晶性的难水溶性医疗用有机化合物，以具有更 明确的晶型的有机化合物为佳。但是，“难水溶性医疗用有机化合物”并非以结晶性作为必 要条件，也包含非晶形的有机化合物。在本说明书中，难水溶性医疗用有机化合物可以是天然物，也可以是合成物。作为 天然物，例如可以举出源自动物的有机化合物、源自植物的有机化合物、或源自酵母等的微 生物的有机化合物等。另外，本发明的难水溶性医疗用有机化合物可以是一种有机化合物， 也可以是两种以上的有机化合物的混合物。作为这样的难水溶性医疗用有机化合物，例如可以举出非诺贝特、联苯乙酸、普 仑司特水合物、咪康唑、丙酸氟替卡松、吲哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地 平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、 丙酸倍氯米松、布地奈德、氟轻松、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2 (IH)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地 西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉 素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫 杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞 米松、扎鲁司特、二氢胆留醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸、以及麦芽 醇，以吲哚美辛、硝苯地平、醋酸可的松、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧 基-4-羟基-1-甲基-2 (IH)-喹啉、咪康唑、普仑司特、地塞米松以及扎鲁司特为佳。在本说明书中，“医疗用组成物”只要是以人类或动物的治疗或预防或诊断为目的 而使用，便没有特别地限定。例如，本发明的医疗用组成物，可以是投配于人类或动物的体 内或表面等的物质，也可以是将从人类或动物采取的血液、尿等在体外进行处理的物质。作 为这样的医疗用组成物，例如可以举出退烧药、止痛剂、消炎药、治痛风药、高尿酸血症治疗 药、安眠药、镇静剂、抗焦虑剂、安定药、抗忧郁剂、抗躁狂药、精神刺激药、抗癫痫药、骨骼肌 松弛药、帕金森病治疗药、自主神经系统作用药物、脑循环代谢改善剂、抗过敏药、强心剂、 抗心绞痛药、β阻断剂、钙拮抗剂、抗心律不齐药、抗利尿剂、利尿剂、降压药、末梢循环障碍 治疗药、抗高血脂药、升压药、呼吸促进剂、支气管扩张药、喘息用药、止咳药、祛痰药、慢性 阻塞性肺疾治疗药、消化性溃疡治疗药、泻药、止泻药、抗糖尿病用药、肾上腺皮质类固醇制 剂、性激素制剂、骨质疏松症药、骨代谢改善药、维生素制剂、造血药、凝血药、化疗药、抗生 素、抗真菌剂、抗病毒药、抗癌药、免疫抑制剂、眼药、耳鼻咽喉科用药、口腔用药、皮肤用药、 放射性药物、诊断剂、生活用药以及中药。在本发明中，聚羧乙烯呈将难水溶性且结晶性的有机化合物的粒子表面的一部分 覆盖但未将其表面全部覆盖、或将该粒子表面完全覆盖的任意一种形态均可以。另外，在本 发明中，卵磷脂既可以直接存在于上述有机化合物粒子的表面，也可以存在于聚羧乙烯的 表面。在本说明书中，所谓的“生理学上允许”，是认为在生理学上不会特别地产生问题而能 够摄取的意思，某种物质是否是生理学上允许的物质，根据作为摄取对象的生物种类、或摄 取的形态等而适宜地决定。作为生理学上允许的溶剂，例如可以举出作为医药品或食品等 的添加剂或溶剂等而被认可的物质等。采用本发明的话，能够提供粉碎介质的污染低、安全且改善了生物利用率的药剂。


图1是以实施例2的条件得到的联苯乙酸的粉碎粉末的SEM照片(扫描电子显微 镜照片)(倍率1万倍)。图2是将图1所示视野的一部分放大了的SEM照片(倍率2万倍)。图3是以比较例2的条件得到的联苯乙酸的粉碎粉末的SEM照片(倍率1万倍)。图4是将图3所示视野的一部分放大了的SEM照片(倍率2万倍)。图5是以实施例5的条件得到的丙酸氟替卡松的粉碎粉末的SEM照片(倍率1万 倍)。图6是将图5所示视野的一部分放大了的SEM照片(倍率2万倍)。图7是以比较例5的条件得到的丙酸氟替卡松的粉碎粉末的SEM照片(倍率1万 倍)。
图8是将图7所示视野的一部分放大了的SEM照片(倍率2万倍)。
具体实施例方式接着，对本发明的医疗用复合有机化合物粉体、其制造方法以及悬浮液的各实施 方式进行说明。1.医疗用复合有机化合物粉体适宜的实施方式涉及的医疗用复合有机化合物粉体，其难水溶性且结晶性的有机 化合物的粒子表面的一部分或全部被聚羧乙烯覆盖，该被聚羧乙烯覆盖状态的粒子的、由 BET比表面积换算出的平均粒子直径为400nm以下。进而，适宜的实施方式涉及的医疗用复 合有机化合物粉体，在聚羧乙烯或有机化合物粒子的表面上还具有卵磷脂。另外除此之外， 该实施方式涉及的医疗用复合有机化合物粉体，还包括在有机化合物的粒子表面上具有卵 磷脂的状态、或有机化合物与卵磷脂形成复合体的状态的粒子，且通过体积换算求出的平 均粒子直径为400nm以下的粒子。(1)有机化合物作为使用于医疗用复合有机化合物粉体的有机化合物，例如可以举出非诺贝 特(熔点80 83°C )、联苯乙酸(熔点163 166°C )、普仑司特水合物(熔点231 235°C )、咪康唑(熔点84 87°C )、丙酸氟替卡松(熔点约273°C (分解))、吲哚美辛(熔 点155 162°C )、硝苯地平(熔点172 175°C )、尼卡地平(熔点136 138°C )、尼莫 地平(熔点123 )、双嘧达莫(熔点165 169°C )、丙吡胺(熔点约204°C )、盐 酸哌唑嗪(熔点约275°C (分解))、泼尼松龙(熔点约235°C (分解))、醋酸可的松(熔 点约对01(分解))、地塞米松(熔点约对51(分解))、倍他米松(熔点约对01(分 解))、丙酸倍氯米松(熔点约208°C (分解))、布地奈德(熔点约对01(分解))、氟轻 松(熔点约266 274°C (分解))、萘普生(熔点巧4 158°C )、酮洛芬(熔点94 970C )、7- (3，5- 二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2 (IH)-喹 啉(以下，称为“喹啉衍生物”)(熔点186 187°C )、苯妥英(熔点约296°C (分解))、 苯乙酰脲(熔点214 216°C )、乙苯妥英(熔点90 95°C )、扑米酮(熔点279 284°C)、地西泮(熔点130 134°C)、硝西泮(熔点约227°C (分解))、氯硝西泮(熔 点约(分解))、洋地黄毒苷(熔点256 257°C (分解))、螺内酯(熔点198 207°C)、氨苯蝶啶(熔点316°C)、氯噻酮(熔点217°C)、泊利噻嗪(熔点:202. 5°C)、苄噻 嗪(熔点231. 5°C)、灰黄霉素(熔点218 222°C )、萘啶酸(熔点225 231°C )、氯霉 素(熔点149 153°C )、氯唑沙嗪(Chlorzoxazine)(熔点188 192°C )、苯丙氨酯(熔 点102 105· 50C )、美喹他嗪(熔点146 ΙδΟ )、双苯酰硫胺(熔点140 144°C )、 曲安奈德(熔点约四01(分解))、氟康唑(熔点137 141°C )、利福平(熔点183 188°C (分解))、达卡巴嗪(熔点约204°C (分解))、丝裂霉素C(熔点300°C以上)、比卡 鲁胺(熔点190 195°C)、紫杉醇(熔点220 223°C)、乌苯美司(熔点约234°C (分 解))、富马酸氯马斯汀(熔点176 180°C (分解))、红霉素(熔点133 138°C)、两 性霉素B(熔点:170°C )、头孢克月亏(熔点约2400C (分解))、柳氮磺吡啶(熔点240 249°C )、司帕沙星(熔点J66(分解))、替硝唑(熔点125 )、阿糖腺苷(熔点 248 254°C (分解))、阿昔洛韦(熔点300°C (分解))、米力农(熔点约317°C (分解))、地高辛(熔点约230 265°C (分解))、吲哚洛尔(熔点169 173°C )、盐酸普罗帕酮 (熔点172 175°C)、氨力农(熔点约四71(分解))、氢氯噻嗪(熔点263 270°C (分 解))、群多普利(熔点:123 126°C)、坎地沙坦西酯(熔点:163. 6 164. 1°C (分解))、 乌拉地尔(熔点156 161 °C )、利舍平(熔点264 265°C (分解))、甲基多巴(熔点 ^5 ^8°C (分解))、去甲肾上腺素(熔点约191°C (分解))、辛伐他汀(熔点135 1380C )、氟甲睾酮(熔点270 278°C )、司坦唑醇(熔点230 242V )、雌二醇(熔点 175 180°C )、醋酸氯地孕酮(熔点211 215°C )、氟骨三醇(熔点约143°C )、马吲哚 (熔点约177 184°C (分解))、枸橼酸西地那非(熔点约200 201°C)、米诺地尔(熔 点248°C )、氟哌利多(熔点约145 149°C )、夸西泮(熔点148 151°C )、喷他佐辛 (熔点K4°C)、哌氰嗪(熔点113 118°C)、替米哌隆(熔点200 203°C)、舒必利(熔 点175 182°C (分解))、阿莫沙平(熔点178 182°C (分解))、马来酸麦角乙脲(熔 点约195°C (分解))、尼麦角林(熔点134 138°C (分解))、比哌立登(熔点112 115°C)、左旋多巴(熔点约275°C (分解))、氯苯甘油氨酯(熔点88 91°C)、丹曲林 钠(熔点200°C以上(分解))、富马酸福莫特罗(熔点约138°C (分解))、阿替洛尔(熔 点153 156°C )、利鲁唑(熔点约118°C )、氟马西尼(熔点198 202°C )、茶碱(熔 点271 275°C (分解))、甲氨蝶呤(熔点185 204°C (分解))、泛影酸(熔点291 3080C (分解))、西洛他唑(熔点158 162°C )、腺嘌呤(熔点约360°C (分解))、甲苯 磺丁脲(熔点126 132°C )、法莫替丁(熔点约164°C (分解))、熊去氧胆酸(熔点 200 204°C)、舒林酸(熔点180 187°C)、吡诺克辛(熔点约(分解))、氟尼缩 松(熔点约(分解))、达那唑(熔点223 227°C (分解))、以及他克莫司水合物 (熔点约130 133°C )等。这些有机化合物可以使用通过已知方法制造的有机化合物。(2)聚羧乙烯是以丙烯酸为主体的水膨润性乙烯基聚合物，别名称为“卡波姆(carbomer)”， 只要是作为医药品通常使用的物质，便没有特别地限制，可以将一种或两种以上组合使 用。作为卡波姆，可以使用Mw(分子量)不同的多种，例如=Carbopol (注册商标)934、 Carbopol (注册商标)940、Carbopol (注册商标)980、Carbopol (注册商标)981、 Carbopol (注册商标)2984、Carbopol (注册商标)5984、Carbopol (注册商标)EDT 2050、 Carbopol (注册商标)Ultrez 10、HIVISWAKO (注册商标)103、HIVISWAKO (注册商标)104、 HIVISWAK0 (注册商标)105等。(3)卵磷脂卵磷脂是由甘油骨架上的脂肪酸残基和磷酸基、与其结合的碱性化合物或糖构成 的化合物，别名也称为“磷脂酰胆碱”。一般可以利用以大豆、油菜籽作为起源的卵磷脂和以 鸡蛋作为起源的卵磷脂。但是，对于其种类并没有特别地限定。卵磷脂涉及油脂状的粗卵 磷脂、将粗卵磷脂进行了脱脂的粉末状的高纯度卵磷脂、使用溶剂或色谱技术等提高了特 定成分的比率的分馏卵磷脂、通过完全或部分地加氢并进行精制而提高了氧化稳定性的氢 化卵磷脂、或者对这些卵磷脂进行了加酶处理的酶解卵磷脂或酶改性卵磷脂等的多种，但 也可以使用任意一种。2.医疗用复合有机化合物粉体的制造方法该实施方式涉及的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，包括将难水溶性且结晶性的有机化合物粉体、生理学上允许的盐、生理学上允许的多元醇、以及聚羧乙烯混合 并将有机化合物粉体粉碎的工序，和在粉碎后将盐和多元醇除去的工序。进而，适宜的实 施方式涉及的医疗用复合有机化合物粉体，包括在粉碎工序中或该工序后添加卵磷脂的工 序。另外，该实施方式涉及的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，包括将难水溶性的 有机化合物粉体、生理学上允许的盐、以及生理学上允许的多元醇混合并将有机化合物粉 体粉碎的工序，和在粉碎后至少将盐和多元醇除去的工序。进而，以包括在上述粉碎工序中 或粉碎工序后添加卵磷脂的工序为佳。(1)多元醇本实施方式涉及的制造方法中使用的多元醇，只要是在生理学上不会特别地产生 问题而能够摄取的盐，便没有特别地限定。作为生理学上允许的多元醇，以相对于盐的溶解 性低的多元醇、相对于水的溶解性高的多元醇、凝固点低的多元醇、及/或引火点高的多元 醇为佳。另外，在简便地进行粉碎后的除去的情况下，生理学上允许的多元醇以相对于水的 溶解性高为佳。作为多元醇，例如可以举出甘油、丙二醇、聚乙二醇、二缩丙(撑)二醇以及二甘醇 等，以丙二醇或甘油为佳。作为多元醇的粘度，以50 200000 (dPa · S)为佳，以1000 50000 (dPa · S)为更佳，进而以5000 30000 (dPa · S)为更佳。多元醇的使用量，以相对于作为粉碎对象的有机化合物1质量份为0. 7 50质量 份为佳，以2 15质量份为更佳，进而以3 10质量份为更佳。另外，使用的多元醇的种 类，可以考虑作为粉碎对象的有机化合物的溶解性而适宜地决定。进而，该多元醇可以使用 一种多元醇，也可以将两种以上的多元醇混合使用。(2)盐本实施方式涉及的制造方法中使用的盐，只要是在生理学上不会特别地产生问题 而能够摄取的盐，便没有特别地限定。作为生理学上允许的盐，以相对于多元醇的溶解性低 的盐、相对于水的溶解性高的盐、及/或吸湿性小且具有适于有机化合物的微粉碎化的硬 度的盐为佳。作为盐，以具备这些性质的两种以上的盐为更佳。盐的相对于多元醇的溶解 度，以10(质量/容量)％以下为佳。另外，在粉碎后简便地进行盐的除去的情况下，适宜的 盐是相对于水的溶解性高的盐。作为适宜的盐，例如可以举出氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、硫 酸钙、苹果酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二 氢钾、磷酸氢二钠以及磷酸氢二钾等。可以举出氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钙、柠檬酸钠、 磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等，以氯化钠为佳。另外，盐也可以在与难水溶性医疗用有机化合物混合之前，进行粉碎等而预先调 整粒子径。在预先调整盐的粒子径的情况下，作为粒子的体积平均直径，例如也可以为5 300 μ m、10 200 μ m，但是以0. 01 300 μ m为佳，以0. 1 IOOym为更佳，进而以0. 5 50 μ m为更佳，以1 5 μ m为最佳。另外，该盐的使用量，以相对于有机化合物1质量份为 1 100质量份为佳，以5 50质量份为更佳，进而以10 30质量份为更佳。进而，该盐 可以使用一种盐，也可以将两种以上的盐混合使用。(3)制造工序本实施方式涉及的医疗用复合有机化合物粉体，适宜依次经过“粉碎工序”、“卵磷脂的混合工序”、“过滤、水洗工序”以及“干燥工序”而制造。但是，也可以将“粉碎工序” 和“卵磷脂的混合工序”形成为统一的一个工序，在进行粉碎的同时向粉碎粒子中混合卵磷 脂。另外，在制造含有医疗用复合有机化合物粉体的悬浮液时，在经过上述各工序而得到的 医疗用复合有机化合物粉体中，根据需要添加分散剂并与水混合。以下，对“粉碎工序”、“卵 磷脂的混合工序”、“过滤(分离)、水洗工序”以及“干燥工序”进行说明。(4)粉碎工序在本实施方式涉及的制造方法中，为了将有机化合物湿法粉碎而使用的粉碎装 置，只要是具有通过机械装置能够使有机化合物微细化的能力的装置，便可以没有特别限 制地进行使用。作为该粉碎装置，例如可以举出捏和机、双辊压机、三辊压机、轮碾机、真空 吸尘自动研磨机、螺旋桨式混合分散机、双轴挤压机(two-axis extruder)等的通常使用的 粉碎装置。在粉碎有机化合物时，以将有机化合物、盐以及聚羧乙烯投入粉碎装置内，并在一 点一点地添加多元醇的同时进行混揉为佳。混揉时的粘度，可以根据被粉碎的有机化合物、 盐、多元醇的种类而适当地决定。粉碎温度，可以考虑被粉碎的有机化合物、或粉碎装置等 而适当地决定。作为粉碎温度，只要是能够减少有机化合物的熔融或分解的温度，便没有特 别地限制，但是，以-50 50°C为佳，以-20 30°C为更佳，以-10 25°C为最佳。另夕卜， 粉碎时间，可以考虑被粉碎的有机化合物、粉碎装置等而适当地决定。粉碎时间例如可以为 1 50小时左右，以3 30小时为佳，以5 20小时为更佳，以6 18小时为最佳。聚羧乙烯的使用量，以相对于作为粉碎对象的有机化合物1质量份为0. 002 0. 9 质量份为佳，以0. 005 0. 4质量份为更佳，进而以0. 03 0. 07质量份为更佳。另外，使 用的聚羧乙烯的种类，可以考虑作为粉碎对象的有机化合物的种类而适当地决定。进而，该 聚羧乙烯可以使用一种，也可以将两种以上的Mw(分子量)不同的聚羧乙烯混合使用。(5)卵磷脂的混合工序卵磷脂与粉碎中或粉碎结束后的混揉物混合。另外，该混揉物中也可以不含聚羧 乙烯。混合工序，可以通过在利用粉碎装置粉碎后或粉碎中混合卵磷脂，并在同一粉碎装置 内继续混揉而进行。另外，也可以准备混合用的其他装置(混合装置)，将粉碎后的混揉物 转移至该混合装置中，并在该混合装置内加入卵磷脂从而进行混合工序。卵磷脂的使用量， 以相对于作为粉碎对象的有机化合物1质量份为0. 01 10质量份为佳，以0. 05 2质量 份为更佳，进而以0. 1 1. 0质量份为更佳。卵磷脂可以是单独的，也可以添加多元醇与卵 磷脂的混合物。该情况下，卵磷脂与多元醇的混合比(重量比)，以相对于卵磷脂1质量份 而多元醇为1 10质量份为佳，以1. 5 5质量份为更佳，进而以2 4质量份为更佳。(6)过滤(分离)、水洗工序通过在卵磷脂的混合后进行过滤和水洗而至少将盐和多元醇除去，从而得到微粉 碎成所希望大小的医疗用复合有机化合物粉体。具体地说，将卵磷脂混合后的混揉物倒入 溶剂中，并使用均化器等均勻地混合后，通过进行过滤和水洗而能够将盐和多元醇除去。将 该混揉物均勻地混合时使用的溶剂，只要是多元醇和盐易溶解且被微粉碎的有机化合物难 溶解的溶剂、且生理学上允许的溶剂，便没有特别地限定。该溶剂以水为佳，但是也可以使 用水以外的溶剂。作为该水以外的溶剂，例如存在醋酸、甲醇、乙醇等的有机溶剂与水的混 合液。另外，过滤方法并没有特别地限定，可以利用通常为了过滤有机化合物的含有物而使
13用的周知的方法进行。作为该过滤方法，例如存在减压过滤法、加压过滤法、超滤膜法。另 外，作为与过滤同样地除去盐和多元醇的方法，存在离心分离法。离心分离的具体方法是， 将卵磷脂混合后的混揉物倒入溶剂中，并使用均化器等均勻地混合后，利用离心分离机使 被微粉碎的有机化合物沉降，并除去上层澄清部分。通过重复该操作，能够将盐和多元醇除 去。通过测量上层清液的电导率，能够求出洗涤的终点。也就是说，例如若上层清液的电导 率为10μ S/cm，则可以预测出氯化钠的浓度为约5ppm，因此，结合物质的特性决定终点的 电导率即可。微粉碎后的医疗用复合有机化合物的粒子，由于通常具有高表面能，因此容易凝 集。因此，也可以在将盐等除去后添加用于防止二次凝集的添加剂。作为该二次凝集防止 剂，例如存在烷基硫酸盐、N-烷酰基甲基牛磺酸盐、乙醇、甘油、丙二醇、柠檬酸钠、精制大豆 卵磷脂、磷脂、D-山梨糖醇、乳糖、木糖醇、阿拉伯树胶、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻 油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯乙二醇、聚氧乙烯脂肪酸山梨糖醇酐酯、烷基苯磺酸盐、磺 基琥珀酸酯盐、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤 维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚羧乙烯、N-酰基谷氨酸盐、丙 烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、酪蛋白钠、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、苯扎氯铵、 苄索氯铵等。特别以烷基硫酸盐和N-烷酰基甲基牛磺酸盐为佳，其中，也以十二烷基硫酸 钠和N-肉豆蔻酰甲基牛磺酸钠为特佳。二次凝集防止剂可以使用一种，也可以将两种以上 的二次凝集防止剂混合使用。(7)干燥方法在将盐和多元醇除去(即使在未完全除去的情况下，只要能够减少便称为“除 去”)后，通过进行干燥处理，能够从得到的医疗用复合有机化合物粉体中除去使用于盐等 的除去的溶剂。该干燥方法并没有特别地限定，可以利用通常为了干燥有机化合物而使用 的方法进行。作为该干燥方法，例如存在真空干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、冷冻喷雾干 燥法等。该干燥中的干燥温度或干燥时间等并没有特别地限制，但是，为了保持医疗用复合 有机化合物粒子的化学稳定性和防止粒子的二次凝集，该干燥以在低温下进行为佳，以利 用真空干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、冷冻喷雾干燥法进行为佳。3.剂型作为构成通过本实施方式涉及的制造方法得到的医疗用复合有机化合物粉体的 微粒子的、从BET比表面积换算出的平均粒子直径的范围，以20 400nm为佳，以20 300nm以下为更佳，进而以50 150nm为更佳。通过本实施方式涉及的制造方法得到的医疗用复合有机化合物粉体，制剂特性 也出色，能够作为各种剂型的医药品而使用。例如，在作为吸入剂使用时，使除去粉碎后 的盐和多元醇而得到的医疗用复合有机化合物粉体的含溶剂固体物质(以下，称为“湿滤 饼” (wet cake))悬浮于水中，并通过冷冻喷雾干燥法而能够作为1 30μπι左右的多孔粒 子进行调整。为了改善粒子的分散性，也可以在该水中添加少量的表面活性剂。另外，同样 地为了改善分散性，也可以添加少量的乙醇那样的挥发性的添加剂。在添加了挥发性的添 加剂的情况下，由于在干燥时能够进行乙醇的蒸馏除去，因此，与添加表面活性剂的情况相 比，能够改善刺激性。在将医疗用复合有机化合物粉体使用于注射剂、滴眼液、软膏剂、经皮吸收剂等的情况下，可以在湿滤饼中添加二次凝集防止剂并调制水分散体而进行使用。作为该二次凝 集防止剂，例如存在周知的表面活性剂等。具体地说，可以使用作为在将盐或多元醇除去后 能够添加的二次凝集防止剂而例举的化合物。作为二次凝集防止剂而使用了丙烯酸共聚 物、甲基丙烯酸共聚物等的高分子的水分散体，能够作为DDS剂而使用。另外，在调制水分 散体时，也可以使用通常使用的装置等。作为该装置，例如可以举出均化器、均质混和机、超 声波分散机、高压均化器等。该水分散体，也可以通过真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或冷冻喷雾干燥等进行粉 末化。这样调制的粉体由于相对于水的再分散性出色，因此，作为用时调制用的注射剂和滴 眼液、口服剂具有出色的特性。另外，也可以使医疗用复合有机化合物粉体分散于油状物质中，并使用于软膏剂、 胶囊、经皮吸收剂等中。该油状物质，只要是通常制剂化中使用的物质，便没有特别地限定。 作为该油状物质，例如可以举出液体石蜡、凡士林、丙二醇、甘油、聚乙二醇、植物油等。该油 状物质可以使用一种，也可以将两种以上的油状物质混合使用。另外，在调制油状物质分散 体时，也可以使用通常使用的装置等。作为该装置，例如存在均化器、均质混和机、超声波分 散机、高压均化器、双辊压机、三辊压机、螺旋桨式混合分散机、双轴挤压机等。实施例接着，与比较例进行比较的同时对本发明的实施例进行说明。1.通过添加聚羧乙烯而进行的粉碎首先，对添加了聚羧乙烯的粉碎实验进行说明。粉碎前后的干燥粉末的平均粒径， 根据上述式(1)将使用BET式比表面积测量装置(Macsorb HM-1201型、Mountech Co.，Ltd. 制)测量出的BET比表面积进行换算而求出。另外，在粉碎前后的粉体的观察中，使用扫描 式电子显微镜(Scanning Electron Microscope :SEM、VE_7800 型、Keyence Co. ,Ltd.制)。(实施例1)非诺贝特的粉碎实验在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子 直径为6640nm的非诺贝特(熔点80 83°C )0. lg、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为 5 μ m) 1. 6g、聚羧乙烯(Carbopol 980 =Nikko Chemicals Co.，Lt. d 制)0. 005g 并均勻地混 合后，缓慢地滴入甘油0. 36g并将内容物保持为捏合粉状，在20°C下旋转混揉100次并进行 粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0. lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、 夏普模具工业控制系统有限公司制)均勻地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在 30°C的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为338nm的粉碎粉末0. 073g。(比较例1)非诺贝特的粉碎实验除未添加聚羧乙烯这一点以外，以与实施例1相同的条件对非诺贝特进行粉碎。 其结果是，得到平均粒子直径为672nm的粉碎粉末0. 075g。(实施例2)联苯乙酸的粉碎实验在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直 径为34000nm的联苯乙酸(熔点163 166°C )0. lg、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为 5ym)1.6g、聚羧乙烯(Carbopol 980 =Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)0. 005g 并均勻地混 合后，缓慢地滴入甘油0. 33g并将内容物保持为捏合粉状，在20°C下旋转混揉100次并进行 粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0. lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均勻地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在 30°C的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为207nm的粉碎粉末0. 081g。(比较例2)联苯乙酸的粉碎实验在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直 径为34000nm的联苯乙酸(熔点163 166°C )0. lg、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为 5 μ m) 1. 6g并均勻地混合后，缓慢地滴入甘油0. 36g并将内容物保持为捏合粉状，在20°C下 旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0. lmol/L的醋酸水溶液中，并使 用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均勻地分散后，进行过滤、水 洗，将得到的湿滤饼在30°C的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为535nm的粉碎粉 末 0. 085g。(实施例3)普仑司特水合物的粉碎实验在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径 为1088nm的普仑司特水合物(熔点约231 235°C (分解))0. lg、粉碎的氯化钠(平均 粒子直径为5“111)1.68、聚羧乙烯(Carbopol 980 =Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)0.005g 并均勻地混合后，缓慢地滴入甘油0. 42g并将内容物保持为捏合粉状，在20°C下旋转混揉 100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0. lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波 装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均勻地分散后，进行过滤、水洗，将得到 的湿滤饼在30°C的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为62nm的粉碎粉末0. 090g。(比较例幻普仑司特水合物的粉碎实验在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径 为1088nm的普仑司特水合物(熔点约231 235°C (分解))0. lg、粉碎的氯化钠(平均粒 子直径为5 μ m) 1. 6g并均勻地混合后，缓慢地滴入甘油0. 36g并将内容物保持为捏合粉状， 在20°C下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0. lmol/L的醋酸水溶 液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均勻地分散后，进 行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30°C的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为73nm 的粉碎粉末0. 098g。(实施例4)咪康唑的粉碎实验在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径 为10900nm的咪康唑(熔点84 87°C)0. lg、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5 μ m) 1. 6g、 聚羧乙烯(Carbopol 980 =Nikko Chemicals Co. ,Ltd.制)0. 005g并均勻地混合后，缓慢地 滴入甘油0. 345g并将内容物保持为捏合粉状，在20°C下旋转混揉100次并进行粉碎。然 后，将内容物倒入50mL的0. lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具 工业控制系统有限公司制)均勻地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30°C的减压 状态下进行干燥，得到平均粒子直径为142nm的粉碎粉末0. 058g。(比较例4)咪康唑的粉碎实验在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径 为10900nm的咪康唑(熔点84 87°C)0. lg、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5 μ m) 1. 6g 并均勻地混合后，缓慢地滴入甘油0. 33g并将内容物保持为捏合粉状，在20°C下旋转混揉 100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0. lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均勻地分散后，进行过滤、水洗，将得到 的湿滤饼在30°C的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为358nm的粉碎粉末0. 060g。(实施例5)丙酸氟替卡松的粉碎实验在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径 为7850nm的丙酸氟替卡松(熔点约273°C (分解))0. lg、粉碎的氯化钠(平均粒子直径 为 5ym)1.6g、聚羧乙烯(Carbopol 980 =Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)0. 005g 并均勻 地混合后，缓慢地滴入甘油0. 375g并将内容物保持为捏合粉状，在20°C下旋转混揉100次 并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0. lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置 (UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均勻地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿 滤饼在30°C的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为71nm的粉碎粉末0. 071g。(比较例5)丙酸氟替卡松的粉碎实验在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径 为7850nm的丙酸氟替卡松(熔点约273°C (分解))0. lg、粉碎的氯化钠(平均粒子直径 为5 μ m) 1. 6g并均勻地混合后，缓慢地滴入甘油0. 33g并将内容物保持为捏合粉状，在20°C 下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0. lmol/L的醋酸水溶液中，并 使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均勻地分散后，进行过滤、 水洗，将得到的湿滤饼在30°C的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为114nm的粉碎 粉末 0. 075g。(实施例6)吲哚美辛的粉碎实验在0. 2L捏和机(分解型捏和机、YOSHIDA SEISAKUSHO CO.，LTD制)中，装入平均 粒子直径为3960nm的吲哚美辛(熔点155 162°C ) Sg、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为 5ym)170g 以及聚羧乙烯(Carbopol 980 =Nikko Chemicals Co. , Ltd.制)0. 5g 并均勻地 混合后，缓慢地注入甘油36g并将内容物保持为捏合粉状，在5°C下进行粉碎10小时。然 后，将内容物倒入IL的0. lmol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均勻地分散后，进行过滤、 水洗，将得到的湿滤饼在30°C的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为58. 5nm的吲哚 美辛的粉碎粉末7g。(比较例6)吲哚美辛的粉碎实验在0. 2L捏和机(分解型捏和机、YOSHIDA SEI SAKUSHO CO.，LTD制)中，装入平均 粒子直径为3960nm的吲哚美辛(熔点155 162°C ) Sg、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为 5 μ m) 170g并均勻地混合后，缓慢地注入甘油35. 5g并将内容物保持为捏合粉状，在5°C下 进行粉碎8小时。然后，将内容物倒入IL的0. lmol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均勻 地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30°C的减压状态下进行干燥，得到平均粒子 直径为141nm的吲哚美辛的粉碎粉末7g。将实施例1 6及比较例1 6的结果表示于表1中。另外，将实施例2中得到 的联苯乙酸的粉碎粉末的SEM照片(扫描电子显微镜照片)(倍率1万倍)和将该SEM照 片上的一部分放大的SEM照片(倍率2万倍)分别表示于图1和图2中，将比较例2中得 到的联苯乙酸的粉碎粉末的SEM照片(倍率1万倍)和将该SEM照片上的一部分放大的 SEM照片(倍率2万倍)分别表示于图3和图4中，将实施例5中得到的丙酸氟替卡松的 粉碎粉末的SEM照片(倍率1万倍)和将该SEM照片上的一部分放大的SEM照片(倍率2万倍)分别表示于图5和图6中，将比较例5中得到的丙酸氟替卡松的粉碎粉末的SEM照 片(倍率1万倍)和将该SEM照片上的一部分放大的SEM照片(倍率2万倍)分别表示 于图7和图8中。如表1所示，通过添加聚羧乙烯并进行粉碎，很明显各医疗用有机化合物的平均 粒子直径变小。另外，将图1与图3(或图2与图4)、图5与图7(或图6与图8)进行比较 可知，与未添加聚羧乙烯而进行粉碎的粉末相比，添加聚羧乙烯进行粉碎的粉末的粒子径 小。这些SEM照片的比较结果也与表1所示的数据一致。[表1]
权利要求
1.一种医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，难水溶性且结晶性的有机化合物的粒子表面的一部分或全部被聚羧乙烯覆盖， 被所述聚羧乙烯覆盖状态的粒子的由BET比表面积换算出的平均粒子直径为400nm以下。
2.如权利要求1所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，所述有机化合物是从由非诺贝特、联苯乙酸、普仑司特水合物、咪康唑、丙酸氟替卡 松、吲哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐 酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟轻松、 萘普生、酮洛芬、7-(3，5- 二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲 基-2(1H)_喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄 毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、 苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟 康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞米松、扎鲁司特、二氢胆甾醇、 β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇组成的群中选择的一种以上。
3.如权利要求2所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是由所述BET比表面 积换算出的平均粒子直径为50 400nm的非诺贝特粉体。
4.如权利要求2所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是由所述BET比表面 积换算出的平均粒子直径为50 400nm的联苯乙酸粉体。
5.如权利要求2所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是由所述BET比表面 积换算出的平均粒子直径为20 70m的普仑司特水合物粉体。
6.如权利要求2所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是由所述BET比表面 积换算出的平均粒子直径为50 300nm的咪康唑粉体。
7.如权利要求2所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是由所述BET比表面 积换算出的平均粒子直径为20 IOOnm的丙酸氟替卡松粉体。
8.如权利要求2所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是平均粒子直径为 20 120nm的吲哚美辛粉体。
9.如权利要求1 8的任意一项所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，在所 述聚羧乙烯或所述有机化合物的粒子表面上还具有卵磷脂。
10.一种悬浮液，其特征在于，使权利要求9所述的医疗用复合有机化合物粉体分散而 形成。
11.一种医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于，包括将难水溶性且结晶性的有机化合物粉体、生理学上允许的盐、生理学上允许的多元醇、 以及聚羧乙烯混合而将所述有机化合物粉体粉碎的工序，和在粉碎后至少将所述盐和所述 多元醇除去的工序。
12.如权利要求11所述的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于，还包 括在所述粉碎工序中或该工序后添加卵磷脂的工序。
13.如权利要求11或12所述的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于， 所述有机化合物是从由非诺贝特、联苯乙酸、普仑司特水合物、咪康唑、丙酸氟替卡松、吲哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟轻松、 萘普生、酮洛芬、7-(3，5- 二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲 基-2(1H)_喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄 毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、 苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟 康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞米松、扎鲁司特、二氢胆甾醇、 β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇组成的群中选择的一种以上。
14.如权利要求11或12所述的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于，所述盐是从由氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钙、苹果酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、 以及磷酸氢二钾组成的群中选择的一种以上。
15.如权利要求11或12所述的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于， 所述多元醇为甘油、丙二醇或聚乙二醇。
16.如权利要求11或12所述的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于， 所述盐为氯化钠，所述多元醇为甘油。
17.—种医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，由在难水溶性的有机化合物的粒子表面上具有卵磷脂的复合体粒子、或该有机化合物 与卵磷脂以纳米级复合的复合体粒子构成，通过体积换算求出的平均粒子直径为400nm以下。
18.如权利要求17所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，所述有机化合物是从由非诺贝特、联苯乙酸、普仑司特水合物、咪康唑、丙酸氟替卡 松、吲哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐 酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟轻松、 萘普生、酮洛芬、7-(3，5- 二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲 基-2(1H)_喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄 毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、 苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟 康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞米松、扎鲁司特、二氢胆甾醇、 β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸以及麦芽醇组成的群中选择的一种以上。
19.如权利要求18所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是所述平均粒子 直径为50 250nm的两性霉素B、阿昔洛韦或吲哚美辛中的至少任意一种粉体。
20.一种悬浮液，其特征在于，使权利要求17 19的任意一项所述的医疗用复合有机 化合物粉体分散而形成。
21.一种医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于，包括将难水溶性的有机化合物粉体、生理学上允许的盐、以及生理学上允许的多元醇混合 而将所述有机化合物粉体粉碎的工序，和在粉碎后至少将所述盐和所述多元醇除去的工序。
22.如权利要求21所述的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于，还包 括在所述粉碎工序中或该工序后添加卵磷脂的工序。
全文摘要
本发明提供的药剂，粉碎介质的污染低、安全且改善了生物利用率；所使用的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，包括将难水溶性且结晶性的有机化合物粉体、生理学上允许的盐、生理学上允许的多元醇、以及聚羧乙烯混合而将上述有机化合物粉体粉碎的工序，和在粉碎中或粉碎后至少将上述盐和上述多元醇除去的工序。
文档编号A61K47/32GK102149410SQ200980135720
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月15日 优先权日2008年9月19日
发明者仁平润, 多田贵广, 广川隆志 申请人:株式会社活效制药