专利名称：在治疗中有用的酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在治疗中有用的新颖的酰胺化合物和它们的衍生物、以及它们的制备方法。本发明也涉及在这种化合物和衍生物的制备中使用的中间体。本发明也涉及含有这种化合物的组合物和它们的应用，例如它们在医药中的应用。所述化合物的优选应用是治疗通过使用孕酮受体调节剂、优选孕酮受体拮抗剂减轻的病症。优选地，所述化合物可用于治疗避孕、子宫内膜异位症(endometriosis)、子宫肌瘤(uterine fibroids)和相关病症， 和治疗乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
背景技术：
子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，其影响10-20%的育龄妇女，且在子宫腔外的位置存在功能性异位子宫内膜腺体和间质时表现出其本身{Prentice，Α. (2001). Bmj 323,93-95. }。具有子宫内膜异位症的患者可能存在许多不同的症状和严重性。最常见的是痛经，但是慢性骨盆痛、交媾困难、大便困难、月经过多、下腹或背痛、不育、胃气胀和排尿疼痛也是子宫内膜异位症的征候群的一部分。Von Rokitansky 在 1860 年最初描述{Von Rokitansky, C. (1860). Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37，577-581. }，子宫内膜异位症的确切发病机制不明{ffitz, C. Α. (1999). Clinical Obstetrics &Gynaecology 42,566-585. ；ffitz, C. A. (2002). Gynaecologic & Obstetric Investigation 53，52-62. }，但是最广泛地接受的理论是植入或 Sampson 理论{Sampson, J. Α. (1927). American Journal of Obstetrics &Gynaecology 14，422-429. }。Sampson理论提出，子宫内膜异位症的发展是在月经期间子宫内膜组织向腹腔中逆行散播和植入的结果。在附着后，子宫内膜的碎片募集维管联结，并在局部和系统性激素控制下经历增殖和脱落周期。在具有开放的(patent)输卵管的妇女中，逆行月经似乎是普遍现象{Liu，D. T. (Hitchcock,A.). British Journal of Obstetrics & Gynaecology 93，859-862. }。该疾病经常将其自身显示为直肠阴道子宫内膜异位症或子宫腺肌病(adenomyosis)、卵巢囊性子宫内膜瘤和最常见的腹膜子宫内膜异位症。在骨盆内附着和损伤生长的主要部位是卵巢、宽且圆的韧带、输卵管、宫颈、阴道、腹膜和道格拉斯氏陷凹。在它的最严重的情况下，子宫内膜异位症可以造成对腹腔的深度结构修饰，包括多器官粘连和纤维化。可以内科地和外科地控制具有症状的子宫内膜异位症，其中目的是去除异位的病变组织。外科手术可以是保守的(目的是保留患者的生育潜力)，或对于严重疾病是相当激进的，包括泌尿道、肠和直肠阴道隔的剥离、或经腹全子宫切除术和两侧输卵管卵巢切除术。内科药理学治疗诸如雄激素治疗、达那唑和孕三烯酮、&iRH激动剂群 (constellation)、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林和曲普瑞林、GnRH拮抗剂、西曲瑞克和阿巴瑞克、以及孕激素(包括醋酸甲羟孕酮)，通过抑制雌激素的产生，会诱导病变萎缩。这些方案不是没有不需要的副作用；对于达那唑和孕三烯酮，这些副作用包括体重增长、多毛症、痤疮、情绪变化和代谢对心血管系统的影响。已经发现，&iRH激动剂和拮抗剂的组会造成雌激素的深远抑制，导致血管舒缩效应(热潮红)和骨矿物质密度的消耗，这使它们的应用限于仅治疗6个月。包括醋酸甲羟孕酮在内的孕激素的组会抑制促性腺素，但是不会象&1RH类似物一样程度地下调卵巢雌激素生产。副作用包括不规则出血、胃气胀、 体重增长和代谢对心血管系统的影响。子宫平滑肌瘤(uterine leiomyomas) {Flake,G. P.，等人(2003)。Environmental Health Perspectives 111, 1037-1054. ；Walker, C. L. (2002). Recent Progress in Hormone Research 57,277-294. }或纤维瘤(fibroids)是在妇女中发现的最常见的良性肿瘤，且在大多数妇女达到绝经的时间之前发生。尽管在美国子宫肌瘤是子宫切除术的最常见适应症，与子宫内膜异位症一样，关于该疾病的根本病理生理学知之甚少。与子宫内膜异位病变一样，扩大的子宫肌瘤的存在与异常子宫出血、痛经、骨盆痛和不育有关。除了外科处理之外，经常被用于子宫内膜异位症的内科治疗，诸如&iRH类似物或达那唑，已经被证实会通过诱导可逆的低雌激素状态来抑制纤维瘤生长{Chrisp，P.，和Goa，K. L. (1990). Drugs 39,523-551. ； Chrisp, P.，禾口 Goa，K. L. (1991). Drugs 41，254-288. ；De Leo, V.，等 A (2002). Drug Safety 25,759-779. ；Ishihara，H.，等人 Q003) · Fertility & Sterility 79,735-742.}。但是，子宫肌瘤和子宫内膜异位症的将来疾病处理依赖于比目前可利用的那些更有效的、良好耐受的且更安全的药剂的开发。留体孕激素(即，孕酮受体激动剂)通常用于妇女的健康中，诸如避孕和激素治疗，以及用于治疗妇科障碍。在妇女和在非人灵长类动物中的新近研究也表明，孕酮受体拮抗剂可能在避孕和生殖障碍的治疗中具有潜在应用，所述生殖障碍诸如纤维瘤和子宫内膜异位症以及功能失调性子宫出血和乳腺癌和卵巢癌{Spitz, I. Μ. (2007)，Expert Review of Obstetrics和Gynecology 2 (2), 227-242} 0目前，所有临床上可得到的孕酮受体激动剂和拮抗剂都是留体化合物。由于它们与其它留类受体的功能性相互作用，或因为与它们的留体代谢物有关的效应，它们经常造成不同的副作用{Wirmeker，Richard C.等人； Endocrinology and Reproductive Disorders Division, Women ' s Health Research Institute, Collegeville, PA, USA. Seminars in Reproductive Medicine (2005),23 (1), 46-57}。孕酮受体拮抗剂[抗-孕激素(AP)]，包括种类米非司酮(RU-486 ；Roussel UCLAF，Romainville，法国)、奥那司酮(ZK 98299 ；Schering AG)、ZK 137 316 和 ZK-230 211的已经发现的成员，是结合孕酮受体(PR)并预防孕酮-诱导的基因表达的化合物 {Spitz, I. M. (2003). Steroids 68，981-993. }。通过作用于雌激素引发的子宫内膜，孕酮在子宫内膜组织的分化和导管形态发生中起重要作用，但是也参与抑制子宫肌层收缩性和白细胞Thl/Th2应答的极化，所述应答对于胚胎植入和妊娠的维持而言是关键性的。许多研究已经调查了抗-孕激素对下述病症的体征和症状的潜在有益作用子宫内膜异位症{Grow， D. R.，等人(1996). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81，1933-1939.； Kettel, L. Μ.,等人(1996) · Fertility & Merility 65,23-28. ；Kettel, L. Μ·，等人 (1998). American Journal of Obstetrics &Gynaecology 178，1151-1156. }和子宫肌瘤{Eisinger，S. H.，等人(2003) · Obstetrics & Gynaecology 101，243-250. ；Murphy, A. A.,禾口 Castellano, P. Ζ· (1994). Current Opinion in Obstetrics & Gynaecology 6, 269-278. ；Murphy, A. A.，等人(1995). Fertility & Sterility 63,761-766. ；Steinauer,J.，Pritts,等人(2004). Obstetrics & Gynaecology 103，1331-1336. ；Yang, Y.,等人 (1996). Chinese. Chung-Hua Fu Chan Ko Tsa Chih[Chinese Journal of Obstetrics & GynaeC0l0gy]31，6M-6^. }。不同于GnRH类似物和其它常规的药理学方案，抗-孕激素、 尤其是米非司酮似乎能减少病变或纤维瘤体积，同时维持卵巢雌二醇分泌的增强(tonic) 水平。这样的抗-孕激素会诱导闭经和子宫内膜紧密，且也似乎充分地防范快速的雌二醇-依赖性的骨丢失{Grow，D. R.，等人(1996). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81，1933-1939. }。相反，GnRH类似物造成骨矿物质密度的快速丢失，这是将它们的治疗持续时间限于6个月的临床特征。同时米非司酮是有效的抗-孕激素，它也具有等效的抗-糖皮质激素活性。除了库兴氏症的皮质醇增多症的姑息(palliative)治疗以外{Chu, J. W.，等人(2001). J Clin Endocrinol Metab 86，3568-3573. ； Sartor, 0.， 和 Cutler, G.B.，Jr. (1996). Clin Obstet Gynaecol 39，506-510. ；Spitz, I. Μ. (2003). Steroids 68,981-993. ；Van Look, P. F.,禾口 von Hertzen, H. (1995). Human Reproduction Update 1，19-34. }，抗-糖皮质激素活性是米非司酮和可能许多留体类抗_孕激素的不希望的特征。还已经描述了另一类甾体和非甾体化合物，称作孕酮受体调节剂(PRM或中孕酮)，包括阿索立尼(J867，苯甲醛，4-[(11β，17β)-17-甲氧基-17-(甲氧基甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11-基]-，1-月亏 Jenpharm, TAP)、J912、J956、J1042。除了它们在激素替代中和作为避孕药的潜在效用以外，认为这些类别的化合物在子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤的治疗中具有效用{Chwalisz, K.，等人(2004). Semin Reprod Med22，113-119.； Chwalisz, K.,等人(2002) · Annals of the New York Academy of Sciences 955,373-388; discussion 389—393. ；DeManno，D.，等人(2003) · Steroids 68，1019-1032· }。阿索立尼和结构上有关的PRM在动物模型中不同于抗-孕激素和孕激素，例如，在兔子宫内膜 (McPhail 氏实验{McPhail, Μ. K. (1934). Journal of physiology 83，145-156. })和豚鼠阴道中表现出部分的促黄体素活性。在灵长类动物中使用阿索立尼的临床前试验已经证实，PRM会抑制子宫内膜生长，且不同于孕激素的作用，子宫内膜ER和冊表达未受到抑制 {Chwalisz, K.，等人(2000). Steroids 65，741-751. ；DeManno, D.，等人(2003). Steroids 68，1019-1032. ；Elger，W·，等人(2000). Steroids 65，713-723. }。在致癌作用过程中，两种ra亚型在生殖组织中的表达被改变。例如，已经证实，PR-B的过度表达与更攻击性的子宫内膜和卵巢癌有关{Fujimoto等人(1995)Tumour Biology 16，2M-60}。在乳腺癌保护或激素-依赖性的乳腺癌的治疗领域，已经存在将 RU486、奥那司酮和⑶B-4124用于DMBA-诱导的大鼠乳腺癌中的临床前数据{Wiehle等人2007 Oncology Reports 18，167-174}。在这些研究中，两种药剂减少了肿瘤体积，并增加了细胞凋亡。在具有晚期转移乳腺癌的妇女中的3个小临床实验已经证实，奥那司酮和 RU486 具有一些效能{Klijn等人 1989 Cancer Research 49，2851-6 ;Romieu等人 1987Bull Cancer 74,455-61 ;Robertson 等人 1999European Journal of Cancer 35,214-8}。在耐受顺钼和紫杉醇的卵巢癌患者的II期试验中，26. 5%的患者具有对RU486(200mg/天)的临床应答{Rocereto 等人 2000 Gynecological Oncology 77,429-32}。具有在乳腺癌易患基因BRCAl中的突变的妇女易患乳腺癌和卵巢癌。未经产的 Brcal/p53-缺陷型小鼠的乳腺在6个月龄内形成可触及的肿瘤。用RU486治疗Brcal/P53-缺陷型小鼠可预防乳腺肿瘤形成，增加抗-孕酮治疗在具有BRCAl突变的个体中有效预防乳腺癌的可能性{Aleksandra 等人 2006 Science 314，1467-1470}。通过剂量限制副作用，可以更少地影响选择性的孕酮受体拮抗剂，其缺乏抗-糖皮质激素活性，并证实可有效地治疗子宫内膜癌、卵巢癌和乳腺癌。
发明内容
已经发现，本发明的化合物具有潜在有用的药物性质。它们可以用于治疗病症，诸如子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤(Ieiomyomata))和月经过多、子宫腺肌病、原发性和继发性痛经(包括交媾困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)、慢性骨盆痛综合征、早熟青春期、宫颈成熟、避孕(紧急)、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌、睾丸癌、胃癌、脑膜瘤、焦虑、经前期综合征、月经前焦虑障碍、酒精滥用和奖赏或夏-马-图三氏病。特别感兴趣的是下述疾病或障碍的治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、 子宫腺肌病、原发性和继发性痛经(包括交媾困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)、慢性骨盆痛综合征和乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。更特别感兴趣的是与子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤有关的一种或多种疼痛和/ 或其它症状的治疗或预防。这些症状可以包括痛经；慢性非月经的骨盆痛；交媾困难 ’大便困难；月经过多；下腹或背痛；不育和低生育力；排尿困难；胃气胀和排尿疼痛；恶心、呕吐和/或腹泻。这种治疗可以包括潜在病症或所述病症的一种或多种症状(例如，疼痛) 的治愈性、预防性或姑息性治疗。具体地，本发明的化合物和衍生物表现出作为孕酮受体调节剂的活性，且可以用于其中指示孕酮受体调节的治疗。更具体地，本发明的化合物和衍生物可以用于治疗子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤(平滑肌瘤)，包括它们的疼痛症状，和用于治疗乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。根据本发明的一个方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中，R1和R2各自独立地表示H、卤素、CF3、CV3烷基或C"烷氧基； R3表示CV6烷基、C3_6环烷基、苯基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Ra)或Het (其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自0H、氧代或烷基)；Ra表示卤素、CF3或CN ；Het表示5或6元饱和的、部分饱和的或芳族的杂环，其包含(a) 1-4个氮原子，或(b) 1 或2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子，或(c) 1个氧原子或1个硫原子； R4表示H或CV3烷基；R5表示Cp6烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rb)、C3_6 环烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代或OH)或Het2(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rd)；其中 Rb表示0H、卤素、C3_6环烷基、OC1^4烷基、CORe、NRd2或Het1 ；其中 Rc独立地表示-NH2、-NHCV4烷基、"N(C1^4烷基)2、-OCV4烷基或-CV4烷基； Rd独立地表示H或CV4烷基；且Het1独立地表示5或6元饱和的、部分饱和的或芳族的杂环，其包含(a) 1-4个氮原子， 或(b) 1或2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子，或(c) 1个氧原子或1个硫原子(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自0H、氧代或Cy烷基)；Het2表示4-6元饱和的、部分饱和的或芳族的单环杂环，或7-12元饱和的、部分饱和的或芳族的双环杂环，其包含(a) 1-4个氮原子，或(b) 1或2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子，或(c) 1个氧原子或1个硫原子；且Rd表示CV4烷基、氧代、OH、COCh烷基、COOCV4烷基、SO2CV4烷基、NH2、CONHC1^4烷基或 CON ((V4 烷基)2 ；且R6表示Cu烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rf)、C3_5 环烷基(其任选地被一个或多个卤素取代)、CN或卤素；其中 Rf表示卤素或苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示H或Ch烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1表示H或甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2表示H。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3表示Cp6烷基、C3_6环烷基或Het。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3是异丙基、丁-2-基、环丙基、环丁基或3-四氢呋喃基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3是异丙基、环丁基或丁-2-基。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4是H或甲基。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4是H。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R5是任选地被羟基、氟、甲氧基、Cy烷酰基、C1^4烷基氨基羰基、氨基、CV4烷氧基羰基、C3_6环烷基或Het1取代的Ch6烷基；Het2 ； 或任选地被羟基取代的C3_6环烷基，且优选地是任选地被羟基取代的Cp6烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R5是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、2- 丁基、2，2_ 二甲基丙-1-基、2-甲基-2-羟基丙-1-基、2-羟基丙-1-基、3-羟基-2-甲基丙-2-基、2，2，2_三氟乙基、3-甲氧基丙-1-基、2-甲氧基乙基、3，3，3-三氟丙-1-基、乙酰基甲基、甲氨基羰基甲基、乙氨基羰基甲基、2-氨基乙基、2-氨基-2-甲基丙-1-基、2-甲氧基羰基丙-2-基、环丙基甲基、2-环丙基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、 1- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)乙基、嘧啶-4-基甲基、1- (1H-吡唑-1-基)丙-2-基、 3_ (2-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-基、(1-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基、1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷3-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基羰基吡咯烷-3-基、1-乙基羰基吡咯烷-3-基、1-甲磺酰基吡咯烷-3-基、1-异丙基羰基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基羰基氮杂环丁烷-3-基、1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-基、 1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、6，7_ 二氢-5H-吡咯并[l，2_a]咪唑-6-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲基-6-氧代哌啶_3_基、5-氧代吡咯烷-3-基、四氢呋喃-3-基、1，1- 二氧代四氢-3-噻吩基、环戊基、环丁基、3-羟基环丁基或3-羟基环戊基。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R5是2-甲基-2-羟基丙-1-基、2-羟基丙-1-基或甲氨基羰基甲基。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R6表示Ch烷基(其任选地被一个或多个苯基取代基取代)、C3_5环烷基(其任选地被一个或多个卤素取代)、CN或卤素。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R6是甲基、乙基、环丙基、3，3-二氟环丁基、苄基、氰基或氯。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中R6是甲基、环丙基、氰基或氯。
16.在权利要求1中要求保护的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物RlMeN。Pffi(Ia)其中R1、R2和R5如在权利要求1中所定义。
17.在权利要求16中要求保护的式(Ia)化合物，其中R1和R2都是H。
18.选自下述的化合物3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N- (2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N- [ (2S) -2-羟丙基]-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N- [ (2R) -2-羟丙基]-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰 ； 3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N，1- 二异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； (3R) -3- ({[3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-基]羰基}氨基) 吡咯烷-ι-甲酸叔丁酯；(3S) -3- ({[3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-基]羰基}氨基) 吡咯烷-ι-甲酸叔丁酯；3- ({[3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N- [ (3R)-吡咯烷-3-基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N- [ (3S)-吡咯烷-3-基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；N-氮杂环丁烷-3-基-3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N- [ (3R)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基]-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[ (3S)-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4-氰基苯基)-4_环丙基-1-异丙基-N-[(3R)-l-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N- [ (3S)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基]-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[ (3S)-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N- (1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4-氰基苯基)-4_环丙基-1-异丙基-N-(l-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1Η-吡唑-5-甲酰胺；3-(4_氰基苯基)-4_环丙基-1-异丙基-N-[l-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；N-(l-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N- (3-甲氧基丙基)-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N- (3,3,3-三氟丙基)-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(嘧啶-4-基甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃_3_基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4_氰基苯基)-4_环丙基-1-异丙基-N-[2-(甲氨基)-2_氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N- [3- (2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；N- {[3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-基]羰基} _2_甲基丙氨酸甲酯；N- (2-氨基乙基)-3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；N- (2-氨基-2-甲基丙基)-3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N- [ (1-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N- [ (1R，3S) -3-羟基环戊基]异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(顺式-3-羟基环丁基)-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4_氰基苯基)-4_环丙基-1-异丙基-N-[(1S)-1-甲基丙基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3_ (4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(2，2-二甲基丙基)-1_异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[ (IR)-I-甲基丙基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4-氰基苯基)-4_环丙基-N-[(6S)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[l，2_a]咪唑-6-基]-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4-氰基苯基)-4_环丙基-N-[(6R)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[l，2_a]咪唑-6-基]-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4_氰基苯基)-4_环丙基-1-异丙基-N-[l-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)乙基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4-氰基苯基)-4_环丙基-1-异丙基-N-(l-甲基-6-氧代哌啶-3-基)_1Η_吡唑-5-甲酰胺；3-(4_氰基苯基)-4_环丙基-Ν-[2-(乙氨基)-2_氧代乙基]-1_异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢-2Η-吡喃-4-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4_氰基苯基)-4_环丙基-1-异丙基-N-[l-甲基-2-(1Η-吡唑-1-基)乙基]-IH-吡唑-5-甲酰 胺；-3-(4-氰基苯基)-4_环丙基-1-异丙基-N-[(3R)-5-氧代吡咯烷_3_基]_1Η_吡唑-5-甲酰胺；-3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N-乙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N- (2，2，2-三氟乙基)-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-N-环丁基-4-环丙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-N-甲基-IH-吡唑---5-甲酰胺；-3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢呋喃-3-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3_ (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；-3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N- (2-环丙基乙基)-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3_ (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N- [ (2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；-3-(4_氰基苯基)-4_环丙基-Ν-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1_异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；-3-(4-氰基苯基)-4_环丙基-N-(l，1- 二氧代四氢-3-噻吩基)-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；-3- (4-氰基苯基)-N, 4- 二环丙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)-IH-吡唑-5-甲酰胺； N-叔丁基-3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N- (2-氧代丙基)-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-(环丙基甲基)-1_异丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；-3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-异丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；-3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1-异丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；-3- (4-氰基-3-甲基苯基)-N-乙基-1-异丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基-3-甲基苯基)-N，1- 二异丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺； --3- (4-氰基-3-甲基苯基)-N-环丙基-1-异丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3-(4_氰基-3-甲基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1_异丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；-3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-(环丙基甲基)-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-1-环丁基-N，4- 二甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-1-环丁基-N-环丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-1-环丁基-N- (2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-1-环丁基-4-甲基-N- [2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-N-乙基-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3_ (4-氰基苯基)-N-异丙基-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-N- [ (2S) -2-羟丙基]-4-甲基-1-(四氢呋喃_3_基)-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-N- [ (2R) -2-羟丙基]-4-甲基-1-(四氢呋喃_3_基)-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-N- (2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-1-环丙基-N，4- 二甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-(环丙基甲基)-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-1-环丙基-N-乙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-N，1- 二环丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-1-环丙基-N-异丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N- (2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-乙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-异丙基-N，4- 二甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N, 1- 二异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；4-氰基-3- (4-氰基苯基)-1-异丙基-N-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；4-氰基-3- (4-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；4-氰基-3- (4-氰基苯基)-N-环丙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；4-苄基-3- (4-氰基苯基)-N, 1- 二异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；4-苄基-3- (4-氰基苯基)-N-环丙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；4-苄基-3- (4-氰基苯基)-N-乙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-N-环丙基-4- (3，3- 二氟环丁基)-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4-氰基苯基)-4-(3，3-二氟环丁基)-1_异丙基-N-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4- (3，3- 二氟环丁基)-N-乙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；1-仲丁基-3-(4-氰基苯基) -N-(环丙基甲基)-4-乙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；1-仲丁基-3- (4-氰基苯基)-4-乙基-N-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-N，4- 二乙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；1-仲丁基-3- (4-氰基苯基)-N-环丙基-4-乙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；1-仲丁基-3- (4-氰基苯基)-4-乙基-N-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；1-仲丁基-3- (4-氰基苯基)-4-乙基-N- (2-羟基-2-甲基丙基)-IH-吡唑-5-甲酰胺；1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2R)-2-羟丙基]_1Η_吡唑-5-甲酰胺； 1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2S)-2-羟丙基]_1Η_吡唑-5-甲酰胺； 1-仲丁基-3- (4-氰基苯基)-4-乙基-N- [2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-4-乙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-N-环丙基-4-乙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-4-乙基-1-异丙基-N-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基-3-甲基苯基)-1-异丙基-4-甲基-N- [2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3_ (4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3-(4-氰基苯基)-N，4-二 乙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-4-乙基-N，1- 二异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 3- (4-氰基苯基)-4-乙基-N- (2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3- (4-氰基苯基)-4-乙基-1-异丙基-N- [2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4_氰基-3-甲基苯基)-4_环丙基-1-异丙基-Ν-[2-(甲氨基)-2_氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；
19.选自下述的化合物3- (4-氰基苯基)-4-环丙基-N- (2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3_ (4-氰基-3-甲基苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-异丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4_氰基-3-甲基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1_异丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-乙基-1-异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；4-氰基-3- (4-氰基苯基)-N, 1- 二异丙基-IH-吡唑-5-甲酰胺；3-(4_氰基-3-甲基苯基)-4_环丙基-1-异丙基-N-[2-(甲氨基)-2_氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；
20.药物组合物，其包含根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体或佐剂。
21.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用作药物。
22.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求20的组合物，用于治疗将从孕酮受体调节受益的障碍。
23.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求20的组合物，用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌病、原发性和继发性痛经(包括交媾困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)和慢性骨盆痛综合征，以及治疗乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
24.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求20的组合物用于生产药物的应用，所述药物用于治疗将从孕酮受体调节受益的障碍。
25.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求20的组合物用于生产药物的应用，所述药物用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤 (平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌病、原发性和继发性痛经(包括交媾困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)和慢性骨盆痛综合征，以及治疗乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
26.治疗哺乳动物的将从孕酮受体调节受益的障碍的方法，所述方法包括用有效量的根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求20的组合物治疗所述哺乳动物。
27.治疗哺乳动物的子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌病、 原发性和继发性痛经(包括交媾困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)、慢性骨盆痛综合征或乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌的方法，所述方法包括用有效量的根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求20的组合物治疗所述哺乳动物。
28.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和另外的治疗活性实体的组合。
29.式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物
30.如在权利要求29中要求保护的化合物，其中Re是C1,烷基，苯基，其任选地被1-3 个其中每个取代基独立地选自Cp6烷基、卤素和硝基的取代基取代，或苯甲基，其在苯基环中任选地被1-3个其中每个取代基独立地选自CV6烷基、商素和硝基的取代基取代。
全文摘要
式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R1和R2各自独立地表示H、卤素、CF3、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R3表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Ra)或Het(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自OH、氧代或C1-4烷基)；R4表示H或C1-3烷基；R5表示C1-6烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rb)、C3-6环烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代或OH)或Het2(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rd)；氧原子或1个硫原子，或1个氧原子或1个硫原子(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自OH、氧代或C1-4烷基)；且R6表示C1-3烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rf)、C3-5环烷基(其任选地被一个或多个卤素取代)、CN或卤素；其中Rf表示卤素或苯基；和组合物、制备方法及其应用，例如用于治疗子宫内膜异位症或子宫肌瘤。
文档编号A61K31/4155GK102159548SQ200980136493
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月16日 优先权日2008年9月18日
发明者F·韦肯哈特, K·R·吉布森, M·P·格林, T·J·安德伍德 申请人:辉瑞有限公司