专利名称：作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吲哚和苯并吗啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型吲哚和苯并吗啉衍生物，其是代谢型谷氨酸受体亚型 2( “mGluR2”)的正变构调节剂并且可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病症以及其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的疾病。本发明还涉及包括这样的化合物的药物组合物、制备这样的化合物和组合物的方法、以及这样的化合物在用于预防或治疗神经和精神病症以及其中涉及mGluR2的疾病中的应用。
背景技术：
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经递质。谷氨酸在多种生理功能中起主要作用，如学习和记忆，而且在感官知觉、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸和心血管功能的调节中起主要作用。此外，谷氨酸是几种不同的神经和精神疾病的焦点，其中存在谷氨酸能神经传递的不平衡。
谷氨酸通过激活离子化谷氨酸受体通道(iGluR)以及造成快速兴奋传递的NMDA、 AMPA和红藻氨酸受体来介导突触神经传递。
另外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluR)，代谢型谷氨酸受体具有更多的有助于突触效能的细调的调节作用。
谷氨酸通过结合于受体的较大的胞外氨基末端结构域(在本文中被称为正位结合位点(正向结合位点)来激活mGluR。该结合引起受体的构象变化，其导致G-蛋白的激活和胞内信号途径(胞内信号转导通路)。
mGluR2亚型通过Ga i-蛋白的激活而负偶联于腺苷酸环化酶，并且Ga i-蛋白的激活导致抑制突触中的谷氨酸释放。在中枢神经系统(CNS)中，mGluR2受体主要在整个皮层、丘脑区、副嗅球、海马、扁桃体、尾壳和伏核中很丰富。
激活的mGluR2在临床试验中显示，对于治疗焦虑性障碍(焦虑症)是有效的。此外，激活的mGluR2在各种动物模型中显示是有效的，因此代表一种潜在的新型的用于治疗精神分裂症、癫痫、成瘾/药物依赖性、帕金森病、疼痛、睡眠障碍和亨廷顿氏舞蹈症(杭廷顿氏舞蹈症)的治疗方法(途径)。
至今，大部分可用的靶向mGluR的药物工具是正向配体(orthosteric ligands)， 其激活家族的几个成员，因为它们是谷氨酸的结构类似物。
用于开发作用于mGluR的选择性化合物的一种新途径是识别通过变构机制起作用的化合物，其中通过结合到与高度保守的正位结合位点不同的位点来调节受体。
最近，已经出现了 mGluR的正变构调节剂作为提供这种有吸引力的备选物的新型药物实体。作为mGluR2正变构调节剂，已经描述了多种化合物。W02007/104783和 W02006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica)都分别描述了 3-氰基-吡啶酮和吡啶酮衍生物作为mGluR2正变构调节剂。其中没有一种特别公开的化合物与本发明的化合物结构相关。
证实了这样的化合物并不通过自身激活受体。相反，它们能够使受体对一定浓度的谷氨酸产生最大的反应，该浓度自身引起最小的反应。突变分析已明确地证实，mGluR2正变构调节剂的结合并不发生在正变构部位，而是发生在位于受体的七个跨膜区内的变构部位。
动物数据提示mGluR2的正变构调节剂在焦虑和精神病模型中具有类似于利用正向激动剂(正位激动剂)获得的效果。mGluR2的变构调节剂显示在恐惧增强惊吓，以及在焦虑的应激引起的体温升高模型中起作用。此外，这样的化合物显示在恢复克他命(氯胺酮)或安非他明引起的移动加快(hyperlocomotion)中，以及恢复安非他明引起的精神分裂症的声惊吓效应模型的前脉冲抑制的破坏中起作用(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006，318， 173-185 ；Psychopharmacology 2005，179，271—283)。
最近的动物研究进一步揭示了代谢型谷氨酸受体亚型2的选择性正变构调节剂联苯茚满酮(BINA)抑制精神病的致幻药模型，支持了靶向mGluR2受体用于治疗精神分裂症的谷氨酸功能障碍的策略(Mol. Pharmacol. 2007，72，477-484)。
正变构调节剂能够增强谷氨酸反应，但是它们也显示出增强对正向mGluR2激动剂诸如LY379268或DCG-IV的反应。这些数据还提供了证明又一新型的治疗上面提及的涉及mGluR2的神经和精神疾病的治疗方法的证据，其使用mGluR2的正变构调节剂和mGluR2 的正向激动剂的组合。
发明内容
本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体2调节剂活性的化合物，所述化合物具有式 (I)
权利要求
1. 一种具有式(I)的化合物
或其立体化学异构形式，其中R1是CV6烷基；或用以下基团取代的C1I烷基:C3_7环烷基，卤素，苯基，或用卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；R2是卤素、三氟甲基、CV3烷基或环丙基； R3是氢、卤素或三氟甲基； η为1或2 ；X 为-CH2CH2-CK -CH = CH-、或-CH2CH2-；Y为-0-或-CR4 (OH)-； R4为氢或CV3烷基； 或其药用盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是CV6烷基；或用以下基团取代的Cu烷基C3_7环烷基， 苯基，或用卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基； R2是卤素、三氟甲基、CV3烷基或环丙基； R3是氢、卤素或三氟甲基； η为1或2 ；X 为-CH2CH2-0-、-CH = CH-、或-CH2CH2-；Y为-0-或-CR4 (OH)-； R4为氢或CV3烷基； 或其药用盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、(环丙基)甲基或2-(环丙基)-1-乙R2是氯、溴、环丙基或三氟甲基； R3是氢或氯或三氟甲基； η为2 ；X 为-CH2CH2-O-或-CH = CH-； Y 为-0-或-CR4 (OH)-； R4为氢或CV3烷基； 或其药用盐或溶剂化物。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是反式-1- 丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-环己基)-1Η-吲哚-5-基]-IH-吡啶-2-酮(E3)，或反式-1- 丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-4-甲基-环己基)-IH-吲哚-5-基]-IH-吡啶-2-酮(E5)。
5.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的化合物以及药用载体或赋形剂。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，用作药物。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或根据权利要求5所述的药物组合物， 用于治疗或预防包括人的哺乳动物体内的疾病或病症，所述治疗或预防是通过mGluR2正变构调节剂的神经调节作用来影响或促进的。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或根据权利要求5所述的药物组合物， 用于治疗或预防中枢神经系统障碍，所述中枢神经系统障碍选自焦虑性障碍、精神病性障碍、人格障碍、物质相关的障碍、进食障碍、心境障碍、偏头疼、癫痫或惊厥性障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血的组。
9.根据权利要求8所述的化合物或药物组合物，其中，所述中枢神经系统障碍是选自广场恐怖症、广泛性焦虑症(GAD)、强迫性障碍(OCD)、惊恐性障碍、创伤后应激障碍 (PTSD)、社交恐怖症和其它恐怖症的组中的焦虑性障碍。
10.根据权利要求8所述的化合物或药物组合物，其中，所述中枢神经系统障碍是选自精神分裂症、妄想性障碍、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样障碍和物质引起的精神病性障碍的组中的精神病性障碍。
11.根据权利要求8所述的化合物或药物组合物，其中，所述中枢神经系统障碍是选自双相型障碍(I型和II型)、循环情感性障碍、抑郁症、情绪恶劣性障碍、重度抑郁性障碍和物质引起的心境障碍的组中的心境障碍。
12.根据权利要求8所述的化合物或药物组合物，其中，所述中枢神经系统障碍是选自全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、小发作癫痫持续状态、大发作癫痫持续状态、具有或没有意识受损的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态、以及其它形式的癫痫的组中的癫痫或惊厥性障碍。
13.根据权利要求8所述的化合物或药物组合物，其中，所述儿童期障碍是注意缺陷/ 多动症。
14.根据权利要求8所述的化合物或药物组合物，其中，所述中枢神经系统障碍是选自谵妄、物质引起的持续性谵妄、痴呆、由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏舞蹈病引起的痴呆、由帕金森病引起的痴呆、阿耳茨海默氏型痴呆、物质引起的持续性痴呆以及轻度认知受损的组中的认知障碍。
15.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物和mGluR2的正位激动剂作为组合制剂用于同时、分别或顺序用于治疗或预防根据权利要求7至14中任一项所述的病症。
16.一种治疗或预防患者体内的疾病或病症的方法，包括给予需要其的患者有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，所述治疗或预防是通过mGluR2正变构调节剂的神经调节作用来影响或促进的。
全文摘要
本发明涉及新型化合物，尤其是根据式(I)的新型吲哚和苯并吗啉衍生物，其中所有基团如在本申请和权利要求中所定义。根据本发明的化合物是代谢型受体-亚型2(“mGluR2”)的正变构调节剂，其可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍以及其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的疾病。尤其是，这样的疾病是选自焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁和癫痫的组中的中枢神经系统障碍。本发明还涉及药物组合物和制备这样的化合物和组合物的方法，以及这样的化合物在预防和治疗这样的涉及mGluR2的疾病中的应用。
文档编号A61P25/00GK102186477SQ200980141057
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月15日 优先权日2008年10月16日
发明者若泽·玛丽亚·锡德-努涅斯, 安德烈斯·阿韦利诺·特拉班科-苏亚雷斯 申请人:奥梅-杨森制药有限公司, 阿德克斯法尔马股份公司