专利名称：拟肽大环化合物的制作方法
拟肽大环化合物交叉参考本申请要求2008年9月22日提交的美国临时申请61/099，167的优先权，本文通过引用引入该申请。
背景技术：
核转录因子NF-kB在炎性疾病和自身免疫性疾病的发病机理中具有免疫功能上的关键作用。NF-kB在促使疾病(例如风湿性关节炎)发展的自身免疫性、炎性和破坏性机制中起到关键作用。这其中包括对如下方面的调节(i)通过细胞粘附分子(如胞间粘附分子(ICAM)-I和血管细胞粘附分子(VCAM)-I)和趋化物(如单核细胞趋化蛋白(MCP)-I和白细胞介素(IL)-8)的NF-kB依赖性表达的细胞募集(cell recruitment) ； (ii)促炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子(TNF)-a、IL-lb、IL-6、IL-1 7和IL-23)的NF_kB依赖性产生， 及在这些细胞因子发挥功能的细胞上导致的NF-kB激活；(iii)IL-2的产生，其促使T细胞增殖；(iv)B细胞中免疫球蛋白分泌、细胞因子表达和类转换(class switching)的调节； (ν)NF-kB配体(RANK-L)的受体激活剂的产生，该配体与其他细胞因子一起促使破骨细胞分化；(vi)降解软骨和骨的基质金属蛋白酶(MMP)的表达；和(vii)对炎性细胞的细胞凋亡的抑制(Strnad J.和 Burke JR,Trends in Pharmacological Science，第沘卷，2007)。 由于NF-kB在这些机制中的关键作用，抑制NF-kB激活的抑制剂应该对治疗包括但不限于癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病(如类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和多发性硬化症) 的疾病有效。NF-kB的激活需要kB (IkB)激酶(IKK)复合体抑制剂的活性，该复合体包含两个激酶(IKKa和IKKb)和调节蛋白NEMO (NF-kB关键调节因子)。在未刺激的细胞中，NF-kB 作为具有IkB抑制性蛋白的无活性复合体被隔离在胞质中(Whiteside，S. Τ.和Israel， Α. (1997) Sem. Cancer Biol. 8，75-82)。在 IkBa 的情况下，对受体(如 TNF 受体、Toll 样受体(TLR)或T细胞受体)的刺激激活了所谓的NF-kB激活的“典型”途径，其中多亚基IkB 激酶(IKK)复合体催化IkBa在Ser32和Ser36处的磷酸化。该磷酸化对随后的IkBa的遍在蛋白化和蛋白水解的信号传导是关键的，从而使得NF-kB自由地转位到核((ihosh，S.和 Karin, M. (2002)Cell 109，S81-S96)。由于NFkB的失调已与多种疾病(包括炎症、自身免疫性疾病和癌症)关联，NF-kB 激活途径已成为研发用于炎性疾病和癌症的新疗法开发的主要目标。选择性地靶向于炎症诱导的NF-kB活性、但同时不影响基础NF-kB活性的保护性功能的药物将具有更好的治疗价值，并有可能显示较少的不希望的副作用。NEMO与ΙΚΚβ和ΙΚΚα两者的C末端片段 (被称为NEMO结合域(NBD))结合。跨越NBD的细胞渗透肽(cell permeable peptide)破坏NEMO与两种IKK的结合并在各种不同细胞类型中阻断TNF- α诱导的NFkB的激活，从而有效地改善炎症动物模型中的应答(May MJ等人kience 289, 2000) 0因此，靶向于IkB复合体的NBD的药物比靶向于IKK激酶结构域的药物具有几个优势。首先，NBD靶向药物不会影响基础NFkB活性。第二，它们具有明确界定的分子作用位点。第三，它们特异性对于经典NFkB激活途径是特异性的，且不会影响替代的NFkB激活途径。第四，NBD靶向药物不会靶向激酶的活性结构域，因此不太可能影响其他的关键激酶。最后，这样的药物具有广泛的疾病适应症，包括但不限于动脉粥样硬化、哮喘、获得性免疫缺陷综合征、癌症、糖尿病、 听觉疾病、肌肉萎缩症、色素失调症、类风湿性关节炎、阿耳茨海默氏病、炎性肠病、多发性硬化症禾口炎性骨吸收(inflammatory boen resorption)。
发明内容
在一个方面，本发明提供了包含与选自表1中的氨基酸序列至少大约60%、80%、 90%或95%相同的氨基酸序列的拟肽大环化合物。或者，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列选自表1中的氨基酸序列。在某些实施方式中，拟肽大环化合物包含螺旋，如α-螺旋。 在其他实施方式中，拟肽大环化合物包含α，α-二取代的氨基酸。本发明的拟肽大环化合物可以包含连接至少两个氨基酸的α-位的交联连接体。所述两个氨基酸中的至少一个可以是α，α-二取代的氨基酸。在一些实施方式中，拟肽大环化合物具有下式
权利要求
1.包含与选自表1中的氨基酸序列至少大约60%相同的氨基酸序列的拟肽大环化合物。
2.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列与选自表1中的氨基酸序列至少大约80 %相同。
3.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列与选自表1中的氨基酸序列至少大约90%相同。
4.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列选自表1中的氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含螺旋。
6.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含α-螺旋。
7.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含α，α- 二取代的氨基酸。
8.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含连接至少两个氨基酸的α-位的交联连接体。
9.根据权利要求8所述的拟肽大环化合物，其中，所述两个氨基酸中的至少一个是α， α-二取代的氨基酸。
10.根据权利要求8所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物具有下式
11.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含连接第一氨基酸的骨架氨基与拟肽大环化合物中的第二氨基酸的连接体。
12.根据权利要求11所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物具有式(IV) 或(IVa)
13.一种治疗受试者的炎性疾病的方法，包括向所述受试者施用权利要求1所述的拟肽大环化合物。
14.一种调节受试者中NEMO活性的方法，包括向受试者施用权利要求1所述的拟肽大环化合物。
15.一种拮抗受试者中ΙΚΚβ和NEMO之间的相互作用的方法，包括向受试者施用权利要求1所述的拟肽大环化合物。
全文摘要
本发明提供了新的拟肽大环化合物以及使用这类大环化合物治疗疾病的方法。
文档编号A61K38/45GK102203245SQ200980142986
公开日2011年9月28日 申请日期2009年9月22日 优先权日2008年9月22日
发明者H·M·纳什, J·诺伊赫, J-w·韩, R·卡佩勒-利伯曼, T·K·索耶 申请人:爱勒让治疗公司