氨基三唑并吡啶和其作为激酶抑制剂的用途的制作方法

专利名称：氨基三唑并吡啶和其作为激酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明提供一些杂芳基化合物、含有有效量的一种或多种所述化合物的组合物以及治疗或预防癌症、炎性疾病、免疫疾病、代谢疾病和通过抑制激酶或激酶通路可治疗或可预防的疾病的方法，所述方法包括给予有这种需要的受试者有效量的杂芳基化合物。
2.
背景技术：
异常蛋白磷酸化和疾病的原因或结果之间的联系已经知道了 20多年。因此，蛋白激酶已成为一组非常重要的药物标靶。参见Cohen，Nature，1 :309-315 0002)。各种蛋白激酶抑制剂已被用于临床治疗多种疾病，如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。参见 Cohen, Eur. J. Biochem.，268 :5001-5010(2001)。
蛋白激酶是庞大而多样的酶家族，其催化蛋白磷酸化并在细胞信号中发挥关键作用。蛋白激酶可能产生积极或消极的调节作用，这取决于它们的靶蛋白。蛋白激酶参与调节细胞功能的特定信号通路，例如但不仅限于代谢、细胞周期进展、细胞粘附、血管功能、凋亡、炎症和血管生成。细胞信号故障已经与许多疾病相关联，其中最特色的疾病包括炎症、癌症和糖尿病。细胞因子对信号转导的调控以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制剂基因的联系已经在文献中有记载。相似地，糖尿病和相关病症之间的联系以及蛋白激酶的下调水平已被证明。参见例如，Sridhar等人，Pharmaceutical Research, 17 (11) 1345-1353(2000)。病毒感染和相关疾病也已经与蛋白激酶的调控相关联。Park等人，Cell 101 (7) :777-787(2000)。
蛋白激酶基于它们所靶向的氨基酸(丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸和组氨酸) 的识别可划分为宽泛的组别。例如，酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶(RTK)，如生长因子，和非受体酪氨酸激酶，如src激酶家族。也有同时靶向酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸的双特异性蛋白激酶，如细胞周期素依赖性激酶(CDK)和丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)。
由于蛋白激酶几乎调控每一个细胞进程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，因而它们是用于治疗性干预各种疾病状态的有吸引力的标靶。例如，其中蛋白激酶发挥关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病相关的细胞进程，如但不限于癌症、 炎性疾病、异常血管生成及与其有关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖症和疼痛。
肥大细胞活化后的信号通路中的主要事件之一是酪氨酸激酶Syk的活化。肥大细胞通过释放促炎介体和细胞因子在哮喘和过敏性紊乱中起关键作用。抗原介导的 Fc ε RI (对IgE的高亲和性受体)聚集导致肥大细胞的活化。这会触发一系列信号事件，从而造成介体的释放，包括组胺、蛋白酶、白三烯和细胞因子。这些介体造成血管通透性增加、 粘液产生、支气管收缩、组织退化和炎症，从而在哮喘和过敏性紊乱的病因和症状中发挥关
35键作用。Syk激酶作为导致介体释放的所有后续信号的中央引发剂。Syk激酶在信号通路中的关键作用由含有用作Syk激酶抑制剂的Syk激酶的SH2结构域的蛋白完全抑制介体释放来证实(J. A. Taylor 等人，Molec. and CellBiol, 15 :4149-4157 (1995) 此外，作为嵌合跨膜蛋白的一部分引入肥大细胞系的Syk直接簇集，被认为足以刺激导致通常由Fc ε RI诱发的介体释放的事件(V. Μ. Rivera 等人，Molec. and Cell Biol.，15 1582-1590 (1995)。
Syk激酶的活化和活性需要从肥大细胞Fc ε RI介导的释放介体。因此，阻断Syk 激酶活性的试剂用于阻断过敏性和促炎性介体和细胞因子的释放。这些试剂在治疗炎症和过敏性紊乱中具有潜在效用，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、结膜炎、牛皮癣、硬皮症、荨麻疹、皮炎和过敏性鼻炎。
除了肥大细胞之外，Syk在其他造血细胞中表达，包括B细胞，它被认为在不成熟B细胞到成熟循环B细胞的过渡所需的转导信号中起着重要作用(M. Turner等人， Immunology Today, 21 148(2000)).据报道，B细胞在某些炎性疾病如狼疮中发挥重要作用(0. T. Chan等人.，Immunological Rev, 169 :107-121 (1999)和类风湿性关节炎(A. Gause 等人，Biodrugs，15(2) :73-79 (2001)) 还据报道，Syk在β -淀粉样蛋白和朊病毒纤维中是信号级联的要素，导致神经素性产品的生产(C. K. Combs等人，J. Neuroscl，19 =928-939 (1999)) 此外，Syk抑制剂阻碍神经素性产品的生产。因此杂芳基化合物将可能潜在地用于治疗阿尔茨海默氏病及相关神经炎性疾病。另一份报告(Y. Kuno等人·，Blood，97，1050-1055 QOOl))证实Syk在恶性进展中起着重要作用。TEL-Syk融合蛋白被发现改造造血细胞，表明在造血恶性肿瘤发病中的作用。因此，杂芳基化合物可用于治疗某些类型的癌症。
涉及血液恶性肿瘤的其他蛋白酪氨酸激酶包括ABL(ABLl)、ARG(ABL2)、PDGF β R、 PDGFaR, JAK2、TRKC, FGFRU FGFR3、FLT3 和 FRK。Janus 激酶(JAK)是由 JAKU JAK2、JAK3 和 Κ2构成的酪氨酸激酶家族。JAK在细胞因子信号中发挥关键作用。激酶的JAK家族的下游底物包括酶信号转导子和转录激活子(STAT)蛋白。JAK/STAT信号牵连到许多异常的免疫反应介导，如过敏、哮喘、自体免疫性疾病如移植(同种异体移植)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症，以及实体和血液系统恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤(JAK/STAT 通路的药物干预综述，参见，Frank，Mol.，Med. 5,432 :456(1999)和 Seidel 等人，Oncogene 19, 2645-2656 (2000)) 0 JAK2是强效治疗骨髓增生性紊乱(MPD)的巨大潜力标靶，包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症、慢性特发性骨髓纤维化、骨髓纤维化的骨髓转化、慢性粒细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、 高嗜酸粒细胞综合征和系统性肥大细胞疾病。
Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)，也称作FLK-2 (胎肝激酶2、和STK-I (干细胞激酶1)， 在造血干细胞的增殖和分化中发挥重要作用。FLT3受体激酶在正常造血细胞、胎盘、性腺和脑中表达。然而，这种酶在粒细胞患者的超过80%的细胞上和在急性淋巴细胞白血病细胞的一部分中以非常高的水平表达。此外，还可以在淋巴细胞危机的慢性粒细胞患者中发现这种酶。据报道，FLT3激酶在30%的慢性粒细胞白血病(AML)中和在急性淋巴细胞性白血病(ALL)的子集中发生突变(Gilliland 等人，Blood 100,1532-1542(2002) ；Stirewalt ^ 人，Nat. Rev. Cancer，3，650-665 (2003))。FLT3中最常见的活化突变是在近膜区中的内部串联复制，而在激酶结构域的点突变、插入或缺失是不常见的。这些突变FLT3激酶的一些构成了活性。FLT3突变已与较差预后相关联(Malempati等人.，Blood，104，11 ^)04))。十多种已知的FLT3抑制剂正在研发中，有些已经显示出针对AML的大有希望的临床效果(Levis 等人，Int. J. Hemato 1,52,100-107 (2005))。据报道，一些小分子FLT3抑制剂在诱导带有 FLT3活化突变的细胞系凋亡和延长在骨髓细胞中表达突变FLT3的小鼠的存活率方面有效 (Levis 等人，Blood，99，3885-3891 (2002) ；Kelly 等人，Cancer Cell，1，421-432 (2002)； Weisberg 等人，Cancer Cell, 1,433-443(2002) ；Yee 等人，Blood，100, 2941-2949 (2002)) 对蛋白激酶通路的复杂性以及各种蛋白激酶和激酶通路之间的关系和相互作用的复杂性的说明突出了研发能够作为对于多种激酶或多个激酶通路具有有益活性的蛋白激酶调节剂、调控剂或抑制剂的药剂的重要性。因此，仍然需要新的激酶调节剂。
本申请第2部分中任何参考文献的引文或标识不被解释为认可这些参考文献可作为本申请的现有技术。
3.

发明内容
本发明提供下式(I)的杂芳基化合物
R2(I) 及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药，其中R1和R2 按本文定义的。
在一个方面中，本发明提供表1所示的杂芳基化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物和前药。
在一个方面中，本发明提供含有有效量的本文描述的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药以及药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物适于口服、胃肠外、粘膜、透皮或表面给予。
在一个方面中，本发明提供治疗或预防炎性疾病、免疫疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、风湿性疾病、血栓性疾病、癌症、感染、神经退行性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病和代谢疾病的方法，包括给予有这种需要的受试者有效量的本文描述的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药；和药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。在一些实施方案中，所述方法还包括给予本文描述的额外治疗成分。
在一个方面中，本发明提供在表达激酶的细胞中抑制所述激酶的方法，包括使所述细胞与有效量的本文描述的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药接触。
在一个方面中，本发明提供治疗或预防癌症的方法，包括给予患有癌症的受试者一定量的本文描述的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂 通过结合用于举例说明非限制性实施方案的详细说明和实施例可更全面地理解本发明的各实施方案。
4.
具体实施例方式4. 1 定义 “烷基〃是指具有1 10个碳原子、通常1 8个碳原子或者在一些实施方案中1 6、1 4或2 6或个碳原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的直链或支链非环状烃。代表性的烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；饱和的支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、 4-甲基戊基、2，3_ 二甲基丁基等。不饱和烷基的例子包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH = CH(CH3)、-CH = C (CH3) 2、-C (CH3) = CH2^-C (CH3) = CH(CH3)、-C (CH2CH3) = CH2、_C = CH,-0 C (CH3)、-C 三 C (CH2CH3)、-CH2C = CH 、-CH2C = C (CH3)和-CH2C = C (CH7CH3)。烷基可为取代或未取代的。
“环烷基"是指具有任选用1 3个烷基取代的单环或多个稠合环或桥连环的饱和的、部分饱和的或不饱和的3 10个碳原子的环状烷基。在一些实施方案中，环烷基具有3 8环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数量为3 5、3 6或3 7个。环烷基包括，举例来说，单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或者多环或桥连环结构，如金刚烷基等。不饱和环烷基的例子包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。环烷基可为取代或未取代的。取代的环烷基包括，举例来说，环己酮等。
“芳基"是指具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的6 14 个碳原子的不饱和芳香族碳环基团。在一些实施方案中，芳基在环部分中含有6-14个碳原子，在其他实施方案中，在环部分中含有6 12或6 10个碳原子。特定的芳基包括苯基、 联苯基、萘基等。芳基可为取代或未取代的。短语"芳基"还包括含有稠环的基团，如稠合的芳香族-脂肪族环系(例如，茚满基、四氢萘基等)。
“杂芳基"是指在杂芳香族环系中具有1 4个杂原子作为环原子的芳基环系， 其中其余原子是碳原子。在一些实施方案中，杂芳基在环部分中含有3 6个环原子，在其他实施方案中，在环部分中含有6 9或6 10个原子。适合的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方案中，杂芳基环系是单环或双环的。非限制性例子包括但不限于以下基团，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或 IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，IH-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或IH-咪唑W，5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、 苯并三唑基(例如，IH-苯并[d] [1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、 苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3，4- 二氢异喹啉-1 (2H)-酮基)、四氢喹啉基、喹喔啉基、和喹唑啉基。
38 “杂环基"是指1 4个环碳原子被选自0、S和N的杂原子独立地替换的芳香族 (也称作杂芳基)或非芳香族环烷基。在一些实施方案中，杂环基包括3 10个环成员， 而其他这类基团具有3 5、3 6或3 8个环成员。杂环基可以在任何环原子处(即， 在杂环环的任何碳原子或杂原子处)与其他基团结合。杂环烷基可为取代或未取代的。杂环基包括不饱和的、部分饱和的和饱和的环系，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基(例如， 咪唑烷-4-酮或咪唑烷-2，4-二酮基)基团。短语杂环基包括稠环类，包括含有稠合芳香族和非芳香族基团的那些，例如，苯并三唑基(例如，IH-苯并[d][l，2，3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，IH-苯并[d]咪唑基)、2，3_ 二氢苯并[1，4] 二氧杂芑基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。该短语还包括含有杂原子的桥连的多环环系，如但不限于奎宁环基。杂环基的代表性例子包括但不限于吖丙啶基、吖丁啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2，4- 二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、 噻唑烷基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、 硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷基、二氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、批嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻烷基、二氢二硫酮基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、吲哚啉基、异吲哚基、异吲哚啉基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或IH-吡咯并[2，3-b] 吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基(例如，IH-苯并[d] [1,2, 3]三唑基)、苯并咪唑基 (例如，IH-苯并[d]咪唑基或IH-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻烷基、苯并氧硫杂环己烷基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(即、苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，IH-吡唑并[3，4-b]吡啶基、IH-吡唑并W，3-b]吡啶基)、 咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或IH-咪唑W，5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3，4- 二氢异喹啉-1 (2H)-酮基)、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂芑基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基、四氢嘧啶-2 (IH)-酮和四氢喹啉基。代表性的取代的杂环基可以是单取代的或多取代的，如2-、3-、4-、5_或6-取代的但不限于吡啶基或吗啉基， 或者用如下所述各种取代基二取代的。
“芳烷基"是指式-烷基-芳基的基团，其中烷基和芳基按上面定义的。取代的芳烷基可以在该基团的烷基、芳基或者烷基和芳基处被取代。代表性的芳烷基包括但不限于苄基和苯乙基和稠合的(环烷基芳基)烷基如4-乙基-茚满基。
“杂环基烷基"基团是指式-烷基-杂环基的基团，其中烷基和杂环基按上面定义的。取代的杂环基烷基可以在该基团的烷基、杂环基或者烷基和杂环基处被取代。代表性的杂环基烷基包括但不限于4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
‘’卤素〃是指氟、氯、溴或碘。
“羟基烷基"是指用一个或多个羟基取代的上述烷基。
“烷氧基"是指-0-(烷基)，其中烷基按上面定义的。
“烷氧基烷基"是指_(烷基)-0-(烷基)，其中烷基按上面定义的。
‘‘氨基〃基团是指式-NH2的基团。
‘‘烷基氨基〃是指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基团，其中每个烷基独立地按上面定义的。
‘‘羧基‘‘是指式-C(0) OH的基团。
“氨基羰基"是指式-C(O)N(Rfl)2,-C(O)NH(Rfl)或-C(O)NH2的基团，其每个Rfl独立地是取代或未取代的本文定义的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基， “酰基氨基"是指式-NHC(O)(Rfl)或-N(烷基)C(0) (Rfl)的基团，其中每个烷基和 Rs独立地按上面定义的。
“磺酰基氨基"是指式-NHSO2(Rs)或-N(烷基)SO2 (Rs)的基团，其中每个烷基和 Rs按上面定义的。
“脲"基团是指式-N(烷基)C(0)N(R#)2、-N(烷基)C(0)NH(Rs)、-N(烷基)C(0) NH2、-NHC (0) N (Rfl) 2、-NHC (0) NH (Rfl)或-NH (CO) NHRfl的基团，其中每个烷基和Rs独立地按上面定义的。
在一个实施方案中，当本发明所述的基团被称为“取代的”时，它们可用一个或多个任何适宜的取代基取代。取代基的例子为本发明公开的例示化合物和实施方案的化合物中的那些取代基以及卤素(例如，氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；亚酰胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸根合；膦；硫代羰基；磺酰基；砜；磺胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯；肟；羟胺； 烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；胼；酰胼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫代氰酸酯；氰酸酯；硫代氰酸酯；氧代(=0) ；B (OH)2,0(烷基)氨基羰基；环烷基、可为单环或者稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基))，或杂环基，可为单环或者稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或者稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、喷哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、 嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃)芳氧基；芳烷氧基；杂环氧基；和杂环基烷氧基。
当在本文使用时，术语"杂芳基化合物"指式(I)的化合物以及本文提供的其他实施方案。在一个实施方案中，“杂芳基化合物"是指表1中记载的化合物。术语"杂芳基化合物"包括本文提供的化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物和前药。
当在本文使用时，术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱及有机酸和碱)制备的盐。杂芳基化合物的适用的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐，或由赖氨酸、N，N' -二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。适用的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸，藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括氢氯酸、氢溴酸、马来酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因而具体的盐的例子包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他是本领域中公知的，参见例如，Remington' s Pharmaceutical Sciences,第 18 版，Mack Publishing, Easton PA(1990)或 Remington The Science and Practice ofPharmacy,% 19 片反，Mack Publishing, Easton PA(1995)。
当在本文中使用时，除非另有说明，术语“溶剂化物”指还包括化学计量量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的溶剂的杂芳基化合物或其盐。在一些实施方案中， 溶剂化物是水合物。当在本文中使用时，除非另有说明，术语“水合物”指还包括化学计量量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的水的杂芳基化合物或其盐。
当在本文中使用时，除非另有说明，术语“前药”指的是可以在生物学条件(体外或体内)下进行水解、氧化或其他反应从而提供活性化合物(尤其是杂芳基化合物)的杂芳基化合物衍生物。前药的例子包括但不限于包含可生物水解的部分(如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物)的杂芳基化合物的衍生物和代谢物。在某些实施方案中， 带有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷酯。通过酯化分子上存在的任何羧酸部分可以方便地形成羧酸酯。通常可以使用公知的方法制备前药，例如在Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,第 6版(Donald J. Abraham编，2001,Wiley)禾口Design and Application of Prodrugs(H. Bundgaard 编，1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) 中记载的那些方法。
当在本文中使用时，除非另外指明，术语“立体异构体”或“立体异构体纯”指杂芳基化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯化合物基本上没有该化合物的相对对映体。具有两个手性中心的立体异构体纯化合物基本上没有该化合物的其他非对映体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约20重量％的该化合物的其他立体异构体，大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约10重量％的该化合物的其他立体异构体，大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约5重量％ 的该化合物的其他立体异构体，大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约 3重量％的该化合物的其他立体异构体。杂芳基化合物可以具有手性中心并可作为外消旋体、单独的对映体或非对映体或其混合物存在。本发明公开的实施方案包含所有的异构体形式，包括其混合物。
本发明公开的实施方案包含立体异构纯形式的杂芳基化合物的用途，以及那些形式的混合物的用途。例如，包含等量或不等量的特定杂芳基化合物的对映体的混合物可用于本发明公开的的方法和组合物中。这些异构体可通过标准技术(例如手性柱或手性拆分试剂)不对称合成或拆分。参见例如Jacques，J.等的Enantiomers，Racemates and Resolutions (ffiley-Interscience, New York, 1981)、Wilen, S. H.等的 Tetrahedron 33: 2725(1977)、Eliel，E.L.等的 Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill，NY， 1962)禾口 Wilen, S. H.的 Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions,第 268 M (Ε. L. Eliel, Ed. ，Univ.of Notre Dame Press, Notre Dame,IN, 1972)。
还应该指出杂芳基化合物可以包括E和Z异构体或其混合物，以及顺式和反式异构体或其混合物。在某些实施方案中，杂芳基化合物分离为E或Z异构体。在其他实施方案中，杂芳基化合物为E和Z异构体的混合物。
“互变异构体"是指相互平衡的化合物异构形式。异构形式的浓度取决于该化合物存在的不同环境，并且可能因例如化合物是固体或在有机或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，吡唑可能会出现出以下异构形式，称为彼此的互变异构体
O 本领域技术人员容易理解的是，各种官能团和其他结构可能会表现出互变异构形式，并且式(I)的化合物的所有互变异构体均在本发明的范围内。
还应该指出，杂环化合物可以在一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射标记，例如氚(3H)、碘-125(12 、硫-35 (35S) 或碳-H(14C)，或者可以是同位素富集的，例如用氖(2H)、碳-13 (13C)或氮-15(15N)。当在本文使用时，“同位素异构体"是同位素富集的化合物。术语"同位素富集的"是指具有原子的天然同位素组成之外的同位素组成的该原子。“同位素富集的"也可以指含有具有原子的天然同位素组成之外的同位素组成的至少一个原子的化合物。术语"同位素组成"是指对于给定原子各同位素的存在量。放射标记的和同位素富集的化合物用作治疗剂，例如， 癌症和炎症治疗剂，科研试剂，例如，结合实验试剂，和诊断试剂，例如，体内成像剂。本文描述的杂芳基化合物的所有同位素变体，不论是否具有放射性，都意图由本文提供的实施方案的范围涵盖。在一些实施方案中，提供杂芳基化合物的同位素异构体，例如，同位素异构体是氘、碳-13或氮-15富集的杂芳基化合物。
当在本文使用时，“治疗"是指在发展有疾病或紊乱危险的受试者中使与紊乱或疾病相关症状的全部或部分减轻，或者减缓或停止这些症状的进一步发展或恶化，或者防止或预防疾病或紊乱。
针对杂芳基化合物的术语“有效量“可以指能够在具有或发展有本发明公开的疾病危险的受试者中使与紊乱或疾病相关症状的全部或部分减轻，或者减缓或停止这些症状的进一步发展或恶化，或者防止或预防疾病或紊乱的量，如炎性疾病、免疫疾病、癌症、 代谢疾病或通过抑制激酶或激酶通路可治疗或可预防的疾病，在一个实施方案中，是抑制 Syk、FLT-3、JAKl和/或JAK2通路。在一个实施方案中，杂芳基化合物的有效量是抑制细胞中的激酶的量，例如，体外或体内。在一些实施方案中，与未治疗细胞中的激酶活性相比， 杂芳基化合物的有效量抑制细胞中的激酶活性10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、70 %、 80%、90%或99%。杂芳基化合物的有效量，例如在药物组合物中，可以是表现出预期效果的水平；例如，在对于口服和胃肠外给予的单位剂量中，约0. 005mg/kg受试者体重至约 10mg/kg受试者体重。
在上下文中“激酶抑制剂"是一种化合物，根据本文描述的HTRP酶检测确定，在浓度10 μ M时抑制激酶的磷酸化能力约50%或大于50%。在一些实施方案中，激酶是Syk 激酶，在其他实施方案中，激酶是Syk、FLT3、JAKljn /或JAK2。
"Fe受体”是指结合免疫球蛋白的Fc部分(含有特定恒定区)的细胞表面分子家族的成员。每个Fc受体结合特定类型的免疫球蛋白。例如，Fca受体(“FcaR")结合 IgA, Fc ε R 结合 IgE, FcyR 结合 IgG0 Fca R家族包括参与IgA/IgM、骨髓特异性受体Rc a RI (也称为CD89)、Fc α / μ R 和至少两个替代IgA受体的上皮运输的聚合Ig受体(对于最近的综述，参见Monteiro & van de Winkel，2003，Annu. Rev. Immunol.，修订版电子出版物)。Fc α RI在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞和kupfer细胞上表达。Fc α RI包括包括一个α链和在细胞质域带有活化序(ITAM)并磷酸化Syk激酶的FcR γ同型二聚体。
Fc ε R家族包括两种类型，指定为Fc ε RI和Fc ε RII (也称为CD23)。Fc ε RI是一种在肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞上发现的高亲和性受体，将单体IgE锚定到细胞表面。Fc ε RI拥有一个α链、一个β链和上面讨论的Y链同型二聚体。Fc ε RII是一种在单核巨噬细胞、B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和血小板上表达的低亲和性受体。Fc ε RH 包括单一的多肽链，不包括Y链同型二聚体。
Fc γ R家族包括三种类型，指定为Fc YRI (也称为CD64)、Fc γ RII (也称为CD32) 和Fc y RIII (也称为⑶16)。Fc γ RI是一种在肥大细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞上发现的高亲和性受体，将非单体IgG锚定到细胞表面。Fc y RI包括一个α链以及由Fc α RI和Fc ε RI共享的γ链二聚体。
FcyRII是一种在中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、血小板和B淋巴细胞上表达的低亲和性受体。Fc γ RII包括一个α链，不包括上面讨论的的γ链同型二聚体。
FcyRIII是一种在ΝΚ、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞上表达的低亲和性受体。其包括一个α链以及由Fc α RI、Fc ε RI和Fc y RI共享的、链同型二聚体。
“细胞增生紊乱"是指以细胞异常增生为特征的紊乱。增生紊乱并不意味着对细胞生长速率的任何限制，而只是表明影响生长和细胞分裂的正常控制损失。因此，在一些实施方案中，增生紊乱的细胞可以与正常细胞具有相同的细胞分裂速率，但不响应于限制这种增长的信号。“细胞增生紊乱"的范围是指瘤或肿瘤，其是组织的异常生长。癌症是指以具有侵入周围组织和/或转移到新移殖点的能力的细胞增殖有特征的各种恶性肿瘤。
“造血肿瘤”是指源于造血系细胞的细胞增生紊乱。一般来说，造血是生理进程，使未分化的细胞或干细胞发育成在外周血中发现的各种细胞。在发展的初级阶段，通常在骨髓中发现的造血干细胞经过一系列细胞分裂，形成多能祖细胞，定型成两个主要发展途径 淋巴系和骨髓系。骨髓系的定型祖细胞分化成三个主要子分支，包括红细胞、巨核细胞和粒 /单核细胞发育途径。另外的途径导致形成树突状细胞，其涉及到抗原提呈。红细胞系引起红血球细胞，而巨核细胞系引起血小板。粒/单核细胞系的定型细胞分裂成粒细胞或单核细胞发育途径，前者途径导致形成中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，后者途径引起血液单核细胞和巨噬细胞。
“淋巴瘤”是指涉及到造血的淋巴系细胞的增生紊乱。淋巴瘤可以产生于造血干细胞以及淋巴定型祖细胞、前体细胞和终端分化细胞。这些肿瘤可以基于异常细胞的表型属性或异常细胞出现的分化状态而再细分。细分类包括B细胞肿瘤、T细胞肿瘤、NK细胞肿瘤和霍奇金淋巴瘤。
“骨髓瘤”是指造血的骨髓系细胞的增生紊乱。肿瘤可以产生于造血干细胞、骨髓定型祖细胞、前体细胞和终端分化细胞。这些肿瘤可以基于异常细胞的表型属性或异常细胞出现的分化状态而再细分。细分类包括骨髓增生性疾病、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病和急性双表型白血病。
“病毒介导的肿瘤”是指与病毒感染或病毒编码的产物相关的瘤或肿瘤。肿瘤可以产生于整合进细胞基因组中的潜在病毒的存在，或者可以产生于病毒相关的基因产物的活性。病毒感染不必与肿瘤形成的时间密切相关，在肿瘤表型发展之前潜伏期可以从数月延长到几年。因为在一些实施方案中，治疗涉及到使用Syk抑制性杂芳基化合物，所以适用的病毒相关肿瘤是其中Syk活性的病毒调节与异常细胞增殖相关的那些。任何病毒，包括RNA 和DNA病毒以及游离驻留或整合到细胞基因组中的病毒，其中Syk活化是病毒感染的后果， 都可以成为使用本文方法的标靶。
“肿瘤转移”是指肿瘤细胞从原来的肿瘤部位迁移并移殖到其他组织中的能力。从已扩散的细胞形成的肿瘤被称为“继发性肿瘤”，并含有类似于原来的“原发性”肿瘤的细胞。转移性肿瘤通常通过肿瘤细胞从原来肿瘤部位经由血液和淋巴系统迁移到其他组织而形成。
术语"患者"和"受试者"包括动物，包括但不限于牛、猴、马、羊、猪、鸡、 火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一个实施方案中，受试者是哺乳动物，在另一个实施方案中，是人。在某些实施方案中，“有此需要的"患者或受试者是具有某种疾病或紊乱或具有疾病或紊乱危险的患者或受试者。
4. 2杂芳基化合物 本发明提供下式(I)的杂芳基化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药，其中R1是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基；R2是取代或未取代的CV8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基、-NR3R4, -OR3、-C ( = 0) R5、-C ( = 0) NR3R4, -NHC ( = 0) R3> -(CH2)a2CR6(OR3)R4或者取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吖丁啶基、吡咯烷基、 哌啶基、吗啉基、哌嗪-2-酮基、1，2，3，6-四氢吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吲唑基、苯并咪唑基、IH-苯并[d] [1,2,3]三唑基、苯并异噁唑基、苯并[d]噁唑基、异吲哚啉-1-烯基、IH-咪唑W，5-b]吡啶基、异喹啉基或喹啉基；或R2是吡啶基，条件是R1不是O-(吡咯烷-1-基) 乙氧基)苯基-4-基；R3和R4每一个独立地是-H、取代或未取代的CV8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；R5是取代或未取代的CV8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和R6是-H或者取代或未取代的C"烷基，或者与R4和它们连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基；条件是所述化合物不是N5-环戊基-N2-(4-0-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)_[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是取代或未取代的芳基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是取代或未取代的苯基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1是用一个或多个取代或未取代的CV4烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、-CUCch4烷基)NR2、-0((V4烷基)NR2、-NR2 或_C( = 0川1 2取代的苯基，其中每个R独立地是H、取代或未取代的Cp6烷基或者取代或未取代的杂环基。
5.如权利要求3所述的化合物，其中R1是用一个或多个-F、-Cl、-CF3,-CN、羟基、羧基、甲基、-(Cch4 烷基)NH2、- (Cch4 烧基)NH (Ch 烷基)、-0 (CH 烷基)、-0 (CH 烷基)0 (C1^4 烷基)、-0 (Ch 烷基)NH2, -N (C1^4 烷基)2、-C ( = 0) NH2, -C ( = 0) NH (C1^4 烷基)、-C ( = 0) NH(取代或未取代的哌啶基)或者取代或未取代的选自吗啉基、三唑基、吡咯烷基、咪唑基或吡咯烷酮基的杂环基取代的苯基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是取代或未取代的杂环基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1是取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自异吲哚啉-1-烯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲哚啉-2-烯基、喹啉基、二氢异喹啉-1-烯基、苯并三唑基、苯并咪唑基、IH-吡唑并[3，4_b]吡啶基、IH-吡唑并 [4,3-b]吡啶基、IH-苯并[d]咪唑-2(3H)_烯基、苯并异噁唑基、异喹啉基、二氢苯并异噻唑-1，1- 二酮基或吡咯并吡啶基。
8.如权利要求6所述的化合物，其中R1是用一个或多个取代或未取代的CV4烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、-CN、-OR、-NR2、- (C1^4烷基)NR2、-C (= 0)NR2或-C(O) R取代的，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的CV6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基。
9.如权利要求6所述的化合物，其中R1是
其中R'是-H或者取代或未取代的Cp6烷基；每个R“独立地是取代或未取代的C"烷基、取代或未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、羟基、卤素、烷氧基、-εΝ、-οκ、-Μ2、-((ν4 烷基)NR2、-C ( = 0) NR2，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的Cp6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；和η是0-2。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1是
11.如权利要求9所述的化合物，其中R 基、-(CH2) 20H、- (CH2) 2NH2 或-(CH2) 20CH3。
12.如权利要求9所述的化合物，其中R"是-F、-CH3、-CH2CH3、异丙基、-MKCu烷基)N H2、-NH (CH2) 20H、-CF3、-OH、-OCH3、-0 (CH2) 20CH3、-0 (CH2) 20H、-0 (CH2) 2NH2、-0 (CH2) 2 吡咯烷基、_ CH2OH,- (CH2) 20H,-CH2OCH3,-(CH2) 20CH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N (CH3) 2、-C (CH3) 20H、-CN、_NH2、-N HCH3、-N (CH3) 2、-NH (CH2) 2NH2、-C ( = 0)NH2、_C( = 0)NHCH3、-NH (CH2)2 吡咯烷基、-NH (取代或未取代的哌啶基)、取代或未取代的哌啶基、-NH(取代或未取代的四氢吡喃基)或者取代或未取代的吗啉基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R2是取代或未取代的Cp6烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，任选地用一个或多个-OH、-C(O)NH2, -NH2、烷基氨基、-NHCH2C ( = 0) NH2、环戊基、环戊醇、环己基、环己醇或1-甲基环己醇-4-基取代。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R2是取代或未取代的杂环基烷基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R2是选自-CH2-吖丁啶基、-CH2-哌啶基、-CH2-吡啶-2 (IH)-酮基、-CH2-吡啶基、-CH2-哌嗪_2_酮基、-CH2-哌嗪-2，6- 二酮基、-CH2-哌嗪基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-1,4- 二噁烷基、-CH2-哌啶-2，6- 二酮基、-CH2-咪唑烷基、-CH2-咪唑烷-4-酮基、-CH2-吗啉基、-CH2-四氢嘧啶-2 (IH)-酮基、-CH2-1,4- 二氮杂环庚烷-5-酮基、-CH2-四氢-2H-吡喃基或-CH2-咪唑烷-2，4- 二酮基的杂环基烷基；其中所述杂环基烷基任选地用一个或多个甲基、乙基、异丙基、卤素、-0H、-(CH2)OH或_C( = 0) NH2取代。
17.如权利要求1所述的化合物，其中R2是-NR3R4。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R2是-MKCV6烷基)、-N((V6烷基)2、-Ν((^_6烷基)(环烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、_ΝΗ(环烷基)、-ΝΗ(环烷基烷基)、_ΝΗ(杂环基)、-N(Cp6烷基)(杂环基)或_ΝΗ(杂环基烷基)，其中每个烷基、芳基、杂芳基、环烷基、 环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基独立地是取代或未取代的。
19.如权利要求17所述的化合物，其中R2是-NH(甲基)、-N(甲基)2、-N(甲基)(乙基)、-ΝΗ(乙基)、-NH(丙基)、-ΝΗ(异丙基)、-ΝΗ(环戊基)、-ΝΗ(环己基)、-N(环己基)(甲基)、-NHCH2 (环戊基)、-NHCH2 (环己基)、-NH (苯基)、-NH (吡啶基)、-NH (哌啶基)、-NH (四氢-2Η-吡喃基)、-N (甲基)(四氢-2Η-吡喃基)、-NH (氮杂环庚烷基)、-NH (四氢呋喃)、-N(甲基)(四氢呋喃)、_ΝΗ(吡咯烷基)或-NHCH2 (四氢-2Η-吡喃基)，其中每个甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、苯基、卩比啶基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2Η-吡喃基、氮杂环庚烷基或四氢呋喃独立地是取代或未取代的。
20.如权利要求19所述的化合物，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、 苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2Η-吡喃基、氮杂环庚烷基或四氢呋喃基用一个或多个苯基、CV4烷基、羟基烷基、-NR2, -OR或_C( = 0)NR2取代，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的Cp6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基。
21.如权利要求1所述的化合物，其中R2是-OR3。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R3是环己基、甲基、乙基、丙基、哌啶基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃、-CH2 (吡咯烷基)或苯基，任选地用一个或多个-0Η、-ΝΗ2或-(C =0) NH2 取代。
23.如权利要求1所述的化合物，其中R2是-(CH2)^CR6(OR3) R4。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R2是-CH(0R3)R4。
25.如权利要求M所述的化合物，其中R3是-H且R4是苯基、哌啶基、吡啶基、嘧啶-4 (3H)-烯基或四氢呋喃。
26.如权利要求23所述的化合物，其中R3是-H且R4和R6与它们连接的原子一起形成哌啶基。
27.如权利要求1所述的化合物，其中R2是取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪-2-烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、异噁唑基，咪唑基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、IH-苯并[d] [1,2,3]三唑基、苯并异噁唑基、苯并[d]噁唑基、异吲哚啉-1-烯基、IH-咪唑W，5-b]吡啶基、喹啉基或异喹啉基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R2用一个或多个取代或未取代的CV4烷基、取代或未取代的杂环基烷基、羟基、-OR、_^ 2或_(( = 0)NIi2取代，其中每个R独立地是-H、 取代或未取代的Cp6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基。
29.如权利要求27所述的化合物，其中R2是
其中R'是-H或者取代或未取代的C^6烷基；每个R"独立地是取代或未取代的CV4烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、羟基、卤素、烷氧基、-CKK-NUCh烷基)NR2、-C ( = 0)殿2，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的 CV6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；和η = 0-2。
30.如权禾Ij要求四所述的化合物，其中R〃是-CH3、-CH2CH3、异丙基、-CH20H、-CH2OCH3^-CH (CH3) OH、- (CH2) 2NH2,-CH2NHCH3 > -CH2N (CH3) 2、-OH、-OCH3 >-0 (CH2) 2NH 2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NH (CH2) 20H、-NH (CH2) 2NH2、-C ( = 0) NH2、-CH2 (吡咯烷基)或者取代或未取代的哌嗪基。
31.如权利要求1所述的化合物，其中R2是-(Cy烷基)、-(Cy烷基)0H、
其中R'是-H或者取代或未取代的Ch6烷基；每个R"独立地是取代或未取代的CV4烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、羟基、卤素、烷氧基、-CKK-NUCh烷基)NR2、-C ( = 0)殿2，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的 CV6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；和X = CH2、CF2或NR'。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R1是
其中R'是-H或者取代或未取代的Ch6烷基；每个R"独立地是取代或未取代的(V4烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、羟基、卤素、烷氧基、-CN、-OR、-NUCh烷基)NR2、-C ( = 0)殿2，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的 CV6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；和η是0-2。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R"是呼、-013、-012013、异丙基、4!1((1_3烷基) NH2^-NH(CH2) 20H、-CF3、-0H、-OCH3、-0 (CH2) 20CH3、_0 (CH2) 20H、_0 (CH2) 2NH2、_0 (CH2) 2 吡咯烷基 、-CH20H、_ (CH2) 20H、-CH20CH3、_ (CH2) 20CH3、_CH (CH3) OH、-CH2NH2、- (CH2) 2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N ( CH3) 2、-C (CH3) 20H、-CN、-NH2、-NHCH3^-N (CH3) 2、-NH (CH2) 2NH2、-NH (CH2) 20H、-C ( = 0) NH2、-C (= 0) NHCH3, -NH(CH2)2吡咯烷基、-NH(取代或未取代的哌啶基)、-NH(取代或未取代的四氢吡喃基)、-CH2 (吡咯烷基)、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基或者取代或未取代的哌嗪基。
34.如权利要求1所述的化合物，其中浓度10μ M的所述化合物抑制Syk至少约50%。
35.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是·1-甲基-Ν3-(四氢-2Η-吡喃-4-基)-N6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-IH-吲唑-3，6-二胺；N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-IH-吲唑-3，6-二胺；1-甲基-N3-(哌啶-4-基)-N6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-IH-吲唑-3，6-二胺；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)_酮；顺式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-1，3，3-三甲基吲哚啉-2-酮；N-(3-(甲氧基甲基)-IH-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；顺式-4- (2- (5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-IH-吡唑并W，3-b]吡啶-6-胺；顺式-4-(2-(1H-吡唑并W，3-b]吡啶-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-5-基氨基)环己醇；N2-(3，4-二甲基-IH-吲唑-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2，5-二胺；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3， 4-三甲基吲哚啉-2-酮；反式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-1，3，3-三甲基吲哚啉-2-酮；N2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2，5-二胺；顺式-4-(2-(咪唑[1,2-a]吡啶-7-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；、3,3-二甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮；6-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮；(R)-N2-(3-甲基-IH-吲唑-5-基)-N5-(四氢呋喃-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2，5-二胺；N-(3-甲基-IH-吲唑-5-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-胺；N2-(3-甲基-IH-吲唑-5-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2，5-二胺；1-甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；1-甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基异吲哚啉-1-酮；(S)-3，3-二甲基-6-(5-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；(R)-3，3-二甲基-6-(5-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)_[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；(R)-l，3，3-三甲基-6-(5-(四氢呋喃-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；4-((2-(4-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基) 吡啶-2-醇； 3，3，4_三甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃_4_基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；3，3，4_三甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；反式-4-(2-(3-甲基-IH-吲唑-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；3，3-二甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)异吲哚啉-ι-酮；N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N2- (3-(三氟甲基)-IH-吲唑-6-基)-[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2，5-二胺；4-((2-(2-(甲氧基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-醇；(R)-3，3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；N-(2-(甲氧基甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(S)-3，3-二甲基-6-(5-(四氢呋喃-3-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；(R)-3，3-二甲基-6-(5-(四氢呋喃-3-基氧基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮；1，3，3_三甲基-6-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；反式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基异吲哚啉-1-酮；3，3-二甲基-6-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；顺式-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-5-基氨基)环己醇；顺式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3- 二甲基吲哚啉-2-酮；反式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3- 二甲基吲哚啉-2-酮；N2-(2-(甲氧基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺；·1，3，3_三甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；·2-甲基-5-(5-(四氢-2!1-吡喃-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)异吲哚啉-1-酮；·2-甲基-5-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)异吲哚啉-ι-酮；反式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-1，3， 3-三甲基吲哚啉-2-酮;N-(1，4-二甲基-IH-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺；N2-(1，4-二甲基-IH-吲唑-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2，5-二胺；顺式-4-(2- -氟-1，3-二甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；(R)-3，3-二甲基-6-(5-(四氢呋喃-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；·1，3，3_三甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-1，3， 3-三甲基吲哚啉-2-酮;·6-(5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)_3， 3-二甲基吲哚啉-2-酮；(S)-3，3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；·4-((2-(3-(三氟甲基)-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基) 甲基)哌嗪-2-酮；·3，3-二甲基-6-(5-((2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；·5-(5-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)异吲哚啉-ι-酮；·3，3-二甲基-6-(5-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；·3,3-二甲基-6-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；N-(l-甲基-IH-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-胺；N2-(l-甲基-IH-吲唑-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a] 吡啶-2，5-二胺；反式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮；顺式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮；顺式-4-(2-(4-氟-3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；(士)-顺式-4- (2- (3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基氧基)四氢呋喃-3-醇；(士)-反式-4- (2- (3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基)四氢呋喃-3-醇；(R)-N2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-N5-(四氢呋喃-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2，5-二胺；`3，3-二甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃_4-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；`3-甲基-1-( (3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基) 甲基)吖丁啶-3-醇；`6-(5-(3-羟基吖丁啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮；`6-(5-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)_3， 3-二甲基吲哚啉-2-酮；`3，3-二甲基-6-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；`6-(5-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮；顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基氨基)-2- -甲氧基乙基)异吲哚啉-1-酮；反式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮；`3,3-二甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；`3，3-二甲基-6-(5-(四氢-2!1-吡喃-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；(lS,3R)-3-((2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _5_ 基氨基)甲基)环戊醇；(1R，3R) -3-((2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并 tl"-aj 吡啶-5-基氨基)甲基)环戊醇；(lR,3S)-3-((2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _5_ 基氨基)甲基)环戊醇；(lS,3S)-3-((2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _5_ 基氨基)甲基)环戊醇；(S)-N2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-N5-(四氢呋喃-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2，5-二胺；4-((2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基) 吡啶-2(1H)-酮；5-((3，3-二氟哌啶-1-基)甲基)-N-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-胺；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-(2-羟基乙基)吲哚啉-2-酮；2-((2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基氨基)乙酰胺；顺式-1-(甲氧基甲基)-4-((2-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-5-基)甲基)环己醇；4-G2-(l-异丙基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)哌嗪-2-酮；N5-甲基-N2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶 _2，5-二胺；2-(甲基(2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基) 氨基)乙醇；顺式-4-(2-(1-(2-羟基乙基)-3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；6_(羟基(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基) 嘧啶-4、-酮；顺式-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；顺式-4-(2-(羟基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a] 吡啶-5-基氨基)环己醇；顺式-4-(242-(甲氧基甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；顺式-4-(2-(1-乙基-3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-5-基氨基)环己醇；顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基氨基)-2- (2-羟基乙基)异吲哚啉-1-酮；N-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-胺；(2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；反式-4-(2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，4-二氢异喹啉-1 OH)-酮；顺式-4-(2- -甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；(R)-3-( 0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)甲基氨基)吡咯烷-2-酮；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基氨基)-2- (2-羟基乙基)异吲哚啉-1-酮；(士)-3-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基氨基)吡咯烷-2-酮；4-((3-氨基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-5-基)甲基) 环己醇；N2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a] 吡啶-2，5-二胺；顺式-4-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；4-(142-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)乙基)吡啶-2 (IH)-酮；(1S,2S) -2-(2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环戊醇；N-甲基-2-( 0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基氨基)乙酰胺；4-(5-((3-羟基环戊基)甲基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(非对映体2)；1-(2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吖丁啶-3-醇；顺式-4-(2-(3-氨基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_5_基氨基)环己醇；顺式-4-(2-(2，3-二甲基-2!1-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；顺式-4-(2-(1, 3-二甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；4-G2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-醇；N2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-N5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2，5-二胺；4-((2-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；(S)-2-( 0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)甲基氨基)丙酰胺；顺式-3-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环己醇(对映体1)；顺式-3-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环己醇(对映体2)；反式-3-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环己醇(对映体1)；反式-3-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环己醇(对映体2)；顺式-1-(羟基甲基)-4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；4-“2-(4_氟-3-甲基苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)哌嗪-2-酮；4-((2-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基) 甲基)哌嗪-2-酮；(士)-5-异丙基-4-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；顺式-4-(2-(3-(甲氧基甲基)-1Η-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；4-(5-((3-羟基环戊基)甲基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(非对映体1)；(士)-2-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基氨基)丙酰胺；1-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-4-((2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；4-((2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基) 哌嗪-2-酮；顺式-4-(2-(1-甲基-IH-吲唑-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；顺式-4-(2-(1H-苯并[d] [1,2,3]三唑-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；顺式-4-((2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基) 甲基)环己醇；反式-4-((2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基) 甲基)环己醇；4-(5-(1Η-咪唑-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)_N_甲基苯甲酰胺；4-(544-羟基哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；顺式-442-(1-异丙基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；N-甲基-4-(5- -甲基-IH-苯并[d]咪唑-6-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；顺式-4-(2-(3-乙基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；(lR，2R)-2-(442-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基) 吡啶-2-基氨基)环戊醇；N-甲基-4-(5-(哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺； (士)-反式-3-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；(幻-4-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；00-4-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；N-甲基-4-(5-(吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；1-((2-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)咪唑烷-2，4-二酮；顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)异吲哚啉-ι-酮；N-甲基-4-(5-(哌啶-4-基)乙基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基) 苯甲酰胺；顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)吡啶酰胺；顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)氰基吡啶；1-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)哌啶-3-甲酰胺；5-甲基-4-( 0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)哌嗪-2-酮；(1-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)吖丁啶-3-基)甲醇；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)异吲哚啉-ι-酮；顺式-4-(2-O，6-二甲基吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；4-(5-((4-氨基环己基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)_N_甲基苯甲酰胺；4-(1-(2-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)乙基)哌嗪-2-酮；4-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)哌嗪-2，6-二酮；顺式-N5-(4-甲氧基环己基)-N5-甲基-N2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2，5-二胺；顺式-4-(甲基(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基) 氨基)环己醇；N-甲基-4-(5-(吡咯烷-3-基甲基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；5-(5-(羟基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-6-基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2_基氨基)吡啶-2-醇；1-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)_1， 4- 二氮杂环庚烷-5-酮；(lS，2R)-2-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环己醇；(S)-(l-((244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)甲基) 吡咯烷-2-基)甲醇；(R)-(l-((244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)甲基) 吡咯烷-2-基)甲醇；(1-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)哌啶-3-基)甲醇；(1-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)哌啶-4-基)甲醇；(S)-3-甲基-4-(0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基) 甲基)哌嗪-2-酮；N-甲基-4-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；顺式-4-(242-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；顺式-4-(242-(2-(卩比咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；顺式-442-(4-氟-3，5-二甲基苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；(6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)-IH-苯并 [d]咪唑-2-基)甲醇；3-甲基-4-(0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)哌嗪-2-酮；6-甲基-4-( 0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)哌嗪-2-酮；顺式-4-(5-(4-氨基环己基氧基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；N-甲基-4-(5-(哌啶-4-基氧基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；(6-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)-IH-苯并[d] 咪唑-2-基)甲醇；1-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)甲基)四氢嘧啶-2 (IH)-酮；1-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)吖丁啶-3-醇；(R)-(l-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)吡咯烷-2-基)甲醇；(S)-(l-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)吡咯烷-2-基)甲醇；2-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)甲基氨基) 乙酰胺；反式-4-(5-(4-氨基环己基氧基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(3-羟基苄基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺； 顺式-4-(2-0-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；顺式-1-(5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；顺式-4-(2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；5-(2-氨基乙氧基)-N-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 顺式-4-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-5-基氨基)环己醇；(6-(2-(6-( 二甲基氨基)吡啶-3-基氨基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；(R)-1-(0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)甲基) 哌啶-3-醇；(S)-1-( 0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)甲基) 哌啶-3-醇；1-((2-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)咪唑烷-4-酮；(R)-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-N-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(S)-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-N-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；3-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氧基) 丙-ι-醇；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)吡啶-2-醇；4-(5-(2-羟基-2-(哌啶-4-基)乙基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；5_(吡咯烷-1-基)-N44-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；5-(吗啉基甲基)-N-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； (R)-l-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-3-醇；(S)-l-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)哌啶-3-醇；顺式-4-(2-(3,4-二氟苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己2- (4- (4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)卩比啶-2-基氨基)乙醇；顺式-4-(2-(6-吗啉基吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基) 环己醇；顺式-4-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己2-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氧基)乙醇； 顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)_N_甲基苯甲酰胺；4-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；顺式-2-氟-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基) 苯甲酰胺；顺式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇； 顺式-4-(2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；5-(3-氨基丙氧基)-N-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 顺式-4-(2-(2-氟吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己(R)-(l-((244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)甲基) 吡咯烷-3-基)甲醇；(S)-(l-((244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)甲基) 吡咯烷-3-基)甲醇；N-甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；(R)-(l-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)吡咯烷-3-基)甲醇；(S)-(l-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)吡咯烷-3-基)甲醇；(R)-2-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 丙-ι-醇；(S)-2-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 丙-ι-醇；N5-异丙基-N2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5_ 二胺；顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)吡啶-2-醇；(R)-1-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)吡咯烷-3-醇；(S)-1-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)吡咯烷-3-醇；(lS，2S)-2-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环己醇；(R)-1-( 0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)甲基) 吡咯烷-3-醇；(S)-1-( 0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)甲基) 吡咯烷-3-醇；顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；顺式-4-(2-(3-甲氧基苯基氨基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己顺式-4-(2- -甲氧基苯基氨基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己顺式-3-氟-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；顺式-3-氟-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基) 苯甲腈；顺式-4-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基) 环己醇；顺式-4-(2-(p-甲苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇； 顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氧基) 环己烷甲酰胺；1-(2-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)哌啶_4_醇； (1-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)哌啶_4_基)甲醇；顺式-2-氟-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基) 苯甲酰胺；顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲腈；顺式-442-(吡啶-2-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇； 顺式-4-(2-(m-甲苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇； 顺式-4-(2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；5-(哌啶-4-基氧基)-N-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 顺式-4-(2-(4-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇； 顺式-4-(2-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇； 顺式-4-(2-(3-氟苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇； (lS，2R)42-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己基)甲醇；顺式-4-(2-(2-氟苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 丙-ι-醇；顺式-4-(2-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-5-基氨基)环己醇；4-(5-(顺式-4-氨基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；(R)-5-(哌啶-3-基氧基)-N44-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(S)-5-(哌啶-3-基氧基)-N44-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；4-(5-(顺式-4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲腈；顺式-4-(2-(1-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；顺式-4-(2-(1Η-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_5_基氨基)环己顺式-4-(242-(甲基氨基)吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；顺式-4-(2-甲基吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；顺式-4-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基) 环己醇；顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)烟酰胺；顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吡啶酰胺；顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吡啶-2-醇；5-(吡啶-4-基甲基)-N-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； (士)-反式-3-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；(lS，2S)-2-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环戊醇；反式-4-(0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 甲基)环己醇；(lS，2R)-2-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环戊醇；(lR，2R)-2-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环戊醇；顺式-4-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基) 环己醇；2-(6-0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)-IH-苯并 [d]咪唑-2-基)丙-2-醇；5-(1Η-咪唑[4,5-b]吡啶-6-基)-N-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2-胺；顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)氰基吡啶；顺式-4-(0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 甲基)环己醇；反式-1-甲基-4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；顺式-1-甲基-4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；顺式-2-(4-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己基)丙-2-醇；顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；反式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)哌嗪-2-酮；顺式-442-(吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；顺式-4-(2-(5-甲基吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；顺式-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基) 环己醇；顺式-4- (2- (6- ( 二甲基氨基)吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；5-(哌嗪-1-基甲基)-N-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；反式-4-(5-(4-氨基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；5_(哌啶-4-基甲基)-N44-(三氟ni乙基)苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-2-胺；1-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)哌啶-4-醇；反式-2-(4-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己基)丙-2-醇；反式-4-((2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)环己醇；顺式-4-G2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)甲基)环己醇；4-(5-(环戊基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；5-(2-(甲氧基甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-6-基)-N44-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；1-(6-0-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)-IH-苯并 [d]咪唑-2-基)乙醇；顺式-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；(S)-N2-(2-(2-氨基乙氧基)吡啶-4-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2，5-二胺；反式-4-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氧基)环己烷甲酰胺；(lR，2S)-2-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环戊醇；5-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-N-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2-胺；6-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)-IH-苯并[d] 咪唑-2-甲酰胺；(6-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)-IH-苯并 [d]咪唑-2-基)甲醇；顺式44-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环己基)甲醇；(S)-N2-(6-吗啉基吡啶-3-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2， 5- 二胺；(R)-2-苯基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)乙醇；(S)-2-苯基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)乙醇；反式44-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环己基)甲醇；4-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)吡啶-2-醇；4-0-(4-氟苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；顺式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氧基)环己醇；(lS，3R)-3-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环戊醇；(lS，3S)-3-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环戊醇；(lR，3R)-3-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环戊醇；(lR，3S)-3-(244-(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环戊醇；反式-5-(4-氨基环己基氧基)-N44-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；顺式-5-(4-氨基环己基氧基)-N44-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(2-((甲基氨基)甲基)苯并M噁唑-6-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[l，5-a] 吡啶-2-胺；2-(2- -氟苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)-1-(哌啶-4-基)乙4-(5-(1Η-吲唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)_N_甲基苯甲酰胺；N5-(氮杂环庚烷-3-基)-N2-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5_ 二胺； N-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-6-基)-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-胺；顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；4-“2-(4-氟苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶_4_醇；2-0-(4-氟苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-苯基乙醇；4-(5-(1Η-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；(S)-N5-(哌啶-3-基)-N2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5-二胺； (R)-N5-(哌啶-3-基)-N2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5-二胺；5-(4-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； ^(4-氟苯基)-5-(1!1-吲唑-6-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；N-(4-氟苯基)-5-0-((甲基氨基)甲基)-IH-苯并[d]咪唑-6-基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺；N2-苯基-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5-二胺； 5-(3-氨基-IH-吲唑-6-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 5-(2-((甲基氨基)甲基)-IH-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(三氟甲基)苯基)_[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-甲基-4-(5-(四氢呋喃-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；3-( -(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺； 2-(4- -(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)吡啶_2_基氨基)乙醇； 5-(2-(2-氨基乙氧基)吡啶-4-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；5-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；6-(442-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]批啶_5_基)批啶_2_基)乙烷_1， 2- 二胺；(R) -N2-(异吲哚啉-5-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-2，5- 二胺；(S) -N2-(异吲哚啉-5-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-2，5- 二胺；(R)-N2-(3-氨基-IH-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺；(S)-N2-(3-氨基-IH-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺；4-( -(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺；顺式-4-(2- -(三氟甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基) 环己醇；(S)-N2-(1H-苯并[d] [1,2,3]三唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2，5-二胺；(R)-N2-(1H-苯并[d] [1,2,3]三唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2，5-二胺；N-甲基-4-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；5- -(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)苯并[d]异噁唑_3_胺； (R)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； (S)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； (R)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)丙酰胺； (S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)丙酰胺； (R)-N2-(4-氟苯基)-N5-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5-二胺； (R)-N2-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺；(幻-妒-(1!1-吲唑-6-基)-炉-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺；(幻-妒-(4-氟苯基)-炉-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5-二胺； (S) -N2-(l-甲基-IH-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺；0 )-妒-(1!1-吲唑-6-基)-炉-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺；(R)-N5-(哌啶-3-基)-N2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2， 5- 二胺；(S)-N5-(哌啶-3-基)-N2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2， 5- 二胺；反式-4-(2-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇； 顺式-4-(2-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇； N5-甲基-N2，N5-二苯基 _[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5_ 二胺； 5-(5-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 0 )-妒-苯基-炉-(吡咯烷-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5-二胺； (幻-妒-苯基-炉-(吡咯烷-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5-二胺； (R)-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺； N5，N5-二甲基-N2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5_ 二胺； N-苯基-5-(哌啶-3-基甲基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； (R)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇； (S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇； 5-(2-(甲基氨基)-1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-2-胺；N-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； (S)-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺； N2-苯基-N5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5-二胺； 5-(1H-吲唑-6-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 5-(2-(( 二甲基氨基)甲基)-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-胺；5-(2-((甲基氨基)甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-胺；N-苯基-5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 7-(2-(苯基氨基)-12,4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)异喹啉胺； 5-(1-(2-氨基乙基)-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(1-苄基哌啶-4-基M2-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)甲醇； 反式-4-(5-(4-氨基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；顺式-4-(5-(4-氨基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；2-(2-氨基乙基)-5- -(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)异吲哚啉-ι-酮；2-(2-氨基乙基)-6- -(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)异吲哚啉-ι-酮；5-0-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)异吲哚啉酮； (R)-N2-苯基-N5-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5-二胺；5-(3-氨基丙基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；4-0-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)异吲哚啉酮；6-0-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)异吲哚啉酮； 苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)(吡啶-3-基)甲醇； 苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)(哌啶-4-基)甲醇；5-苯氧基-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；(S)-2-(苯基氨基)-N-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_甲酰胺； 5-(4-氨基丁基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 5-苄基-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； (幻-妒-苯基-炉-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5-二胺； 顺式-N5-(4-氨基环己基)-N2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5-二胺； 苯基苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)甲酮； 5-(环己基氧基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 5-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； N-苯基-5-(哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；27N-苯基-5-(l，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2_胺； 5-(1Η-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2_胺； 5-(1-(2-氨基乙基)-IH-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；4-(5-(哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；4-(2-(苯基氨基)-12,4]三唑并[l,5-a]批啶_5_基)吡啶_2_醇；反式-N5-(4-氨基环己基)-N2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5-二胺； 顺式-4-(2-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基氨基)环己烷甲酰胺； N-苯基-5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 5-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；N2-苯基-N5-(哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5-二胺； N-苯基-5-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；5-环己基-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；N-Q-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基)异丁酰胺； N42-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)乙酰胺； N-苯基-5-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； N2，N5-二苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5_ 二胺； N5-异丙基-N2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5-二胺； N2-(3-甲基苯并[d]异噁唑-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2，5-二胺；1-甲基-5-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮；4-((2- (3-(甲氧基甲基)-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基) 甲基)哌嗪-2-酮；N2-(3-甲基-[1，2，4]三唑并[4,3-a] 口比啶 _7_ 基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺；N-(5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺；6-(5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮；3-甲基-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基) 苯并M异噁唑-6-胺；3-甲基-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)_[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶_7_胺；N2-(3-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶_2，5-二胺；5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)-1Η-吲唑-6-基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺；顺式-4-(2-(3-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-5-基氨基)环己醇；N5-甲基-N2-(l-甲基-IH-吲唑-5-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶 _2，5-二胺；顺式-4-(2-(3-甲基苯并[d]异噁唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基氨基)环己醇；3-甲基-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-胺；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁基酯；.3，3，4_三甲基-6-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；N2- (5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2，5-二胺；N-(3，4-二甲基-IH-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺；6-(5-(异丙基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮；N-(l-甲基-IH-吲唑-5-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-胺；N2-(l-甲基-IH-吲唑-5-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2，5-二胺；N-(3-(甲氧基甲基)-IH-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；顺式-4-(2-(1H-吡唑并W，3-b]吡啶-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-5-基氨基)环己醇；顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-1，6-二甲基吲哚啉-2-酮；(S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇；顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_. yl氨基)_1， 4-二甲基吲哚啉-2-酮；N44-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5-((四氢 _2H_ 吡喃-4-基)甲基)_[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；.3，3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮；4-(5-(环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺· 3，3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-2-酮；·5_( 二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺；·5-((1,4-二噁烷-2-基)二氟甲基)-N-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-胺；·3，3-二甲基-6-(5-甲基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉_2_酮 Ν2-(4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2，5-二胺；·6-(5-(二甲基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮；顺式-4-0-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；顺式-4-(2-(3-甲基-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶_7_基氨基)-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；·1-甲基-5-(5-(四氢-2!1-吡喃-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮；顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮；或·3，3_ 二甲基-6-(5-吗啉基_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉_2_酮。
36. 一种化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物是N-(2-(( 二甲基氨基)甲基)-IH-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(3-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺；·5-(3-氟苯基)4-(1!1-吲唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； (6-(5-(3-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；·5-(3-氟苯基)-N-(1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-6-基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-2-胺；·3'-氯-5' -(2- -(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)联苯基-2-甲酰胺；·4-(5-(3-(3-氨基丙基)-5-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；·4-(5-(3-(1Η-咪唑-5-基)苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；·4-(5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；·4-(5-(4-(1Η-咪唑-4-基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；3-(2-(2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-5-基) 苯酚；4-(5-(3-(2-氨基乙基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(3-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)_N_甲基苯甲酰胺； 4-(5-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)_N_甲基苯甲酰胺；3-(苯并[d]异噁唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)苯酚；4-(5-(3-羟基苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)_3_甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；3-0-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-5-基)苯酚； N6-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)喹啉_2，6-二胺；4-(5-(3-氨基甲酰基苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；3-(2-(1-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)苯酚；4-(5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)_N_甲基苯甲酰胺； 4-(5-(2-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)_N_甲基苯甲酰胺； 4-(5-(2-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)_N_甲基苯甲酰胺； N6-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N3-(哌啶-4-基)-IH-吲唑-3，6- 二胺；3-(2- -(氨基甲基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_5_基)苯酚；4-(5-(3-羟基苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酸； 6-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)喹啉_2_醇； 3-(2-(1!1-吲唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)苯酚；3-(2-(1-甲基-IH-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)苯甲酸；3-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)苯甲酸；N-(2-(( 二甲基氨基)甲基)-IH-苯并[d]咪唑-6-基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-胺；3-(2-(4-吗啉基苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)苯酚；4-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(3-羟基苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；1-甲基-N6-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-IH-吲唑-3，6-二胺； 4-(5-(3-羟基苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)-N-甲基苯甲酰胺； N-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)-2，3-二氢苯并[d]异噻唑_6_胺酮；胺N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； N2-(2-氨基乙基)-N4-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)吡啶_2，4_N4-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)吡啶_2，4-二胺； N-(6-吗啉基吡啶-3-基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；N5-N-N6-2-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)苯并[d]异噁唑_3，5-二胺； 5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)苯并[d]异噁唑_5_胺； (5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)苯并[d]异噁唑_3，6-二胺； 2-氨基乙基)-5-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)异吲哚啉-ι-酮N-(2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺 N-(l-甲基-IH-苯并[d]咪唑-6-基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺 N-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)苯并[d]异噁唑_6_胺； N-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基)-IH-苯并[d] [1,2,3]三唑 _6_ 胺 1-0-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯基)吡咯烷_2_酮； 4-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吡啶酰胺；4-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)氰基吡啶；N-(异吲哚啉-5-基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； N-(l-甲基-IH-吲唑-6-基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； N-(1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺 Ν-(4-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 胺 N6-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-IH-吲唑-3，6-二胺；5-苯基-N-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； N-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)喹啉_6_胺；1-(5-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吲哚啉-1-基)乙酮； N-(1H-吲唑-5-基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 5-(3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 胺 4-(5-(3-氰基苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；4-(5-(3-羟基苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；2-氟-5-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；3-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲腈； 3-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺； N-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；5-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)异吲哚啉酮； 5-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)吡啶_2_醇；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 5-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基)吡啶酰胺； 2-氟-4-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；5-苯基-N-(嘧啶-5-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 5-苯基-N-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 4- -(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)苯甲腈；4-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺； N-(3-(2-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺； N-(442-(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)苯基)乙酰胺；5-(2-氟苯基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 5-(3-氟苯基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 5-(4-氨基苯基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；3-(2-(苯基氨基)-12,4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)苯甲腈； 5-(3-(氨基甲基)苯基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；4- -(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；3- -(苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；5-(3-氨基苯基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；4-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基氨基)苯甲酰胺；5-(4-氟苯基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；4-(2-(苯基氨基)-12,4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)苯酚；2-(2-(苯基氨基)-12,4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)苯酚；3-(2-(苯基氨基)-12,4]三唑并[1,5-a]批啶_5_基)苯酚；N-(4-吗啉基苯基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；N1iN1-二甲基-N4-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶 _2_ 基)苯 _1，4_ 二胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；5-(呋喃-3-基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 5-(3-氯苯基)-N-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；或 N，5-二苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺。
37.一种药物组合物，其含有有效量的如权利要求1或36所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药以及药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。
38.一种在表达激酶的细胞中抑制所述激酶的方法，包括使所述细胞与有效量的如权利要求1或36所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药接触。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述激酶是Syk、FLT3、JAKl或JAK2中的一种或多种。
40.一种治疗或预防炎性疾病、免疫疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、风湿性疾病、血栓性疾病、癌症、感染、神经退行性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病和代谢疾病的方法，所述方法包括给予有这种需要的个体有效量的如权利要求1或36所述的化合物。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述癌症是头、颈、眼、口、喉头、食道、气管、喉、 咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其他生殖器官、 皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰、脑、中枢神经系统的癌症，实体瘤或血液源肿瘤。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述免疫疾病是白塞氏综合征，非过敏性肥大细胞疾病，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，类风湿性关节炎，多发性硬化症，狼疮，炎性肠病， 溃疡性结肠炎，克罗恩病，重症肌无力，Grave疾病，移植排斥，体液移植排斥，非体液移植排斥，细胞移植排斥，免疫性血小板减少性紫癜，特发性血小板减少过敏性紫癜，糖尿病，对细菌、寄生虫、寄生虫感染或病毒感染的免疫反应，湿疹，皮炎，移植物抗宿主病， Goodpasture病，新生儿溶血病，自体免疫性溶血性贫血症，抗磷脂综合征，ANCA相关的血管炎，Churg-Strauss综合征，Wegeners肉芽肿，寻常性天疱疮，血清病，混合型冷球蛋白血症，与IgM抗体相关的末梢神经病变，显微镜下多血管炎，Hashimoto甲状腺炎，Sjogrens综合征，纤维化病或原发性胆汁性肝硬化。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述炎性疾病是非ANCA血管炎、牛皮癣、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、麻疹、过敏性、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠病、肠易激综合征、痛风、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、对肠道抗原的过敏、糖尿病或肥胖症。
44.如权利要求40所述的方法，其中所述心血管疾病是再狭窄，动脉硬化症，中风，心肌梗死，对心、肺、肠、肾、肝、胰、脾或脑的缺血性损伤。
45.如权利要求40所述的方法，其中所述神经退行性或神经炎性疾病是亨廷顿氏症、 阿尔茨海默氏病或者病毒或细菌相关性脑炎或损伤。
全文摘要
本发明提供了式(I)的杂芳基化合物其中R1和R2按本发明所定义的，含有有效量的杂芳基化合物的组合物以及治疗或预防炎性疾病或癌症、通过抑制激酶或激酶通路可治疗或可预防的疾病的方法，所述方法包括给予有这种需要的受试者有效量的杂芳基化合物。
文档编号A61K31/437GK102203093SQ200980144169
公开日2011年9月28日 申请日期2009年9月8日 优先权日2008年9月8日
发明者索哥利·巴曼亚, R·J·贝茨, 凯特·布利兹, 安德鲁·安东尼·卡拉布雷斯, 托马斯·奥兰·丹尼尔, 默西迪丝·迪尔加多, 简·埃尔斯纳, 保罗·厄尔德曼, 布鲁斯·法尔, 格雷戈里·弗格森, 布兰登·李, 利萨·纳多尔尼, 加里克·帕卡德, 帕特里克·帕佩, 薇罗尼卡·普朗特维-克拉尼斯基, 詹尼弗·里格斯, 帕特丽夏·罗汉, 萨比塔·桑卡尔, 约翰·塞派泽, 佐藤喜孝, 维克托·斯隆, 兰德尔·史蒂文斯, 琳达·泰赫拉尼, 杰雅诗丽·蒂克赫, 艾杜亚度·托里斯, 安德鲁·华莱士, 布兰登·韦德·怀特菲尔德, 晶晶·赵 申请人:西格诺药品有限公司