专利名称：取代胺衍生物及以其为有效成分的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型取代胺衍生物。此外还涉及以此取代胺衍生物为有效成分的药物组合物、尤其是用于预防或治疗以血浆尿酸值异常为原因的疾病的药物组合物。痛风(gout)为由高尿酸血症和尿酸盐沉淀引起的伴有关节损伤(関節障害)、肾损伤(腎障害)、尿路结石、心血管障碍(心血管障害)的嘌呤代谢异常，有原因不明的原发性(狭义的痛风)和先天代谢异常或对恶性肿瘤进行化学治疗时的高尿酸血症而引起的继发性代谢异常。尿酸来源于食物和生物体内的核酸合成的嘌呤，并作为最终产物由肾脏排泄至尿中。这些嘌呤摄取过量、尿酸的合成亢进或尿中排泄降低可导致高尿酸血症。目前，高尿酸血症的治疗药大致分为阻止尿酸合成的尿酸合成抑制剂和促进尿酸排泄的尿酸排泄促进剂，报告有多种药物，但还留有课题，期望开发出效果更好、副作用更少的高尿酸血症治疗药。此外，近年来也有高尿酸血症和代谢综合征之间相关的报告。人体内核酸的消化吸收途径为，摄取的食物来源的核酸和核蛋白质在肠道内释放，此肠道内释放的核酸在核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶等的作用下转化为单核苷酸，并进一步在核苷酸酶及磷酸酶的作用下分解为核苷，在称为核苷转运载体的膜蛋白质的参与下被吸收。有关核苷转运载体的研究，有报告称嘌呤核苷酸被主要分布在小肠内的称为CNT2 的亚型所摄取(非专利文献1)。若以此报告为基础，可以通过抑制CNT2来抑制小肠内嘌呤核苷酸的吸收，并以此降低血浆中的尿酸值而能够治疗高尿酸血症。以此想法为基础，提议开发抑制CNT2的药剂，即CNT2抑制剂。且作为CNT2抑制剂，提议有下述化学式1、化学式 2、化学式3及化学式4的通式表示的化合物(专利文献1 4)。[化学式1]
权利要求
1.下述通式(I)所示的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物
2.下述通式(II)所示的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物
3.下述通式(III)所示的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物
4.下述通式(IV)所示的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物
5.权利要求1 4中任一项的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物，其中，A为下述的通式所示的基团
6.权利要书1 4中任一项的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物，其中，A为下述的通式所示的基团式中，III为单键或双键；
7.权利要求1 6中任一项的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物，其中，A为优势地获得Northern-lock构象的五元环。
8.权利要求1 7中任一项的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物，其中，L为N-R1，R1为氢原子。
9.药物组合物，其以权利要求1 8中任一项的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物为有效成分。
10.权利要求9的药物组合物，其为以血浆尿酸值异常为原因的疾病的预防或治疗药。
11.权利要求10的药物组合物，其中，以血浆尿酸值异常为原因的疾病为选自痛风、高尿酸血浆、尿路结石、高尿酸性肾病及急性尿酸性肾病中的疾病。
12.药物组合物，其由权利要求9 11中任一项的药物组合物和选自以下的至少一种药剂组合而成秋水仙碱、非留体类抗炎药、肾上腺皮质类固醇、尿酸合成抑制药、尿酸排泄促进药、尿碱化药及酸氧化酶类。
13.药物组合物，其由权利要求9 11中任一项的药物组合物和选自以下代谢综合征治疗剂的至少一种药剂组合而成降血压剂、降血糖剂、抗肥胖药、核酸代谢拮抗剂、降压利尿剂、抗结核药、消炎镇痛剂、高脂血症药、哮喘治疗药、降脂药、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、免疫抑制剂、血管内压障碍治疗药、缺血性心脏病治疗药、β-3肾上腺素受体激动剂、大麻素激动剂或拮抗剂、神经肽TO受体抑制剂、apo-B/MTP抑制剂、11 β羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂、肽ΥΥ3_36激动剂、MCR4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、交感神经兴奋剂、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素受体作用药、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、 甲状腺刺激剂、糖皮质激素受体抑制剂、食欲肽受体抑制剂、表雄留酮脱氢酶药、组胺-3受体拮抗剂、脂肪酶抑制剂、PPAR配体调节剂、胰岛素分泌促进剂、磺胺脲、α -葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏药、肝葡萄糖合成降低药、非噻唑烷酮类化合物、蛋白酪氨酸磷酸酶-B抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、留醇酯、胆固醇吸收抑制剂、ACAT抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酯转运体抑制剂、苯氧酸衍生物、β抑制剂、ACE抑制剂、钙通道抑制剂、利尿药、肾素抑制剂、AT-I受体拮抗剂、ET 受体拮抗剂、AII受体拮抗剂。
全文摘要
本发明涉及下述通式(I)表示的化合物，其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物。此化合物CNT2抑制活性优异，生物体内稳定性及物理化学稳定性优异，作为高尿酸血症治疗药是有用的。[式中，为单键或双键，L为-NH-等。X1为N或C，X1为N时，X2为C-R；X1为C时，X2为N-R1等。Y可相同或不同，为CH2等。A为下述通式(II)表示的非天然糖残基[式中，m为0～1，为单键或双键、X为O等，R3～R9可相同或不同，为羟基等]。B为下述通式(III)表示的基团{式中，n及k为0～5，为单键或双键，Z1～Z16可相同或不同，为CH等。R10和R11可相同或不同，为低级烷基(碳原子数1～5)等，R15为氢原子等}。]
文档编号A61K31/517GK102216316SQ20098014451
公开日2011年10月12日 申请日期2009年8月27日 优先权日2008年9月5日
发明者富山泰, 岩井辰宪, 德崎一夫 申请人:寿制药株式会社