专利名称：新型前列腺素e1衍生物以及包封了该前列腺素e1衍生物的纳米粒子的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型前列腺素El (PGEl)衍生物以及包封了该前列腺素El衍生物的纳米粒子。
背景技术：
前列腺素(PG)为如下化合物该化合物为具有前列腺烷酸骨架的一组生理活性物质，为由花生四烯酸生物合成的类二十烷酸的一种，并具有各种强生理活性。迄今为止，已知各种前列腺素衍生物，其中前列腺素El (PGEl)已知具有很强的血管扩张作用、血小板凝集作用以及基于这些作用的慢性动脉闭塞症的治疗作用等。几种 PGEl衍生物已在临床上应用。到目前为止，本申请人也合成了几种PGEl衍生物，进行了其药理作用的研究，例如作为该研究之一，提供一种开发编码号为AS103的PGEl衍生物，该PGEl衍生物是对PGEl 进行酯化而提高了脂溶性的PGEl的前药(专利文献1)。该AS103是设计为在生物体内能高效转换成PGEl的化合物，由于该AS103是PGEl的前药，因而已知AS103具有PGEl所具有的血管扩张作用、血小板凝集作用以及慢性动脉闭塞症的治疗作用等。此外，还已知AS013 具有促进血管新生的作用。为了进一步提高向局部的转移性，还提供了一种在脂肪粒子中包埋AS013的脂质体制剂，AS013与局部的亲和性、向局部的集聚性优异，于是慢慢地转换为PGE1，因此所述脂质体制剂为作用的持续性优异的制剂(专利文献2)。本发明人对这些一系列的PGEl衍生物进行合成和检索，进一步对作为PGEl衍生物具有PGEl作用的持续性、缓释性的化合物的合成进行研究，结果发现，通过将PGEl形成磷酸酯衍生物，可得到极其有效的前药。还确认到，通过将PGEl衍生物制成纳米粒子，该PGEl衍生物在细胞内的摄入方面优异，有效发挥PGEl的作用，从而完成了本发明。专利文献1 日本专利第2849608号公报专利文献2 国际公开W01999/9992号公报
发明内容
发明所要解决的问题因此，本发明的目的在于提供在PGEl作用的持续性、缓释性方面优异的PGEl衍生物，进一步将所述的PGEl衍生物制成粒子而提供含有PGEl衍生物的纳米粒子，该纳米粒子对患部有效地进行寻靶，药物缓释性优异，并且减轻了副作用。解决问题所采用的手段为了解决上述问题，本发明的第一基本方式是下式(I)所示的前列腺素El衍生物
权利要求
1.一种前列腺素El衍生物，该前列腺素El衍生物由下式(I)表示，Hd L(i)式(I)中，η表示1 12的整数。
2.一种由式⑴表示的前列腺素El衍生物，其中，式⑴中的η为2。
3.一种含有前列腺素El衍生物的纳米粒子，该纳米粒子是通过如下方式得到的利用金属离子对权利要求1所述的由式(I)表示的前列腺素El衍生物进行疏水化，并使疏水化后的前列腺素El衍生物与聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物和聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或者聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)_聚乙二醇嵌段共聚物发生反应，从而得到该纳米粒子。
4.如权利要求3所述的含有前列腺素El衍生物的纳米粒子，其特征在于，该纳米粒子是进一步混合碱性低分子化合物而得到的。
5.如权利要求3或4所述的含有前列腺素El衍生物的纳米粒子，其中，该纳米粒子是进一步添加表面活性剂而得到的。
6.如权利要求3、4或5所述的含有前列腺素El衍生物的纳米粒子，其中，金属离子为锌离子、铁离子、铜离子、镍离子、铍离子、锰离子或钴离子中的一种或两种以上离子。
7.如权利要求3 6的任一项所述的含有前列腺素El衍生物的纳米粒子，其中，聚 DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或者聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物的重均分子量为3，OOO 30，000。
8.如权利要求4所述的含有前列腺素El衍生物的纳米粒子，其中，碱性低分子化合物为从(二甲氨基)吡啶、吡啶、哌啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、喹啉、奎宁环、异喹啉、双(二甲氨基) 萘、萘胺、吗啉、金刚烷胺、苯胺、精胺、亚精胺、1，6_己二胺、腐胺、尸胺、苯乙胺、组胺、二氮杂双环辛烷、二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙二胺、二亚乙基三胺、乙二胺、1，3_丙二胺中选择的一种或两种以上物质。
9.如权利要求5所述的含有前列腺素El衍生物的纳米粒子，其中，表面活性剂为从磷脂酰胆碱、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20) 山梨糖醇酐三油酸酯、聚氧化乙烯(80)辛基苯基醚、聚氧乙烯(20)胆固醇酯、脂质-聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油和脂肪酸-聚乙二醇共聚物中选择的一种或两种以上物质。
10.如权利要求3 9的任一项所述的含有前列腺素El衍生物的纳米粒子，其中，该粒子的直径为20nm 300nm。
全文摘要
本发明提供在PGE1作用的持续性、缓释性方面优异的PGE1衍生物，进一步将所述的PGE1衍生物制成粒子而提供含有PGE1衍生物的纳米粒子，该纳米粒子对患部有效地进行寻靶，药物缓释性优异，并且减轻了副作用，所述含有前列腺素E1的纳米粒子是通过利用金属离子对由下式(I)[式中，n表示1～12的整数]表示的前列腺素E1衍生物进行疏水化、并使其与聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物和聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或者聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物发生作用而得到的。
文档编号A61K47/34GK102216310SQ20098014579
公开日2011年10月12日 申请日期2009年10月16日 优先权日2008年11月18日
发明者冈本良成, 大塚雅巳, 水岛徹 申请人:日本株式会社Ltt生物医药