专利名称：作为自体毒素抑制剂的2，5-二氨基取代的吡啶并[4，3-d]嘧啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为自体毒素抑制剂的吡啶并嘧啶衍生物以及此类化合物用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学疾病的用途，所述疾病是由溶血磷脂酸 (lysophosphatic acid)水平的升高和/或自体毒素的激活而引起、介导和/或传播的，特别是不同的癌症。
背景技术：
自体毒素(ATX)是能够导致卵巢癌患者腹水和血浆中溶血磷脂酸(LPA)水平升高的酶(Xu等，Clinical Cancer Research 1995，1 :1223 ;Xu等，Biochem. J. 1995，309 :933)， 因为它能够将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为LPA(Tokumura等，J. Biol. Chem. 2002，277 39436 ；Umezu-Gozo 等，J. Biol. Chem. 2002，158 227)。LPA为细胞内脂质调节剂，它能够影响多种生物学和生物化学过程，例如平滑肌收缩、血小板聚集和细胞凋亡(Tigyi 等，Prog. Lipid Res. 2003,42 498 ；Mills 等，Nat. Rev. Cancer 2003,3 582 ；Lynch 等，Prost. LipidMed. 2001，64 :33)。另外，发现 LPA 在早期和晚期卵巢癌患者的血浆和腹水液中浓度升高。已有证据显示LPA能够促进肿瘤细胞增生、存活以及向周边组织侵入，这导致了转移的发生(Xu 等，Clinical Cancer Research 1995，1 1223 ；Xu 等，Biochem. J. 1995， 309 :933)。这些生物学和病理生物学过程可以通过LPA对G-蛋白偶合受体的激活而引发 (Contos 等，Mol. Pharm. 2000,58 1188)。LPA水平的升高、改变的受体表达以及对LPA的改变的响应能够导致卵巢癌的发生、发展或最终的形成。另外，LPA可能也与前列腺癌、乳癌、黑素瘤癌、头颈癌、肠癌和甲状腺癌有关。因为所有这些原因，在肿瘤患者的治疗过程中，需要降低LPA的水平。这可以通过抑制与LPA生物合成有关的酶来完成，例如ATX (Sano等，J. Biol. Chem. 2002，277 21197 ； Aoki 等，J. Biol. Chem. 2003，277 48737)。ATX属于核苷焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等，Immunol. Rev. 1998，161 11)。它代表了抗肿瘤治疗的重要起点(Mills等，Nat. Rev. Cancer2003，3 :582 ;Goto等， J. Cell. Biochem. 2004,92 1115)，因为它在肿瘤中不断增长地表达并能够影响肿瘤细胞的增殖和向周边组织的侵入，这两者都能够导致转移的发生(Nam等，2000，Oncogene, Vol. 19 Seite 241)。另外，在血管生成过程中，ATX与其它抗血管生成因子一起引起血管生成(Nam 等，Cancer Res. 2001,61 :6938)。血管生成是肿瘤生长期间的重要过程，因为它保证了肿瘤的营养供给。因此，抑制血管生成是癌症和肿瘤治疗的重要起点，通过抑制血管生成使得肿瘤缺乏营养而死亡(Folkman, NatureReviews Drug Discovery 2007，6 :273_286)。突变形成研究揭示了用于LPA产生的ATX的PDE域的一个基本功能。尽管该特殊 PDE域与其它已知的PDE几乎没有同源性，但是认为它是可以通过NCE而作为药物的。
预期ATX的抑制不会引起严重的副作用，因为在本文中与创伤修复有关的LPA是通过其它通路产生的。因为ATX是一个相对较新的靶点，所以关于该物质的蛋白产生、体内外研究的临床前数据还有限。目前尚无靶依赖性细胞模型的报道，但是LPA自身是极佳的揭示体内外 ATX抑制的生物标志物。结构信息和参考化合物还无法获得。能够抑制ATX的化合物由Peng等进行了描述(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2007，17 1634-1640)。其中描述的化合物为脂质类似物，它在结构上与本发明化合物没有相似性。其它现有技术的报道如下WO 2003/097615涉及纤维增生性疾病例如糖尿病性神经病的治疗，包括非肽类小分子的鉴别、与转化生长因子β激酶受体的选择性结合以及将分子给予患者。该专利申请没有公开吡啶并嘧啶类，也没有涉及自体毒素的抑制。US 2003/0139431涉及喹唑啉-和喹啉并-胍衍生物在治疗下列疾病中的用途 急迫性尿失禁、疼痛、记忆障碍、内分泌疾病、精神病表现、糖尿病、高血压和胃肠疾病。该专利申请没有公开吡啶并嘧啶类，也没有涉及自体毒素的抑制。WO 2005/003100涉及用于治疗微管蛋白抑制剂介导的疾病的喹唑啉衍生物的用途，所述疾病例如癌症、自身免疫性疾病、自身免疫性淋巴增生综合征、炎症和病毒感染。该专利申请没有公开吡啶并嘧啶类，也没有涉及自体毒素的抑制。WO 2006/062972公开了作为凝血级联的丝氨酸蛋白酶的选择性抑制剂的杂环化合物，可以用于治疗动脉心血管血栓性疾病、血栓性疾病、不稳定性心绞痛和急性冠脉综合征。该专利申请没有公开吡啶并嘧啶类，也没有涉及自体毒素的抑制。WO 2006/072828涉及作为PDE抑制剂(特别是PDElO抑制剂)的杂芳族喹啉化合物。这些化合物可以用于治疗中枢神经系统疾病，例如精神病、焦虑症、运动性疾病、情绪异常和神经变性疾病。该专利申请没有公开吡啶并嘧啶类，也没有涉及自体毒素的抑制。WO 2006/074147描述了为半胱天冬酶-3-级联激活剂的4-芳基氨基-喹唑啉，可以用于治疗癌症、自身免疫性疾病、自身免疫性淋巴增生性综合征、滑液细胞增生、炎症和病毒感染。该专利申请没有公开吡啶并嘧啶类，也没有涉及自体毒素的抑制。WO 2006/108107涉及作为甾体激素核受体调节剂的二芳基胺衍生物，可以用于治疗低钾血症、高血压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化和肥胖。该专利申请没有公开吡啶并嘧啶类，也没有涉及自体毒素的抑制。WO 2007/030582涉及作为钾通道1功能抑制剂的烷基胺化合物，可以用于治疗心律失常、房颤、心房扑动、室上性心律不齐、胃肠疾病、食道炎和哮喘。该专利申请没有公开吡啶并嘧啶类，也没有涉及自体毒素的抑制。WO 2007/076034描述了作为肝炎C病毒复制抑制剂的稠合的双环芳烃化合物，可以用于治疗肝炎C病毒或其它病毒感染。该专利申请没有公开吡啶并嘧啶类，也没有涉及自体毒素的抑制。WO 2007/110868公开了具有多巴胺受体(优选D4受体)拮抗活性和/或PDE5抑制活性的新的杂环化合物。这些化合物可以用于治疗性欲减退、性高潮障碍和勃起功能障碍。该专利申请没有公开吡啶并嘧啶类，也没有涉及自体毒素的抑制。
本申请引用的任何参考文献并非承认本申请与现有技术有关。
发明内容
本发明的目的是提供新的自体毒素抑制剂。一方面，本发明的目的通过提供式(I)的吡啶并嘧啶衍生物获得了很好的解决
权利要求
1.式(I)的吡啶并嘧啶衍生物
2.权利要求1的式(I)的吡啶并嘧啶衍生物，其中 Rl、R2彼此独立选自下列基团(i)氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基， 其中取代基基团的任选的上述取代基(i)又可以彼此独立被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基 Z 取代-F、-Cl、-CN、-0-X243、-C(O) -X244, -C(O) 0-X245,其中X243、X244、X245彼此独立选自下列基团烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；或其中R1、R2可以与它们所连接的氮原子一起形成“杂环基”，它任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基Z取代-COOH、-C (O) NH2、杂芳基、烷基-C00H、烷基-NX246X247、芳基-卤素、杂环基烷基-X248、-C (0) -X249、-C (0)-烷基-NH2、-C (0)-烷基-CN、-C(O)-烷基-C(0)-X250、-C(O)-烷基-C (0)-NX251X252、-C(O)-烷基 _0_ 烷基-0-X253、-C(O)-烷基-0-C(0)-X254、-C(O)-烷基 _C(0)0_X255、-C(O)-烷基-NX256X257、-C(O)-杂芳基烷基、-C(O)-杂芳基烷基-X258、-C(O)-杂环基-X259、-C (0)-杂环基-X260-0H、-C (0)-杂环基烧基(-NH2) ( = 0)、-C (0) 0-X261、-C (0) 0-烷基-0-X262、-C(O)O-杂环基烷基-X263、-C (0) NX264X265、-C (0) NH-X266、-C(O) NH-烷甚-OH、-C(O)NH-烷基-0-X267、-C(O)NH-烷基-C(0)0_X268、-C(O)NH-烷基-NX269X270、-C(O)NH-芳基烷基(-卤素)(-卤素)、-C(O)NH-杂芳基-X271、-C(O) N(X272-0-X273) (X274-0-X275)、_S(02)_X276、-S (O2)-烷基-S (O2) -X277, -S (O2)-杂芳基-卤素；其中 X246、X247、X248、X249、X250、X251、X252、X253、X254、X255、X256、X257、X258、 X259、X260、X261、X262、X263、X264、X265、X266、X267、X268、X269、X270、X271、X272、X273、 X274、X275、X276、X277彼此独立选自下列基团烷基、(C9-C3tl)烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或者，其中X246、X247和/或 X251、X252和/或X256、X257和/或X264、X265和/或X269、X270分别也可以一起形成 “杂环基”；前提是如果Rl、R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或多个相同或不同的取代基Z取代的“杂环基”时，“杂环基”不选自下列基团4_哌啶-1-基-甲酸(4-羧基-哌啶-1-基)、3_哌啶-1-基-甲酸(3-羧基-哌啶-1-基)、4_哌啶-1-基-甲酸乙酯(4-乙基甲酸酯-哌啶-1-基)、3_哌啶-1-基-甲酸乙酯(3-乙基甲酸酯-哌啶-1-基)；及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.权利要求1-2中任一项的式(I)的吡啶并嘧啶衍生物，其中Rl、R2彼此独立选自下列基团(i)氢、丙基、异丁基、苯基、苄基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、吡啶基甲基、哌啶基乙基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯基，其中取代基基团的任选的上述取代基(i)又可以彼此独立被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基Z取代-F、-Cl、-CN、甲基、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、甲氧羰基(甲酸甲酯)、异丙氧基；或其中R1、R2可以与它们所连接的氮原子一起形成选自下列基团的“杂环基”吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基”，它们任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基Z取代 氢、-C00H、氟-苯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、甲基-哌啶基-甲基、N，N- 二甲基-氧代-丁酰胺、氨基_ 丁酮-基、羧基_甲基、吡啶基_乙基-氨基、吡啶基_丙基-氨基、甲基-羰基、氰基_甲基-羰基、丁酮基-羰基、甲氧基-乙氧基-甲基-羰基、二甲基-氨基-甲基_羰基、二乙基_氨基-乙基-羰基、呋喃基_羰基、吗啉基_羰基、吡啶基_甲基-羰基、 吡啶基_乙基-羰基、甲基_吡唑基_乙基-羰基、咪唑基_乙基-羰基、吡咯烷基_羰基、 甲基_哌嗪基_羰基、乙基_哌嗪基_羰基、丙基_哌嗪基_羰基、吡啶基_哌嗪基_羰基、 氨基_吡咯烷酮_甲基-羰基、苯并咪唑基-乙基-羰基、羟基-乙基-哌嗪基-羰基、批咯烷基-甲基-吡咯烷基-羰基、吡啶基-乙酰胺基、甲基-羧酸酰胺基、羧酸甲基酰胺基、 羧酸二甲基酰胺基、羧酸二乙基酰胺基、羧酸羟基-乙基酰胺基、羧酸丙基酰胺基、羧酸异丙基酰胺基、羧酸环丙基酰胺基、羧酸烯丙基酰胺基、羧酸(呋喃基甲基)-酰胺基、羧酸吡啶基-酰胺基、羧酸(吡啶基甲基)-酰胺基、羧酸(二甲基氨基乙基)-酰胺基、羧酸(二乙基氨基乙基)-酰胺基、羧酸(二乙基氨基丙基)-酰胺基、羧酸(甲氧基-乙基)-酰胺基、羧酸(甲氧基-丙基)-酰胺基、羧酸(乙氧基-丙基)-酰胺基、羧酸(甲基-异唑基)-酰胺基、羧酸二(甲氧基-乙基)酰胺基、羧酸(氯代)(氟代)苄基酰胺基、羧酸乙酯、羧酸甲氧基-丙基-酯、羧酸乙氧基-丙基-酯、羧酸吡啶基甲基-酯、羧酸甲基-哌啶基-甲基-酯、乙酸-氧代-乙酯、氧代-丙酸乙酯、氧代-戊酸甲酯、羰基-氨基-丙酸乙酯、甲基-磺酰基、甲基-磺酰基-甲基-磺酰基、噻吩基-磺酰基、溴代-吡啶基-磺酰基；前提是如果Rl、R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或多个相同或不同的取代基Z取代的“杂环基”时，“杂环基”不选自下列基团4_哌啶-1-基-甲酸(4-羧基-哌啶-1-基)、3_哌啶-1-基-甲酸(3-羧基-哌啶-1-基)、4_哌啶-1-基-甲酸乙酯(4-乙基甲酸酯-哌啶-1-基)、3_哌啶-1-基-甲酸乙酯(3-乙基甲酸酯-哌啶-1-基)；及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)的吡啶并嘧啶衍生物，其中R3独立选自下列基团(i)氢、烷基、甲基、-CF3、-CHO、-C00H、-C (0) NH2、-C (0) NH-X278、-C (0) NX279X280、-C (0) 0-X281、-X282-0H、-CH2-OH, -X283-NHX284、-CH2_NHX285、-X286-NX287X288、-CH2_NX289 X290，，；其中 X278、X279、X280、X281、X282、X283、X284、X285、X286、X287、X288、X289、X290 彼此独立选自下列基团烷基、(C9-C3tl)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、 芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)的吡啶并嘧啶衍生物，其中R4独立选自下列基团(i)氢、烷基、甲基、-X291-NHX292、-X293-NX294X295” ；其中X291、X292、X293、X294、X295彼此独立选自下列基团烷基、(C9-C3tl)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)的吡啶并嘧啶衍生物，其中R5、R6彼此独立选自下列基团(i)氢、烷基、甲基；及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
7.权利要求1-6中任一项的式(I)的吡啶并嘧啶衍生物，其中 η为1 ；及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
8.权利要求1的式(I)的吡啶并嘧啶衍生物，其中 Ar独立选自下列基团(i)苯基、吡啶基，其中取代基基团的任选的上述取代基(i)又可以彼此独立被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基Z取代卤素、-F、-Cl、烷基、甲基、-0-X296、甲氧基，其中X296彼此独立选自下列基团烷基、(C9-C3tl)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、 杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
9.选自下列的吡啶并嘧啶衍生物
10.权利要求1-9中任一项的吡啶并嘧啶衍生物作为自体毒素抑制剂的用途。
11.权利要求10的用途，其特征在于另外包括下列吡啶并嘧啶衍生物i)权利要求1-8中任一项的式(I)的吡啶并嘧啶衍生物，其特征在于如果R1、R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或多个相同或不同的取代基Z取代的“杂环基”时，该 “杂环基”另外含有“4-哌啶-1-基-甲酸(4-羧基-哌啶-1-基)、3_哌啶-1-基-甲酸 (3-羧基-哌啶-1-基)、4_哌啶-1-基-甲酸乙酯(4-乙基甲酸酯-哌啶-1-基)、3_哌啶—-1-基-甲酸乙酯(3-乙基甲酸酯-哌啶-1-基)”；
12.制备权利要求1-9和11中任一项的吡啶并嘧啶衍生物的方法，该方法包括下列步(f)使得式(IV)化合物(9)，其中Ar、R3、R4、R5、R6、η如权利要求1-8所定义，
13.药物，该药物含有至少一种如权利要求1-9和11中任一项所定义的吡啶并嘧啶衍生物。
14.药物，该药物含有至少一种如权利要求1-9和11中任一项所定义的吡啶并嘧啶衍生物，用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学疾病，所述疾病由溶血磷脂酸水平的升高和/或自体毒素的激活而引发、介导和/或传播。
15.药物，该药物含有至少一种如权利要求1-9和11中任一项所定义的吡啶并嘧啶衍生物，用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学疾病，所述疾病选自癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性瘤、实体瘤、肉瘤、癌、高增生性疾病、类癌瘤、尤文氏肉瘤、卡波西肉瘤、脑瘤、源于脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、 肾癌、肾细胞癌、前列腺癌症、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头部肿瘤、颈肿瘤、喉癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、 肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌、乳癌、肠癌、结直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、子宫癌、宫颈癌、宫体癌、子宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、尿道癌、膀胱癌、皮肤癌、上皮肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、spinaliomas、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、血管生成、动脉硬化、眼科疾病、脉络膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、创伤愈合和/或移植排斥反应。
16.权利要求13-15中任一项的药物，其中此类药物含有至少一种其它药理学活性物质。
17.权利要求13-15中任一项的药物，其中所述药物在采用至少一种其它药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后应用。
18.药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的至少一种权利要求1-9和11中任一项的吡啶并嘧啶衍生物。
19.权利要求18的药用组合物，该药用组合物还含有至少一种选自下列的其它化合物生理学可接受的赋形剂、辅料、辅助剂、稀释剂、载体和/或除权利要求1-9和11中任一项的吡啶并嘧啶衍生物外的其它药学活性物质。
20.套盒，该套盒包括治疗有效量的至少一种权利要求1-9和11中任一项的吡啶并嘧啶衍生物和/或至少一种权利要求18-19中任一项的药用组合物以及治疗有效量的至少一种除权利要求1-9和12中任一项的吡啶并嘧啶衍生物外的其它药理学活性物质。
全文摘要
本发明涉及作为自体毒素抑制剂的式(I)的吡啶并嘧啶衍生物以及此类化合物在治疗和/或预防生理学和/或病理生理学疾病中的用途，所述疾病由溶血磷脂酸水平的升高和/或自体毒素的激活而引发、介导和/或传播，特别是不同的癌症。
文档编号A61P37/00GK102216299SQ200980145993
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月3日 优先权日2008年12月1日
发明者D·维恩克, I·克贝尔, K·席曼, M·克里尔, M·舒尔茨, W·施特勒 申请人:默克专利有限公司