包含硝苯地平或尼索地平和血管紧张素ii拮抗剂和/或利尿剂的药物剂型的制作方法

专利名称：：包含硝苯地平或尼索地平和血管紧张素ii拮抗剂和/或利尿剂的药物剂型的制作方法包含硝苯地平或尼索地平和血管紧张素11拮抗剂和/或利尿剂的药物剂型本发明涉及一种药物剂型，其包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂(Antagonist)和/或至少一种利尿剂的活性成分组合，特征在于，硝苯地平或尼索地平在体内以控制(改性)方式释放，而血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂快速释放(即时释放(IR))，还涉及其制备方法，涉及其作为药物的用途，涉及其用于预防、二级预防和/或治疗疾病的用途。高血压的药理学治疗剂的主要目标是控制血压，以预防后遗症，比如心血管疾病、脑血管疾病和对终末器官的破坏。患有高血压患者的最初调节通常是由高血压单一疗法引发的(EuropeanSocietyofHypertension指南(Leitlinien)2007，JointNationalCommitteeVII(JNCVII)指南(Leitlinien)，JapaneseSocietyofHypertension(JSH)指南(Leitlinien))。预期当使用高血压制剂的单一疗法时，许多患者不会获得需要的目标血压，如在国际指南中描述的。在美国，用单一疗法调节的约33%的高血压患者在第一年之内再调节为双线疗法。钙拮抗剂，比如，例如硝苯地平和尼索地平被成功用作高血压的治疗中经证实有效的药物。显示的实例是本领域熟练技术人员所熟知的，并且描述在相关文献中。通过它们对动脉血管的直接作用，它们可靠地降低大部分患者的血压。然而，通过输入小动脉的优先扩张，它们使肾脏的滤过压升高。当肾脏先前已经受到损伤时，这会对过滤器官产生升高的负担和在患者中表现为蛋白尿。这种作用可以通过加入治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂得到预防。合适的血管紧张素II拮抗剂是所有已知的血管紧张素II拮抗剂，比如例如阿齐沙坦(Azilsartan)、坎地沙坦(Candesartan)、恩布沙坦(Embursartan)、依普沙坦(Eprosartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)、替米沙坦CTelmisartan)、缬沙坦(Valsartan)或奥美沙坦(Olmesartan)。所列的实例是本领域熟练技术人员所熟知的，并且描述在相关文献中。因为血管紧张素II拮抗剂在输出小动脉区域也具有扩张作用，因此这些物质的另外给药可以预防不必要的滤过压升高。如在HayashiK;NagahamaTjOkaK，EpsteinMjSaruteΤ:Disparateeffectsofcalciumantagonistsonrenalmicrocirculation.Hypertens7^1996:19..31-36中所公开，硝苯地平或尼索地平与血管紧张素II拮抗剂的组合产生非常好的血压降低作用，连同降低对肾脏的负担。这表现为相当大的治疗学进步。另外，通过所述组合可以减少其它副作用，比如，使用钙拮抗剂时存在的外周(peripheren)水肿和由去甲肾上腺素的反射释放导致的对交感神经系统的刺激作用。而且，最新研究结果(ACCOMPLISH;AmericanCardiolygyCongressJamersonKA等人，2008年3月31日；Chicago,IL.)表明固定的组合不仅对于血压控制速率是有利的，而且当应用钙拮抗剂时，对于降低心血管发病率和死亡率也是有利的。在疾病必须长期治疗的情形中，或者为了长期预防疾病，期望保持摄取药物的频率尽可能低。这不仅对患者更为方便，而且它还通过降低不规律摄取的缺点提高治疗的可靠性。期望减少摄取的频率，例如，从每天给药两次减少到每天一次，可以通过从剂型中改变活性成分释放，从而延长治疗有效的血浆水平得到实现。在摄取具有改进的活性成分释放的剂型之后，另外可以通过使血浆水平曲线平滑(最小化所谓的峰-谷比例)，即通过避免在给药快速释放剂型之后通常将观察到的高血浆活性成分浓度，降低与浓度峰相关的不合意的副作用的发生。对于心血管疾病的长期治疗或者预防和二级预防，特别有利地是使活性成分以通过活性成分的改性释放，导致峰-谷比降低和使得每天给药一次成为可能的形式获得。在制剂的开发中，还必须考虑活性成分的物理化学和生物学特性，例如，硝苯地平的相对低的水溶性(大约9mg/l)和约2小时的血浆半衰期。因此，考虑它的物理化学和生物学特性，硝苯地平和/或尼索地平经受改性释放的特定药物制剂是实现期望的每天一次给药所需要的。为市售产品形式的血管紧张素II拮抗剂全部作为快速释放(即时释放(IR))制剂进行销售，这是因为，尽管它们的主导血浆半衰期短，但是它们的作用持续超过M小时。因此，期望提供一种包含至少一种血管紧张素II拮抗剂和硝苯地平或尼索地平的药物剂型，其中血管紧张素II拮抗剂快速释放，而硝苯地平或尼索地平以改性的形式释放。鉴于硝苯地平或尼索地平和血管紧张素II拮抗剂的生物学特性，不显著损失生物利用度的从肠道的深处部分吸收两种活性成分是至关重要的。所有活性成分中仅仅约30-50%得到吸收的情况下便是如此，因此，组合活性成分的适当选择对于开发IR/缓释组合产品是至关重要的。利尿剂是用于从人或动物体中清除水的药物。在某些情况下，也提高了盐的排泄。这会弓I起血浆容量和外周阻力降低。利尿剂主要用于降低血压。划分出多种类型的利尿剂。碳酸酐酶(Carboanhydrase)抑制剂(乙酰唑胺)主要阻断在近端小管的质子分泌和碳酸氢钠重吸收。现在的应用几乎专门限定于眼科学，用于治疗青光眼。袢利尿药(呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、吡咯他尼)可逆地抑制在亨利氏袢的升支粗段的Na/2C1/K载体系统。保钾利尿剂(阿米洛利、氨苯蝶啶)阻断在晚期远端小管和集合管的Na通道，抑制Na重吸收，由此降低K分泌。醛固酮拮抗剂(螺内酯、烯睾丙酸钾、依普利酮)竞争性结合醛固酮受体，从而抑制Na重吸收和K分泌，用于与肝硬化有关的腹水和作为用于慢性心力衰竭的补充治疗剂。噻嗪类利尿剂及其它磺酰胺利尿剂(氢氯噻嗪(=HCTZ)、氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、吲达帕胺、美夫西特)可逆地抑制早期远端小管(luminal)的Na-Cl协同转运、抑制碳酸酐酶、降低GFR，氢氯噻嗪通常与抗高血压剂组合应用。在单一疗法中加入利尿剂比如例如HCTZ增强了组合的降压作用。利尿剂和血管紧张素II拮抗剂的组合是本领域技术人员已知的，例如来自EP1306088B(坎地沙坦和呋塞米)，以及用于治疗高血压的下述固定剂量组合，比如例如来自Merck的Hyzaar(=氯沙坦钾加HCTZ)、来自Novartis的Co-Diοvan(=缬沙坦加HCTZ)或Boehringer"sMicardisPlus(=替米沙坦加HCTZ)。一方面，血管紧张素II拮抗剂和钙离子通道阻滞药的组合，或者另一方面血管紧张素II拮抗剂与利尿剂的组合，都是本领域技术人员已知的，例如来自WO92/10097。明确描述的为依普沙坦和硝苯地平的组合及依普沙坦和氢氯噻嗪的组合。特别地公开的是快速释放的硬明胶胶囊和片剂。以改性的/延迟的形式释放活性成分硝苯地平或尼索地平与血管紧张素II拮抗剂的剂型及其制备描述在例如WO2007/003330中。在这些制剂中，硝苯地平和血管紧张素II拮抗剂都是以延迟的形式释放。利尿剂具有不同持续长度的血浆半衰期和活性时间段；然而，大部分市售产品是以每日一次服用的快速释放(即时释放(IR))制剂销售的。因此，期望提供一种包含至少一种血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂和硝苯地平或尼索地平的药物剂型，其中血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂快速释放，而硝苯地平或尼索地平以改性的形式释放。用于生产改性释放的药物剂型的多种方法是已知的；参见，例如B.Lippold,“OralControlledReleaseProducts:TherapeuticandBiopharmaceuticAssessment，，，编辑U.Gundert-Remy禾口H.Moller,Stuttgart,ffiss.Verl.-Ges.,1989，39—57。以改性的/延迟的形式释放活性成分硝苯地平或尼索地平的剂型及其制备描述在例如EP0299211、EP0386440、EP0776660和WO2003/080057中。具有改性的/延迟的释放活性成分硝苯地平或尼索地平的特别合适的剂型基于渗透释放系统。在这些中，芯，例如胶囊或片剂，优选片剂，由具有至少一个孔的半透膜围绕。所述水渗透性膜对于芯的组分是不可渗透的，但是允许水从外部经渗透进入系统。然后，渗透入的水通过产生渗透压以溶解或悬浮的形式从膜的孔中释放出活性成分。基本上可以经由半透膜的厚度和孔隙度、芯的组成及孔的数量和尺寸控制全部活性成分的释放和释放速率。优点、制剂方面、应用形式和关于制备方法的信息特别地描述在下述出版物中Santus,G.,Baker,R.W.,"Osmoticdrugdelivery:areviewofthepatentliterature，，，JournalofControlledRelease35(1995),1-21Verma,R.K.,Mishra,B.,Garg,S.,"Osmoticallycontrolledoraldrugdelivery",DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy26(7),695-708(2000)Verma,R.K.,Krishna,D.Μ.,Garg,S.,"Formulationaspectsinthedevelopmentofosmoticallycontrolledoraldrugdeliverysystems",JournalofControlledRelease79(2002),7-27Verma,R.K.,Arora,S.,Garg,S.,"Osmoticpumpsindrugdelivery‘‘，CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems21(6)(2004),477-520US4,327,725，US4,765,989，US20030161882，EP1024793。经涂覆的渗透释放系统也是已知的。因此，EP0339811描述了一种由醋酸纤维素壳层(HUlle)组成的渗透释放系统，其包含在芯中的硝苯地平和溶胀剂，并且被具有层厚0.0025cm的HPMC(羟丙基甲基纤维素)的套覆层(Mantelilberzug)所围绕。US4，948，592、W093/03711和WO93/00071描述了包含在具有延迟释放特征的芯中的一定比例活性成分和在可以直接释放的套覆层中的一定比例相同活性成分的渗透释放系统。此处，所述套覆层总是仅仅包含药物活性所需活性成分总量的很小部分。没有描述具有多种活性成分的活性成分组合或包含血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂的套覆层。本发明的一个目的是提供一种包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂和/或至少一种利尿剂的稳定药物制剂，其中血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂快速释放(IR)，而硝苯地平或尼索地平以延迟的形式释放，并由此对应于已知独立制剂的释放特性。令人惊奇地，采用本发明，有可能提供包含对于药效足够量的血管紧张素II拮抗6剂和/或利尿剂且包含硝苯地平或尼索地平的稳定药物剂型，其中血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂能够被快速释放，硝苯地平或尼索地平能够以控制(改性)方式释放。为了确保血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂的快速释放，必须将其加入剂型的外壳层中。由于需要的活性成分的量，这需要比迄今已知不包含任何活性成分的渗透释放系统的膜层更厚的壳层。因此，外壳层的特性受到所用活性成分性质的强烈影响。特别是在醋酸纤维素基渗透性活性成分释放系统的情形下，厚层的应用由于其光滑疏水性表面是至关重要的。而且，本发明令人惊奇地克服了厚层粘合性差和不能观察到壳层剥落的常见问题。需要提供壳层中活性成分的含量也符合要求的均勻剂型(含量均勻)。这对于较厚的壳层更困难，因为通常差异性随着层厚的增加而增加。而且，厚的壳层需要在暖湿条件下长的处理时间，其可能加速壳层中活性成分的化学分解反应。令人惊奇地，根据本发明的剂型获得近似相当于已知独立制剂的活性成分释放特性，即快速释放(IR)血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂，控制(改性、延迟)释放硝苯地平或尼索地平。因此，根据本发明的剂型可以被认为与相同剂量的已知独立制剂是生物学等同的。而且，令人惊奇地确保了在根据本发明制备方法的喷雾过程期间血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂的稳定性。本发明提供一种药物剂型，其包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂和/或至少一种利尿剂的活性成分组合和至少一种成膜聚合物，特征在于硝苯地平或尼索地平位于芯中，血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂位于围绕该芯的套覆层中。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于所述成膜聚合物是部分水解的聚乙烯本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于使用的成膜聚合物是市售可获得的制剂，已经包含其它药用赋形剂且易溶于水的“表面涂层(Fertiglack)”。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于使用的成膜聚合物是如下组成的OpadryII85F19250Clear(ColorconPVA基表面涂层)部分水解的聚乙烯醇、滑石、聚乙二醇(PEG3350)、聚山梨酯80(吐温80)。本发明进一步提供一种药物剂型，其包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合和至少一种成膜聚合物，特征在于硝苯地平或尼索地平位于芯中，血管紧张素II拮抗剂位于围绕该芯的套覆层中。本发明进一步提供一种药物剂型，其包含硝苯地平或尼索地平和至少一种利尿剂的活性成分组合和至少一种成膜聚合物，特征在于硝苯地平或尼索地平位于芯中，利尿剂位于围绕该芯的套覆层中。本发明进一步提供一种药物剂型，其包含硝苯地平或尼索地平、血管紧张素II拮抗剂和至少一种利尿剂的活性成分组合和至少一种成膜聚合物，特征在于硝苯地平或尼索地平位于芯中，血管紧张素II拮抗剂和利尿剂位于围绕该芯的套覆层中。根据本发明的剂型特征在于延迟释放硝苯地平或尼索地平和快速释放血管紧张素II拮抗剂或利尿剂。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于所述药物剂型是固体，可口服给药的且基于渗透性活性成分释放系统构建的。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于所述活性成分以结晶或主要以结晶形式存在。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于所述活性成分以微粉化的形式存在。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于所述活性成分完全或部分以非晶态形式存在。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于硝苯地平或尼索地平以最小剂量为5mg和最大剂量为90mg来使用。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于硝苯地平以最小剂量为10mg和最大剂量为60mg来使用，尼索地平以最小剂量为5mg和最大剂量为30mg来使用。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于硝苯地平的使用剂量为20mg、30mg或60mg，尼索地平的使用最小剂量为5mg，最大剂量为30mg。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于硝苯地平或尼索地平以最小剂量为10mg和最大剂量为40mg来使用。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于所述血管紧张素II拮抗剂是阿齐沙坦、坎地沙坦、氯沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、恩布沙坦、依普沙坦、缬沙坦或奥美沙坦或它们的前药或它们的可药用盐。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于所述血管紧张素II拮抗剂是坎地沙坦、奥美沙坦或替米沙坦或它们的前药或它们的可药用盐。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于所述血管紧张素II拮抗剂是坎地沙坦或替米沙坦或它们的前药或它们的可药用盐。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于所述血管紧张素II拮抗剂是坎地沙坦西酯。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于使用的血管紧张素II拮抗剂是剂量为4-16mg的坎地沙坦或其前药。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于使用的血管紧张素II拮抗剂是剂量为2-32mg的坎地沙坦或其前药。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于使用的血管紧张素II拮抗剂是剂量为4mg、8mg、16mg或32mg的坎地沙坦或其前药。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于使用的血管紧张素II拮抗剂是剂量为4-16mg的坎地沙坦或其前药。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于使用的血管紧张素II拮抗剂是剂量为5_40mg的奥美沙坦或其前药。本发明进一步提供一种药物剂型，特征用于奥美沙坦或其前药的使用剂量为10至40mgo本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于使用的血管紧张素II拮抗剂是剂量为10至80mg的替米沙坦。本发明进一步提供一种药物剂型，特征用于替米沙坦的使用剂量为10至40mg。本发明进一步提供一种药物剂型，特征用于替米沙坦的使用剂量为20mg、40mg或80mg。本发明进一步提供一种药物剂型，特征用于氯沙坦的使用剂量为25至lOOmg。本发明进一步提供一种药物剂型，特征用于氯沙坦的使用剂量为40至60mg。本发明进一步提供一种药物剂型，特征用于厄贝沙坦的使用剂量为50至500mg。本发明进一步提供一种药物剂型，特征用于厄贝沙坦的使用剂量为75至300mg。本发明进一步提供一种药物剂型，特征用于所述利尿剂为氢氯噻嗪、氯噻酮、美夫西特、吡咯他尼或吲达帕胺。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于所述利尿剂是氢氯噻嗪或氯噻酮。本发明进一步提供一种药物剂型，其由渗透性单室系统组成。本发明进一步提供一种药物剂型，其由包含下述组分的渗透性单室系统组成芯，其包含5至50%的活性成分硝苯地平或尼索地平，10至50%的黄原胶，5至40%的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，以及壳层(HUlle)，该壳层由对于所述芯的组分不可渗透的水渗透性材料组成，并且具有至少一个孔。本发明进一步提供一种药物剂型，其在芯中还包含作为渗透性活性添加剂的氯化钠。本发明进一步提供一种药物剂型，其在芯中还包含作为渗透性活性添加剂的氯化钠，含量为基于内芯成分总重量计至多30%。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于所述壳层由醋酸纤维素或醋酸纤维素和聚乙二醇的混合物组成。本发明进一步提供一种用于制备渗透性单室系统的方法，特征在于将芯的组分互相混合，制粒并压片，用壳层涂布得到的芯，然后，给壳层打一个或多个孔。本发明进一步提供一种制备渗透性单室系统的方法，特征在于进行湿法制粒。本发明进一步提供一种药物剂型，其由渗透性两室系统组成。本发明进一步提供一种药物剂型，其由包含下述组分的渗透性两室系统组成芯，具有活性成分层，其包含5至50%的活性成分硝苯地平或尼索地平，40至95%的一种或多种渗透性活性聚合物，和渗透层，其包含40至90%的一种或多种渗透性活性聚合物，5至40%的渗透性活性添加剂，以及壳层，该壳层由对于芯组分不可渗透的水渗透性材料组成，并且具有至少一个孔。本发明进一步提供一种药物剂型，其在芯中还包含作为渗透性活性添加剂的氯化钠。本发明进一步提供一种药物剂型，其在芯中在活性成分层中包含作为渗透性活性聚合物的具有粘度40至100mPa-s(5%强度的水溶液，25°C)的聚氧化乙烯，和在芯中在渗透层中作为渗透性活性聚合物的具有粘度5000至8000mPa-s(1%强度的水溶液，25°C)的聚氧化乙烯。本发明进一步提供一种药物剂型，特征在于所述壳层由醋酸纤维素或醋酸纤维素9和聚乙二醇的混合物组成。本发明进一步提供一种用于制备渗透性两室系统的方法，特征在于混合活性成分层的组分，并制粒，和混合渗透性层的组分，并制粒，然后，在双层压片机上压制两种颗粒，得到双层片剂，接着，用壳层(HUlle)涂布如此得到的内芯，和在活性成分侧，给壳层打一个或多个孔。本发明进一步提供一种用于制备渗透性两室系统的方法，特征在于对活性成分层的组分进行干法制粒。本发明进一步提供一种包含药物剂型的药物。本发明进一步提供药物剂型用于预防、二级预防和/或治疗疾病的用途。本发明进一步提供药物剂型在制备用于预防、二级预防和/或治疗疾病的药物中的用途。本发明进一步提供用于预防、二级预防和/或治疗心血管疾病的用途。本发明进一步提供用于预防、二级预防和/或治疗高血压的用途。本发明进一步提供硝苯地平或尼索地平和血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂在制备药物剂型中的用途。本发明进一步提供药物剂型，其中除了加入硝苯地平或尼索地平和血管紧张素11拮抗剂之外，进一步加入抗高血压活性成分。本发明进一步提供药物剂型，其中除了加入硝苯地平或尼索地平和血管紧张素11拮抗剂之外，进一步加入利尿剂。本发明进一步提供其中使用氢氯噻嗪的药物剂型。本发明进一步提供一种通过给药固体药物剂型来预防、二级预防和/或治疗心血管疾病的方法，所述固体药物剂型是基于活性成分释放系统，可以口服给药且包含硝苯地平或尼索地平/血管紧张素II拮抗剂的组合。根据本发明的药物剂型的芯可以是用根据本发明包含至少一种血管紧张素II拮抗剂和/或至少一种利尿剂的套覆层涂布的延迟释放片剂、套层片剂(Manteltablette)、涂覆片剂(UberzogeneTablette)、经涂覆的套层片剂、延迟释放胶囊或渗透性活性成分释放系统。所述芯优选地是渗透性活性成分释放系统。因此，本发明优选地提供一种药物剂型，其包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂和/或至少一种利尿剂的活性成分组合，特征在于硝苯地平或尼索地平位于渗透性活性成分释放系统的芯中，血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂位于所述渗透性活性成分释放系统上部的套覆层中。本发明进一步提供一种药物剂型，其包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂和/或至少一种利尿剂的活性成分组合，特征在于硝苯地平或尼索地平位于芯中且在体内以控制(改性)方式释放，血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂位于套覆层中且在体内快速释放。优选使用的血管紧张素II拮抗剂是阿齐沙坦、坎地沙坦、氯沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、恩布沙坦、依普沙坦、缬沙坦或奥美沙坦，特别地优选坎地沙坦、奥美沙坦或替米沙坦，最特别地优选坎地沙坦或替米沙坦，或其前药。术语“前药”包括可以自身是生物学活性或者惰性，但是在它们的体内停留时间期间内转化(例如，通过代谢或者水解)成根据本发明使用的化合物的化合物。坎地沙坦的前药是例如坎地沙坦西酯。合适的前药的进一步实例公开在7；Med.Chem.1993Aug6；36(16)2343-9中。奥美沙坦的前药是例如奥美沙坦酯。提及的沙坦类也可以以药学上合适的盐形式存在，例如氯沙坦钾和依普沙坦甲磺酸盐。在一个特别优选的实施方案中，使用的是血管紧张素II拮抗剂坎地沙坦西酯。可提及的优选的利尿剂是碳酸酐酶抑制剂，比如例如乙酰唑胺、二氯磺胺和醋甲唑胺，或袢利尿药比如例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸或吡咯他尼，或保钾利尿剂，比如例如阿米洛利和氨苯喋啶，或醛固酮拮抗剂，比如例如螺内酯、烯睾丙酸钾和依普利酮，或噻嗪类利尿剂及其它磺酰胺利尿剂，比如例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、美托拉宗、美夫西特和吲达帕胺。氢氯噻嗪、氯噻酮、美夫西特、吡咯他尼和吲达帕胺可提及作为特别优选的。最特别优选地是使用氢氯噻嗪或氯噻酮。根据本发明的剂型优选地包含剂量为5至90mg的硝苯地平或尼索地平，在硝苯地平的情况下，剂量优选地为10至60mg，剂量特别优选地为20、30或60mg，在尼索地平的情况下，剂量优选地为5至30mg,和至少一种剂量为2至500mg的血管紧张素II拮抗剂，优选剂量为2至40mg、优选地为4至32mg、剂量特别优选地为4、8、16或32mg的坎地沙坦，特别优选坎地沙坦西酯，同样优选的剂量为5至40mg、优选地为10至40mg的奥美沙坦，特别优选奥美沙坦酯，同样优选的剂量为10至80mg，剂量特别优选地为20、40或80mg的替米沙坦，同样优选的剂量为25至100mg、优选地为40到60mg的氯沙坦，同样优选的剂量为20至80mg的阿齐沙坦，同样优选的剂量为40至320mg、优选地为80至160mg的缬沙坦，同样优选的剂量为50至500mg、优选地为75至300mg的厄贝沙坦，同样优选的剂量为300至600mg的依普沙坦，和/或至少一种剂量为0.5至500mg的利尿剂，优选剂量为12.5至25mg的氢氯噻嗪(HCT，HCTZ)，同样优选的剂量为12.5mg至50mg的氯噻酮，同样优选的剂量为5至10mg的美托拉宗，同样优选的剂量为25至100mg的螺内酯，同样优选的剂量为20至80mg的呋塞米，同样优选的剂量为12.5mg的美夫西特，同样优选的剂量为3至6mg的吡咯他尼，同样优选的剂量为0.5至5mg的吲达帕胺。特别优选的剂量组合是剂量为20mg、30mg和60mg的硝苯地平与剂量为4mg、8mg、16mg和32mg的坎地沙坦西酯和/或选自剂量为12.5mg和25mg的氢氯噻嗪和剂量为12.5mg、25mg和50mg的氯噻酮的利尿剂的全部87种可能的组合。将这些可能的组合举例说明在下表(所有量都以mg计)表a)两种活性成分的组合No.硝苯地平坎地沙坦西酯氢氯噻嗪氯噻酮12042208320164203252012.56202572012.58202592050103041权利要求1.药物剂型，其包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂和/或至少一种利尿剂的活性成分组合，特征在于硝苯地平或尼索地平位于芯中，而所述血管紧张素II拮抗剂和/或所述利尿剂位于围绕该芯的套覆层中。2.药物剂型，其包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂和/或至少一种利尿剂的活性成分组合和至少一种成膜聚合物，特征在于硝苯地平或尼索地平位于芯中，而血管紧张素II拮抗剂和/或所述利尿剂位于围绕该芯的套覆层中。3.根据权利要求1或2的药物剂型，特征在于在体内，硝苯地平或尼索地平以控制(改性)方式释放，而血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂快速释放。4.根据权利要求1、2或3中任一项的药物剂型，其中血管紧张素II拮抗剂选自坎地沙坦、氯沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、恩布沙坦、依普沙坦、缬沙坦或奥美沙坦、或这些血管紧张素II拮抗剂的前药之一。5.根据权利要求4的药物剂型，其中坎地沙坦以坎地沙坦西酯的形式使用，奥美沙坦以奥美沙坦酯的形式使用。6.根据权利要求1至5中一项或多项的药物剂型，其中所述利尿剂选自乙酰唑胺、二氯磺胺、醋甲唑胺、呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、吡咯他尼、阿米洛利、氨苯喋啶、螺内酯、烯睾丙酸钾、依普利酮、氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、美托拉宗、美夫西特或吲达帕胺。7.根据权利要求1至6中一项或多项的药物剂型，特征在于根据使用装置2(桨)的USP释放方法，至少85%的硝苯地平或尼索地平(基于各活性成分的宣称的总量)经至少4小时且至多M小时的时间段释放，至少70%的血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂(基于各活性成分的宣称的总量)在30分钟期间释放。8.根据权利要求1至7中一项或多项的药物剂型，特征在于硝苯地平或尼索地平以最小剂量为5mg和最大剂量为90mg来使用，而所述血管紧张素II拮抗剂以最小剂量为2mg和最大剂量为500mg来使用，和/或所述利尿剂以最小剂量为0.5mg和最大剂量为500mg来使用。9.根据权利要求1至8中一项或多项的药物剂型，特征在于所述芯是渗透释放系统。10.根据权利要求9的药物剂型，特征在于所述渗透释放系统的壳层由醋酸纤维素或者由醋酸纤维素和聚乙二醇的混合物组成。11.根据权利要求1至10中一项或多项的药物剂型，特征在于所述套覆层包含至少一种适于快速释放活性成分的成膜聚合物。12.根据权利要求11的药物剂型，特征在于所述成膜聚合物选自包括下述的纤维素衍生物甲基纤维素(MC)、羟甲基丙基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、羟乙基纤维素(HEC)和它们的混合物，或者选自包括下述的合成聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、部分水解的聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(PVA-共-PEG)和它们的混合物。13.根据权利要求12的药物剂型，特征在于所述成膜聚合物选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、部分水解的聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(PVA-PEG共聚物)和它们的混合物。14.根据权利要求1至13中一项或多项的药物剂型，特征在于在所述套覆层中，所述血管紧张素II拮抗剂和/或所述利尿剂的比例为基于所述套覆层的干重计10至50%。15.根据权利要求1至14中一项或多项的药物剂型，特征在于在根据本发明的剂型中所述套覆层的重量为20至300mg。16.根据权利要求1至15中一项或多项的药物剂型，特征在于所述套覆层的厚度为50至1500μm。17.用于制备根据权利要求1至16中一项或多项的药物剂型的方法，特征在于将包含至少一种血管紧张素II拮抗剂和/或至少一种利尿剂、至少一种成膜聚合物和任选的其它赋形剂的含水涂料悬浮液(Lacksuspension)在40到70°C的进气温度喷雾到所述芯上。全文摘要本发明涉及包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂和/或至少一种利尿剂的活性成分组合的药物剂型，特征在于，硝苯地平或尼索地平在体内以控制(改性)方式释放，血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂快速释放(即时释放(IR))，还涉及其制备方法，涉及其作为药物的用途，涉及其用于预防、二级预防和/或治疗疾病的用途。文档编号A61K9/28GK102227216SQ200980147483公开日2011年10月26日申请日期2009年11月19日优先权日2008年11月27日发明者奥姆A.,库尔A.,芬克A.,克维西克D.,布伦德尔E.,布勒克F.,福尔克默T.申请人:拜耳先灵制药股份公司