专利名称：取代的吡唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛋白激酶抑制剂，包括这种抑制剂的组合物及其使用方法。更特别地， 本发明涉及Aurora A(Aurora-2)蛋白激酶的抑制剂。本发明还涉及药物组合物以及治疗与蛋白激酶相关的疾病，特别是与Aurora A相关的疾病，诸如癌症的方法。
背景技术：
近年来，通过更好地了解与目标疾病相关的酶和其他生物分子的结构，已经极大地帮助了对新治疗剂的搜寻。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶通过影响磷酰基从核苷三磷酸转移到参与信号传导途径的蛋白受体， 介导细胞内信号转导。存在许多激酶和途径，通过它们细胞外刺激和其他刺激引起在细胞内发生的许多细胞反应。这种刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透压震扰、热激、紫外辐射、细菌内毒素、H2O2)、细胞因子(例如白介素-I(IL-I)和肿瘤凋亡因子 α (TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响涉及以下的一种或多种细胞反应细胞生长、迁移、分化、 激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成的控制和细胞周期的调节。许多疾病与蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿耳茨海默病或激素相关疾病。因此，在药物化学中已经进行了大量的努力，以发现有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。人类存在三种高度相关的Aurora激酶，它们都是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(参见 Andrews, P. D.等人，Curr. Opin. Cell. Biol. 2003,15,672-683 ；Carmena, Μ. , Earnshaw, W. C.，Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003，4，842-854 ；Brown, J. R.等人，BMC Evo 1. Biol. 2004， 4, 39, Andrews, P. D. , Oncogene 2005，24，5005-5015)。虽然 Aurora A、B 和 C 的序列相关， 但这些激酶的定位和功能却十分不同。结果，这些激酶的每一种的过度表达或活化可能与不同的疾病状态相关，所述疾病状态包括增殖疾病，诸如癌症。家族成员显示出有丝分裂期间不同的亚细胞定位，并且在有丝分裂结束后由蛋白体降解(Graham等人Q002) J. Biol. Chem. 277 =42419-22)。经常发现激酶与包括细胞骨架结构的其他蛋白质复合。Aurora激酶共享保守C-末端催化结构域，而在N末端观察到较大差异。Aurora A(Aurora-2)在激酶的核苷酸结合结构域中存在两个赖氨酸残基，这是独特的(Warner等人(2003)Molecular Cancer Therapeutics 2:589—95)。在引起有丝分裂前期的&/M转换时观察到Aurora A多肽的最大水平和最大 Aurora A活性，且该多肽定位于有丝分裂纺锤体(Graham等人000 J. Biol. Chem. 277 42419-22 ;Sakai 等人(2002) J. Biol. Chem. 277 :48714-23)。Aurora A 显示出调节具有与非整倍性相关的异常表达的染色体重复，以及攻击性临床表型，特别是在实体瘤中。这种观察和其他实验数据表明Aurora A破坏调节染色体分离的信号传导级联(Sen等人Q002) J. Nat. Cancer. Inst. 94 :1320-29)。Aurora A还显示出在减数分裂如在分离同源染色体中以及在纺锤体旋转中起作用。将抗Aurora A的抗体注入非洲蟾蜍卵母细胞防止第一极体挤出，并引起停滞在减数分裂I (Castro等人(2003) J. Biol. Chem. 2236-41)。非洲蟾蜍驱动蛋白样蛋白Eg5已知为 Aurora-2 的底物(Castro 等人 Q003) J. Biol. Chem. 2236-41)。此外，体外研究显示Aurora A掺入到染色质和磷酸化组蛋白H3，且可能掺入组蛋白 H2B(Scrittori 等人(2001) J. Biol. Chem. 276 :30002-10)。在染色体装配期间，例如在丝氨酸-10的H3磷酸化显示出为真核细胞分裂中的保守事件。有丝分裂和减数分裂期间， H3磷酸化的抑制导致染色体浓缩、异常分离和染色体丢失(Scrittori等人Q001) J.Biol. Chem. 276 :30002-10)。因此，组蛋白磷酸化的新出现的模型与组蛋白乙酰化的模型类似，其中部分多余的酶促活性与组蛋白的修饰相关，但不同的酶可在不同的细胞环境(cellular context) 中起作用。例如，一些酶可以整体修饰组蛋白，而其他酶在已装配染色质环境中以靶向方式，即以序列或结构域特异性方式修饰组蛋白(参见例如Scrittori等人Q001)J.Biol. Chem. 276 :30002-10)。根据这一模型，Aurora A将显示出是在已装配或正在装配的染色质的环境中负责靶向的组蛋白修饰的激酶。Aurora激酶家族的其他成员还与有丝分裂和减数分裂相关。Aurora B类似于 Aurora A，参与调节细胞周期的不同蛋白质磷酸化事件。不同于Aurora A, Aurora B定位于来自前期的内部着丝粒染色质直到中期-后期转换，在后期重新定位于纺锤体中间区中的微管，并随后在整个胞质分裂中发现于中间体(参见AndreWS，P.D. ,Oncogene 2005,24, 5005-5015，在上述引文中)。Aurora B的功能是确保正确的染色体分离和合适的胞质分裂。 Aurora B显示出与存活蛋白缔合，所述存活蛋白是与内部着丝粒缔合并在有丝分裂期间经受一定程度的伸展的多肽。存活蛋白显示出参与凋亡的抑制以及细胞周期的控制。有趣地是，Aurora B和存活蛋白两者都在巨核细胞核内有丝分裂期间离开原位，通过该过程跳过了后期和胞质分裂，引起了巨核细胞多倍性(aiang等人O004)Blood 103 :3717-26) 0在诸如癌症的增殖疾病中，这一功能的抑制剂将导致停滞和细胞死亡，使得这种抑制剂在癌症化学治疗中是有用的。Aurora C(Aurora-3)是最后被研究的该家族的已知成员。Aurora C定位于后期的中心体，直至末期(或甚至是胞质分裂)，且在睾丸中高度表达(Brown等人Q004)BMC Evolutionary Biology 4 :39)。如上所示，Aurora激酶在某些类型的癌症中过度表达，所述癌症诸如结肠癌、乳腺癌和其他实体瘤癌症。编码Aurora B和A激酶的基因趋向于在某些类型的癌症中扩增， 而编码Aurora C激酶的基因位于经受重排和删除的染色体区域。Aurora A已经与多种恶性肿瘤相关，所述恶性肿瘤包括原发性结肠癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫颈癌、成神经细胞瘤和其他实体瘤癌症(Warner等人^00 Molecular Cancer Therapeutics 2 :589-95)。
已经描述了 Aurora A 的抑制剂。例如，Harrington 等人(Q004)Nat. Med. 10 262-67)已经描述了一种在体内异种移植模型中阻断细胞周期进程并在某些类型的肿瘤中诱导凋亡的小分子抑制剂VX-680。吡唑Aurora A激酶抑制剂还描述于美国专利第 6，653，301 号(Bebbington 等人，于 2003 年 11 月 25 日授权)。Hauf 等人((2003) J. Cell. Biol. 161 :281-294)鉴定了吲哚满酮(Hesperadin)作为Aurora B的抑制剂，其引起细胞以单一定向的染色体进入后期，其具有都连接于单个纺锤极的姐妹动粒(称为同向着丝粒连接的情况)。Ditchfield 等人((2003)J. Cell. Biol. 161 =267-280)描述了干扰染色体排列、分离和胞质分裂的Aurora激酶抑制剂ZM447439 (4- (4- (N-苯甲酰基氨基)苯胺基)_6_甲氧基-7-(3-(1-吗啉代)丙氧基)喹唑啉)。因此，激酶抑制剂，特别是Aurora激酶抑制剂特别关注于治疗某些病症，包括癌症。显示出这种抑制的化合物特别具有价值。发明概述本发明提供了化合物或其药学上可接受的衍生物或前体药物、组合物和治疗由激酶介导的疾病的方法。这种疾病包括原发性、继发性和转移性癌症，诸如黑素瘤、淋巴瘤、白血病、结肠癌、结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、肾脏癌、CNS、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌和成神经细胞瘤。在第一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物
权利要求
1.种式I的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2是脂族基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是苯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中 R1是苯基，R2是脂族基， R3是H，且 Rl
5.如权利要求1所述的化合物，其中 R1是苯基， R2是脂族基，R3是H，且 Rl环B是选自碳环基、芳基、杂环基或杂芳基的任选地取代的3-7元单环。
6.如权利要求4所述的化合物，其中环B是任选地取代的碳环基或任选地取代的芳基。
7.如权利要求4所述的化合物，其中环B是任选地取代的杂环基或任选地取代的杂芳基。
8.如权利要求6所述的化合物，其中环B是任选地取代的苯基、任选地取代的环丙基或任选地取代的环己基。
9.如权利要求7所述的化合物，其中环B是任选地取代的哌啶基、任选地取代的吡咯烷基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的吗啉基、任选地取代的二嗪基、任选地取代的四氢呋喃基或任选地取代的氮杂环庚烷基。
10.如权利要求5所述的化合物，其中环C是任选地取代的杂环基或任选地取代的芳基。
11.如权利要求8所述的化合物，其中环B是任选地取代的苯基。
12.如权利要求4所述的化合物，其中环A是任选地取代的哌啶基、任选地取代的吡咯烷基、任选地取代的哌嗪基或任选地取代的氮杂环丁烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中 X 是 CR，W 是(CH2)n; η是0、1或2，且 R是氢或羟基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中X是N;
15.如权利要求1所述的化合物，其中 X是C，W 是(CH2)n ；且 η是0、1或2。
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Λ的结构
17.如权利要求14所述的化合物，其中环B是苯基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基或高哌啶基。
18.如权利要求5所述的化合物，其中环C是苯基；W是(CH2)n，且η是0、1或2，且环B是任选地取代的杂环基或任选地取代的杂芳基。
19.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组
20.一种药物组合物，包括权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述组合物包括平均粒度小于约2微米的化合物颗粒。
22.如权利要求20所述的组合物，其中所述组合物包括生物可降解的或非生物可降解的聚合物。
23.如权利要求20所述的组合物，包括选自权利要求1的化合物和添加剂。
24.如权利要求23所述的组合物，其中所述添加剂选自抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、液体载体、溶质、悬浮剂、增稠剂、调味剂、明胶、甘油、粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂、分散剂、生物可降解的聚合物或其任何组合。
25.如权利要求20所述的组合物，其中所述载体适于口服、静脉内、皮下、肠胃外、吸入、局部或皮内施用。
26.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自由自身免疫性疾病、炎性疾病、神经或神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘、激素相关疾病和与不期望的新血管形成相关的疾病组成的组，所述方法包括向需要其的主体施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1的化合物。
27.如权利要求沈所述的方法，其中所述疾病是癌症。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述癌症是实体瘤、血源性肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、 子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、 胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样病症、淋巴样病症、霍奇金病、毛细胞癌、口腔癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌或白血病。
29.如权利要求沈所述的方法，其中所述与不期望的新血管形成相关的疾病包括眼部新生血管性疾病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼和晶状体后纤维组织增生症、流行性角膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜超戴症、特应性角膜炎、上部角膜缘角膜炎、翼状干燥性角膜炎、Sjogren综合征、红斑痤疮、小疱病、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、 原生动物感染、卡波西肉瘤、莫伦溃疡、Terrien角膜边缘性变性、边缘性角质层分离、创伤、 类风湿性关节炎、全身性狼疮、多动脉炎、韦格纳结节病、巩膜炎、Steven-Johnson病、类天疱疮、放射状角膜切开术或角膜移植片排斥、镰状细胞贫血、类肉瘤、弹性假黄色瘤、佩吉特病、血管阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、莱姆病、全身性红斑狼疮、伊尔斯病、贝切特病、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、眼假组织胞浆菌病、贝斯特病、近视、视窝Atargart病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓形虫病或激光后并发症。
30.如权利要求沈所述的方法，其中所述炎性疾病是内皮细胞的过度或异常刺激、动脉粥样硬化、血管功能失常、异常伤口愈合、炎性和免疫病症、贝切特病、痛风或痛风性关节炎、伴随类风湿性关节炎的异常血管发生、皮肤病、银屑病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、晶状体后纤维组织增生症、黄斑变性、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼或奥斯勒-韦伯综合征。
31.如权利要求沈所述的方法，其中所述化合物以如下形式施用片剂、胶囊、锭剂、 扁囊剂、溶液、悬浮液、乳剂、粉末、气溶胶、栓剂、喷雾剂、软锭剂、软膏、乳膏、糊剂、泡沫、凝胶、棉塞、阴道栓剂、粒剂、大丸剂、嗽口剂或透皮贴片。
32.权利要求1的化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自由以下组成的组自身免疫性疾病、炎性疾病、神经或神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应、 哮喘、激素相关疾病和与不期望的新血管形成相关的疾病。
全文摘要
提供了用作蛋白激酶抑制剂的取代的吡唑化合物，包含该化合物的组合物及其使用方法。该蛋白激酶抑制剂特别用于抑制Aurora A(Aurora-2)蛋白激酶，并用于治疗与蛋白激酶相关的疾病，特别是与Aurora-2相关的疾病，诸如癌症。
文档编号A61K31/44GK102227219SQ200980147531
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月23日 优先权日2008年11月26日
发明者丽塔·苏万迪, 格雷戈里·E·阿戈斯东, 盖坦·拉多休尔, 纳姆迪·奥弗艾格布, 贾姆希德·H·沙 申请人:迈卡纳治疗股份有限公司