专利名称：用于治疗性治疗的Hsp90抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及Hsp90抑制剂在制备用于治疗癌症的药物组合物中的应用。相关
背景技术：
热休克蛋白90(Hsp90)被认为是一个新的抗癌靶点。Hsp90是普遍存在、极丰富的 (占总细胞蛋白质的1-2% )、关键的蛋白，其功能为确保客户蛋白的构象的稳定性、形状和功能的分子侣伴。抑制Hsp90内在的腺苷三磷酸酶活性破坏Hsp90-客户蛋白相互作用，导致其经由泛素蛋白酶体通路降解。Hsp90客户蛋白的亚类，诸如Raf、AKT、⑶K4和EGFR家族(包括ErbB^，为致癌信号分子，它关键性地参与了细胞生长、分化和凋亡过程，这些过程在癌细胞中是最重要的。据信采用Hsp90抑制剂对多种肿瘤蛋白的同时降解从而产生所观测的抗肿瘤作用。Hsp90侣伴蛋白家族由四个成员组成Hsp90a和Hsp90 β都位于细胞浆，GRP94 位于内质网，且TRAPl位于线粒体(Csermely等人，1998)。Hsp90是最丰富的细胞侣伴蛋白，占总蛋白质的约-2% (Jakob和Buchner，1994)。在应激蛋白质中，Hsp90是独特的，因为它不为大多数多肽类的生源合成所需要(Nathan等人，1997)。其细胞靶点，也称为客户蛋白，是在生长控制、细胞存活和组织发育中起关键作用的构象上不稳定的信号转导蛋白(Pratt 和 Toft, 2003)。Hsp90侣伴蛋白在其N-末端域具有保守的ATP-结合位点(Chene，2002)，属于一个小的腺苷三磷酸酶亚族，称为DNA Gyrase、Hsp90、组氨酸激酶和MutL (GHKL)亚族(Dutta 和^iouye，2000)。Hsp90的伴侣(折叠)活性取决于其腺苷三磷酸酶活性，该活性对于分离的酶而言是弱的。然而已有报道显示当Hsp90与被称作共-侣伴蛋白的蛋白质结合时， 其腺苷三磷酸酶活性增强(Kamal等人，200 。因此，在体内，Hsp90蛋白作为大的、机能蛋白复合体(dynamic protein complexes)的亚单位。Hsp90对于真核细胞存活是必需的，且其在许多肿瘤中过度表达。发明概述本发明涉及用式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药治疗增殖性疾病诸如癌症
权利要求
1.Hsp90抑制剂在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、 头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病。
2.依据权利要求1的应用，其中所述Hsp90抑制剂是式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药
3.依据权利要求1或2的应用，其中所述Hsp90抑制剂是式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药
4.Hsp90抑制剂在治疗膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病中的应用。
5.权利要求4的应用，其中所述Hsp90抑制剂是式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药
6.权利要求4或5的应用，其中Hsp90抑制剂是式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药
7.治疗患有膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的人的方法，所述方法包括向所述需要该治疗的人施用有效对抗膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的剂量的Hsp90抑制剂。
8.权利要求7的方法，其中所述Hsp90抑制剂是式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药
9.依据权利要求7或8的方法，其中所述Hsp90抑制剂是式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药
10.用于治疗膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的 Hsp90抑制剂。
11.权利要求10的Hsp90抑制剂，其中所述Hsp90抑制剂如权利要求2或3中所述。
12.权利要求2的应用，其中所述Hsp90抑制剂是(R) -2-氨基-7- [2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(S) -2-氨基-6-苄基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]_4_甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基_7，8_ 二氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5(6H)_ 酮，2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2’ -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟_2，-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- (2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，3’ -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- (4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2’- 二氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，4’ - 二氟-2’ -甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-2’ -甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-3’ -甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-6- (3-氨基-丙基)-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2’ - 二氟-4’ -甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2- (1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-4-甲基-7-(5，2，，3，-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)_7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (3’ - 二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6- (2-甲基_2_吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟-3 ’ -甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉_4_基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，或其可药用盐或前药。
13.权利要求12的方法，其中所述Hsp90抑制剂是(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)_苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶_5_酮或其可药用盐或前药。
14.权利要求8的方法，其中所述Hsp90抑制剂是(R) -2-氨基-7- [2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(S) -2-氨基-6-苄基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d 1嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]_4_甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-卩比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5(6H)_ 酮，2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-卩比嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2’ -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟_2，-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- (2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，3’ -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- (4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2’- 二氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基_7-(5，4’ - 二氟-2’ -甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-2’ -甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-3’ -甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-6- (3-氨基-丙基)-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2’ - 二氟-4’ -甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2- (1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-4-甲基-7-(5，2，，3，-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)_7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (3’ - 二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- O，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6- (2-甲基_2_吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟-3 ’ -甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉_4_基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，或其可药用盐或前药。
15.权利要求14的方法，其中所述Hsp90抑制剂是(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)_苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶_5_酮或其可药用盐或前药。
全文摘要
Hsp90抑制剂用于治疗膀胱癌，结肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症和/或血液的癌症，和/或用于治疗骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的应用。
文档编号A61P17/06GK102227220SQ200980147660
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月25日 优先权日2008年11月28日
发明者C·加西亚-埃切维里亚, C·夸得特, M·R·詹森 申请人:诺瓦提斯公司