专利名称：提供对疟原虫的长效免疫应答的用于疟疾的多组分疫苗的制作方法
技术领域：
本发明公开了用于在受试者中激发对疟原虫(Plasmodium)的免疫应答并且保护受试者不受疟原虫感染的免疫原性缀合物。
背景技术：
疟疾可归为全球三大致命疾病之一(每年约3亿病例)。恶性疟原虫 (P. falciparum)可导致最严重的形式，每年导致约一百万人死亡(其中90%是幼儿)。感染开始于蚊子将疟疾子孢子注入至宿主血流之时。在注射后，它们迁移到肝脏并在肝细胞中繁殖一至两周。子孢子分化为裂殖子，裂殖子从肝脏释放进入血流，而它们在血液中感染红细胞。当裂殖子在红细胞中成熟时，它被称为滋养体，并且当完全发育后成为裂殖体。裂殖体阶段出现核分裂以形成单个裂殖子，所述裂殖子被释放以侵入其他红细胞。 在数个裂体生殖周期后，一些寄生虫不再通过无性生殖形成裂殖体，而是发育为大单核寄生虫。这些寄生虫发生性发育。疟原虫的性发育涉及雌性大配子母细胞和雄性小配子细胞。如果蚊子摄食感染宿主的血液，它将摄入血液中的配子母细胞。在蚊子的消化道中发生寄生虫的受精和性结合。 随后，被称为接合子的受精寄生虫发育为动合子。动合子穿透蚊子的中肠壁并发育为囊合子，其中形成许多小子孢子。当囊合子破裂时，子孢子经血淋巴迁移至蚊子的唾液腺。一旦寄生虫在蚊子的唾液中，其就能被注入至宿主，重复生命周期。还没有疫苗，并且疟原虫正在日益变得对已经用于治疗所述疾病数十载的抗疟药具有抗性。
发明内容
本发明公开了可激发针对疟原虫蛋白的免疫应答的免疫原性缀合物。在具体的实例中，所述疟原虫蛋白包括有性阶段表面蛋白(如P25、P28、P48/45或P230)、无性环子孢子蛋白(CSP)或其免疫原性部分。本文提供了免疫原性缀合物，所述免疫原性缀合物包括与至少一种疟原虫环子孢子蛋白(CSP)或CSP的免疫原性部分共价连接的至少一种疟原虫有性阶段表面蛋白(例如，P25、P28、P48/45或P230)。所述蛋白或肽通过如非肽接头(如酰胺键、腙键或硫醚键)或通过肽接头(如约1至12个肽键)共价连接。在具体的实例中，所述免疫原性缀合物包括与至少一种CSP共价连接的至少一种有性阶段表面蛋白Pfs25或Pvs25(例如，至少1、2、3、4或5种Pfs25或Pvs25蛋白)。在另外的实例中，所述免疫原性缀合物包括与至少一种来自疟原虫CSP的免疫原性重复共价连接的至少一种有性阶段表面蛋白(如P25、P28、P48/45或P230)，所述免疫原性重复例如至少一种 Asn-Ala-Asn-Pro(NANP) (SEQ ID NO 1)重复、至少一种 Asn-Pro-Asn-Ala (NPNA) (SEQ ID NO 2)重复、至少一种 Pro-Asn-Ala-Asn(PNAN) (SEQ ID NO 3)重复、至少一种 Ala-Asn-Pro-Asn(ANPN) (SEQ ID NO 4)重复或者其两种或多种的结合物。本发明还提供了免疫原性缀合物，所述免疫原性缀合物包括具有至少一种来自疟原虫CSP的免疫原性重复的肽，所述重复例如与至少一种其他免疫原性蛋白(如非疟原虫蛋白的免疫原性蛋白，如激发免疫应答的蛋白，例如细菌毒素)共价连接的至少一种 NPNA (SEQ ID NO :2)重复、至少一种 PNAN (SEQ ID NO 3)重复或至少一种 ANPN (SEQ ID NO: 4)重复。所述蛋白或肽通过例如非肽接头(linker)(如酰胺键、腙键或硫醚键)或通过肽接头(如约1至12个肽键或氨基酸)共价连接。本发明还提供了包括具有疟原虫T细胞表位(如来自CSP的T细胞表位)和与至少一种其他免疫蛋白(如非疟原虫蛋白的免疫原性蛋白，如可激发免疫应答的人病原体蛋白，如细菌毒素)共价连接的至少4种CSP免疫原性重复(例如，NANP(SEQ ID NO 1)、 NPNA(SEQ ID NO 2) ,PNAN(SEQ ID NO 3)或ANPN(SEQ ID NO 4)重复)的肽的免疫原性缀合物。所述蛋白通过例如非肽接头(如酰胺键、腙键或硫醚键)或通过肽接头(如约1至 12个肽键)共价连接。本文还提供了包括一种或多种所公开的免疫原性缀合物和可药用载体的免疫原性组合物。还提供了一种激发对宿主中的疟原虫(例如，恶性疟原虫(P. falciparum)、 间日疟原虫(P. vivax)、卵形疟原虫(P. ovale)、三日疟原虫(P. malariae)或诺氏疟原虫 (P. knowlesi))的免疫应答的方法，所述免疫应答例如对宿主(如需要加强对疟原虫的免疫性的宿主)中有性或无性阶段的疟原虫或者对疟原虫CSP或其部分的免疫应答，所述方法包括给予所述宿主本文公开的免疫原性组合物。本公开的上述特征和其他特征根据以下的具体实施方式
将更加明显，这是参考附图进行的。
图IA的图表显示了用于制备Pfs25_Pfs25蛋白缀合物的一步方法。图IB的图表显示了用于制备Pfs25_Pfs25蛋白缀合物的两步方法。图2的图表显示了通过形成硫醚键缀合至NANP重复的蛋白。序列表在所附序列表中列出的核酸和氨基酸序列是使用核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸的三字母密码子来显示，如37C. F. R. 1. 822中所定义。虽然仅示出每个核酸序列的一条链，但应理解任何提及所示链时均包括互补链。在所附序列表中SEQ ID NO 1 是氨基酸序列 NANP。SEQ ID NO 2 是氨基酸序列 NPNA。SEQ ID NO 3 是氨基酸序列 PNAN。SEQ ID NO 4 是氨基酸序列 ANPN。SEQ ID NO :5和6分别是示例性恶性疟原虫CSP蛋白的核酸和氨基酸序列，所述恶性疟原虫CSP蛋白被修饰以除去GPI锚并且加了用于纯化的C-末端6XHis标签。
SEQIDNO7是示例性恶性疟原虫Pfs25蛋白的氨基酸序列。
SEQIDNO8是示例性间日疟原虫Pvs25蛋白的氨基酸序列。
SEQIDNO9是间日疟原虫VK210CSP重复的氨基酸序列。
SEQIDNO10是间日疟原虫VKM7CSP重复的氨基酸序列。
SEQIDNO11是三日疟原虫CSP重复的氨基I酸序列。
SEQIDNO12是诺氏疟原虫CSP重复的氨基I酸序列。
SEQIDNO13是卵形疟原虫CSP重复的氨基I酸序列。
SEQIDNO14是来自恶性疟原虫CSP的通用T细胞表位的氨基酸序列。
SEQIDNO15是来自恶性疟原虫CSP的T细胞表位的氨基酸序列。
SEQIDNO16 是 4 个 NANP J■复的肽的氨基画I序列。
SEQIDNO17 是 5 个 NANP 1■复的肽的氨基画I序列。
SEQIDNO18 是 4 个 NPNA J■复的肽的氨基画I序列。
SEQIDNO19 是 5 个 NPNA 1■复的肽的氨基画I序列。
SEQIDNO:20 是 4 个 PNAN J■复的肽的氨基画I序列。
SEQIDNO21 是 5 个 PNAN J■复的肽的氨基画I序列。
SEQIDNO:22 是 4 个 ANPN J■复的肽的氨基画I序列。
SEQIDNO■复的肽的氨基画I序列。
SEQIDNOJ4 是 6 个 NANP 1■复的肽的氨基画I序列。
SEQIDNO25是具有与来自恶性疟原虫CSP的通用T细胞表位缀合的4个NANP
重复的肽的氨基酸序列。SEQ ID NO 26是具有与来自恶性疟原虫CSP的通用T细胞表位缀合的5个NANP 重复的肽的氨基酸序列。SEQ ID NO ,21是具有与来自恶性疟原虫CSP的通用T细胞表位缀合的4个ANPN 重复的肽的氨基酸序列。SEQ ID NO 28是具有与来自恶性疟原虫CSP的通用T细胞表位缀合的5个ANPN 重复的肽的氨基酸序列。SEQ ID NO 29是具有与来自恶性疟原虫CSP的通用T细胞表位缀合的4个NPNA 重复的肽的氨基酸序列。SEQ ID NO 30是具有与来自恶性疟原虫CSP的通用T细胞表位缀合的5个NPNA 重复的肽的氨基酸序列。SEQ ID NO 31是具有与来自恶性疟原虫CSP的通用T细胞表位缀合的4个PNAN 重复的肽的氨基酸序列。SEQ ID NO 32是具有与来自恶性疟原虫CSP的通用T细胞表位缀合的5个PNAN 重复的肽的氨基酸序列
具体实施例方式I.缩写ADH:己二酸二酰胼BSA:牛血清白蛋白
6
CSP:环子孢子蛋白EDC 1-乙基-3-[3- 二甲基氨基丙基]碳化二亚胺氢氯化物ELISA 酶联免疫吸附测定法IFA 免疫荧光测定法Pfs25 恶性疟原虫动合子表面蛋白25Pvs25 间日疟原虫动合子表面蛋白25SBAP =N-琥珀酰亚胺基_3_溴乙酰胺丙酸酯SFB =N-琥珀酰亚胺基-4-甲酰基苯甲酸酯SPDP =N-琥珀酰亚胺基-3- (2-吡啶二硫代)-丙酸酯II.术语除非另有说明，技术术语依其常规用法使用。分子生物学中对常规术语的定义可见于 Benjamin Lewin, Genes V, published by Oxford University Press, 1994(ISBN 0-19-854287-9) ；Kendrew et al. (edss. ), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd.，1994(ISBN 0-632-02182-9) ；Robert A. Meyers (ed. ) , Molecular Biology and Biotechnology -.a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc.，1995(ISBN 1-56081-569-8)。为了有助于理解本公开内容的各种实施方案，提供了以下对具体术语的解释辅剂非特异性地增强对抗原的免疫应答的物质或载体。辅剂可包括其上吸附了抗原的矿物质(如铝、氢氧化铝或磷酸盐)悬液剂；或油包水乳剂，其中抗原溶液被乳化在矿物油(例如弗氏不完全佐剂)中，有时包含灭活的分枝杆菌(弗氏完全佐剂)以进一步增强抗原性。免疫刺激性寡核苷酸(如包含CpG基序的那些)也可被用作辅剂(例如， 参见美国专利 No. 6，194，388,6, 207，646,6, 214，806,6, 218，371,6, 239，116,6, 339，068、 6，406，705和6，429，199)。辅剂还包括生物分子，如共刺激分子。示例性的生物辅剂包括 IL-2、RANTES, GM-CSF, TNF- α、IFN- y、G-CSF, LFA-3、CD72、B7-1、B7-2、0X-40L 和 41BBL。抗体由B淋巴样细胞产生的具有特定氨基酸序列的免疫球蛋白分子。在人和其他动物中，抗体由特定抗原(免疫原)所诱发。抗体的特征是与所述抗原以某种可证明的方式特异性反应，抗体和抗原彼此相互界定。“激发抗体应答”是指抗原或其他分子诱发抗体产生的能力。抗原可以刺激动物体产生抗体或T细胞应答的化合物、组合物或物质，包括注射或吸收至动物中的组合物。抗原可与特定体液免疫或细胞免疫的产物(包括由异源免疫原诱导的产物)反应。在一个实施方案中，抗原是疟原虫抗原(如疟原虫有性阶段表面蛋白、 CSP或其免疫原性部分)。环子孢子蛋白(CSP)所述环子孢子蛋白(CSP)是孢子生成周期中的主要疟原虫表面蛋白。CSP覆盖疟原虫子孢子的表面，所述子孢子是从蚊子的唾液腺传播到宿主肝细胞中。它是高度免疫原性的，并且在地方病区域，可在循环系统血液中观察到抗该蛋白的高抗体效价。参见,例如 Dame et al.，Science 225 :593-599,1985 ；Zavala et al.，Science 228 :1436-1440,1985 ；国际公开文本 No. WO 2008/107370。CSP序列是公众可获得的。例如，GenBank编号NC_000521.3(在2008年11月 7日以引用的方式纳入本文)公开了来自恶性疟原虫3D7的CSP基因。GenBank编号XM_001351086. 1和XP_001351122. 1 (在2008年11月7日以引用的方式纳入本文)分别公开了恶性疟原虫3D7CSP cDNA和蛋白序列。在一个实例中，CSP是分别显示在SEQ ID NO: 5和6中的恶性疟原虫CSP核酸和蛋白序列。CSP的直系同源物存在于其他疟原虫种(如间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫)中并且为本领域技术人员所知晓。缀合物通过将两个或多个化合物(如两个或多个蛋白或蛋白片段，例如两个或多个免疫原性蛋白、蛋白的免疫原性片段或它们的结合物)连接而形成的化合物。本文描述的缀合物是通过将两个或多个蛋白或其免疫原性片段(例如免疫原性肽)共价连接而形成的。在一些实例中，所述蛋白或肽是通过非肽接头例如腙接头、酰胺接头、硫醚接头或者其两种或多种的结合物连接。在其他实例中，所述蛋白或肽是通过肽接头例如包括约1至 12个肽键的接头连接。宿主携带另一种生物体或生物实体一通常是寄生物(如疟原虫)一的细胞或生物体。在一个实例中，宿主是能被或被疟原虫(如恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫或诺氏疟原虫)感染的人或非人灵长类。在本文中，术语“宿主”可与术语“受试者”互换使用。免疫应答免疫系统的细胞(如B细胞、T细胞、巨噬细胞或多形核细胞 (polymorphonucleocyte))对刺激物(例如抗原)的应答。免疫应答可包含参与宿主防御应答的任何身体细胞，包括例如分泌干扰素或细胞因子的上皮细胞。免疫应答包括但不局限于先天免疫应答或炎症。本文使用的保护性免疫应答是指保护受试者不受感染(防止感染或防止与感染相关的疾病发生)的免疫应答。免疫原在合适的条件下能刺激动物中免疫应答的化合物、组合物或物质，所述免疫应答例如产生抗体或T细胞应答，包括注射或吸收至动物中的组合物。本文使用的“免疫原性组合物”是包含免疫原的组合物。免疫通过例如疫苗接种而保护受试者免受传染性疾病。分离的“分离的”生物组分(例如核酸、蛋白或病原体)已从其他生物组分(如细胞碎片或者其他蛋白或核酸)中基本上分离或纯化出来。已被“分离的”生物组分包括通过标准纯化方法纯化的那些组分。该术语还包括重组核酸、蛋白或病原体，以及化学合成的核酸或肽。疟疾疟疾是人和非人灵长类被疟原虫种一恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫一感染的寄生虫传染病。人在被感染的按蚊(疟原虫的宿主)叮咬之后受到感染。疟疾有时候会在输血后或共用针头后发生。可能出现的疟疾感染临床表现包括黑尿热、脑型疟、呼吸衰竭、肝坏死和心肌毛细血管阻塞。其他疟原虫种可感染其他宿主，如啮齿动物(柏格氏鼠疟原虫(P.berghei)、夏氏鼠疟原虫(P. chabaudi)、文氏疟原虫(P. vinckei)和约氏疟原虫(P. yoelii))、其他哺乳动物、鸟和爬行动物。P25 富含半胱氨酸的25kDa抗原的家族，包括恶性疟原虫蚊子阶段抗原Pfs25 及其间日疟原虫中的直系同源物Pvs25(参见Kaslow et al.，Nature 333 =74-76,1988 ； Malkin et al. ,Vaccine 23 :3131-3138,2005) P25蛋白由4个串联表皮生长因子样结构域构成，并且在蚊子体内寄生虫的合子和成熟动合子阶段表达。由于P25仅在蚊子中肠中而不是在脊椎动物宿主中表达，这些蛋白不处在宿主免疫系统的选择压力下并且P25的抗原性变化似乎比出现在无性血内阶段中的大多数候选疫苗局限性更大。参见，例如美国专利No. 5，853，739，国际公开文本No. WO 2006/124712o P25的直系同源物存在于其他疟原虫种(如卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫)中，并且为本领域技术人员所知晓。Pfs25序列是公众可获得的。例如，GenBank编号NC_004314. 1(2008年11月 7日以引用的方式纳入本文)公开了来自恶性疟原虫3D7的Pfs25基因。GenBank编号 ΧΜ_001347551. 1禾口 XP_001347587. 1 (2008年11月7日以引用的方式纳入本文)分别公开了恶性疟原虫3D7的Pfs25cDNA和蛋白序列。在一个具体实例中，Pfs25蛋白是SEQID NO: 7的氨基酸序列。Pvs25序列也是公众可获得的。例如，GenBank编号NC_009911. 1 (2008年11月 7日以引用的方式纳入本文)公开了来自间日疟原虫ΜΙ-Ι的Pvs25基因。GenBank编号 XM_001608410. 1和ΧΡ_001608460. 1 (2008年11月7日以引用的方式纳入本文)分别公开了间日疟原虫&iI-lPvs25cDNA和蛋白序列。在一个具体的实例中，Pvs25蛋白是SEQ ID NO 8的氨基酸序列。可药用载体可用于本公开内容的可药用载体(运载体)是常规的。Remington The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia， Editor， Lippincott， Williams, & Wilkins, Philadelphia， PA,21st Edition(2005)描述了适于药物递送一种或多种治疗性化合物或分子(如一种或多种肽缀合物)和另外的药剂的组合物和制剂。一般而言，载体的性质依赖于所使用的具体给药方式。例如，肠胃外制剂一般包括可注射流体，所述可注射流体包括可药用的或可生理可接受的流体，如水、生理盐水、平衡盐溶液、水性葡萄糖、甘油等载体。对于固体组合物(例如，粉剂、丸剂、片剂或胶囊剂形式)，常规的无毒固体载体可包括，例如药用级甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除了生物中性载体，可给予的药物组合物可包含微量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、防腐剂、PH 缓冲剂等，例如乙酸钠或山梨聚糖单月桂酸酯。多肽其中单体为通过酰胺键连接在一起的氨基酸残基的多聚体。当氨基酸是α 氨基酸时，可使用L-旋光异构体或D-旋光异构体。本文使用的术语“多肽”或“蛋白”意欲包括任何氨基酸序列，并且包括经修饰的序列，如糖蛋白。术语“多肽”特别地意欲包括天然存在的蛋白，以及以重组方法或合成方法产生的那些。术语“残基”或“氨基酸残基”包括指纳入蛋白、多肽或肽的氨基酸。保守性氨基酸残基置换是指当进行所述置换时对原始蛋白的性质干扰最小的氨基酸置换，也就是说，所述蛋白的结构特别是功能是保守的，不会被这样的置换显著改变。 下面是保守性置换的实例。
权利要求
1.一种免疫原性缀合物，包含与至少一种疟原虫(Plasmodium)环子孢子蛋白或环子孢子蛋白的免疫原性部分共价连接的至少一种疟原虫有性阶段表面蛋白，其中所述缀合物可在受试者中激发针对所述有性阶段表面蛋白和所述环子孢子蛋白的免疫应答，优选地其中所述免疫原性缀合物包含与所述环子孢子蛋白的免疫原性部分共价连接的至少一种疟原虫有性阶段表面蛋白Pfs25，其中所述免疫原性部分选自(NANP) x、(NPNA)x, (PNAN)x* (ANPN)x，其中χ是3至6。
2.权利要求1的免疫原性缀合物，其中所述有性阶段表面蛋白包括P25、P28、P48/45 或P230蛋白。
3.权利要求2的免疫原性缀合物，其中所述P25蛋白包括Pfs25或Pvs25。
4.权利要求1至3中任一项的免疫原性缀合物，其中所述缀合物包含比例高于 1.0 1.0的所述有性阶段表面蛋白与所述环子孢子蛋白或其免疫原性部分。
5.权利要求1至4中任一项的免疫原性缀合物，其中所述共价键包括非肽键。
6.权利要求5的免疫原性缀合物，其中所述非肽键包含至少一种选自如下的键酰胺键、腙键、硫醚键或它们的两种或多种的结合。
7.权利要求1至6中任一项的免疫原性缀合物，其中所述缀合物包含与所述环子孢子蛋白或其免疫原性部分共价连接的2个有性阶段表面蛋白。
8.权利要求7的免疫原性缀合物，其中所述缀合物包含2个P25蛋白。
9.权利要求8的免疫原性缀合物，其中所述2个P25蛋白都是Pfs25。
10.权利要求1的免疫原性缀合物，其中所述环子孢子蛋白的免疫原性部分包含至少1 个 Asn-Ala-Asn-Pro (NANP)重复。
11.权利要求10的免疫原性缀合物，其中所述NANP重复包括(NANP)4或(NANP) 5。
12.权利要求1的免疫原性缀合物，其中所述环子孢子蛋白的免疫原性部分包含至少1 个 Asn-Pro-Asn-Ala (NPNA)重复。
13.权利要求12的免疫原性缀合物，其中所述NPNA重复包括(NPNA)4或(NPNA) 5。
14.一种在宿主中激发针对疟原虫有性阶段和无性阶段的免疫应答的方法，包括向所述宿主给予权利要求1至13中任一项的免疫原性缀合物。
15.权利要求14的方法，其中所述疟原虫包括恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P. vivax)、卵形疟原虫(P. ovale)、三日疟原虫(P. malariae)和诺氏疟原虫 (P. knowlesi)中的一种或多种。
16.权利要求14或15的方法，其中所述宿主是人。
17.权利要求14至16中任一项的方法，还包括选择需要增强针对疟原虫的免疫性的宿主。
18.一种用于在宿主中激发针对疟原虫的有性阶段和无性阶段的免疫应答的药用组合物，所述组合物包含权利要求1至13中任一项的免疫原性缀合物和可药用载体。
19.权利要求18的药物组合物，还包含佐剂。
20.权利要求18的药物组合物，其中所述佐剂是氢氧化铝。
21.一种免疫原性缀合物，包含一种肽，包含来自疟原虫环子孢子蛋白的至少一个重复，其中所述重复选自(NPNA) x、 (PNAN) x 和(ANPN) x，其中 χ 是 1 至 6 ；共价连接至至少一种其他免疫原性蛋白，其中所述缀合物在受试者中激发针对所述环子孢子蛋白的免疫应答。
22.权利要求21的免疫原性缀合物，其中所述疟原虫环子孢子蛋白包括来自恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或诺氏疟原虫的环子孢子蛋白。
23.权利要求21或22的免疫原性缀合物，其中所述共价键包括非肽键。
24.权利要求23的免疫原性缀合物，其中所述非肽键包括至少一种选自如下的键酰胺键、腙键、硫醚键或它们的两种或多种的结合。
25.权利要求21至M中任一项的免疫原性缀合物，其中所述至少一个重复包括 (NPNA)4或(NPNA)5。
26.权利要求21至M中任一项的免疫原性缀合物，其中所述至少一个重复包括 (PNAN) 4或(PNAN)5。
27.权利要求21至M中任一项的免疫原性缀合物，其中所述至少一个重复包括 (ANPN) 4或(ANPN)5。
28.权利要求21至27中任一项的免疫原性缀合物，其中所述至少一种其他免疫原性蛋白包括非疟原虫蛋白的免疫原性蛋白。
29.权利要求观的免疫原性缀合物，其中所述至少一种其他免疫原性蛋白包括激发免疫应答的人病原体蛋白。
30.权利要求观的免疫原性缀合物，其中所述至少一种其他免疫原性蛋白选自牛血清白蛋白、卵清蛋白、破伤风类毒素、白喉类毒素、霍乱毒素、艰难梭菌(Clostridium difficile)毒素Α、艰难梭菌毒素B和铜绿假单胞菌O^seudomonas aeruginosa)重组体胞外蛋白A。
31.权利要求21至27中任一项的免疫原性缀合物，其中所述至少一种其他免疫原性蛋白包括疟原虫环子孢子蛋白。
32.—种在宿主中激发针对疟原虫环子孢子蛋白的免疫应答的方法，包括向所述宿主给予权利要求21至31中任一项的免疫原性缀合物。
33.权利要求32的方法，其中所述疟原虫包括恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、 三日疟原虫和诺氏疟原虫中的一种或多种。
34.权利要求32或33的方法，其中所述宿主是人。
35.权利要求32至34中任一项的方法，还包括选择需要增强针对疟原虫的免疫性的宿主。
36.一种用于在宿主中激发针对疟原虫环子孢子蛋白的免疫应答的药物组合物，所述组合物包含权利要求21至31中任一项的免疫原性缀合物和可药用载体。
37.权利要求36的药物组合物，还包含佐剂。
38.权利要求37的药物组合物，其中所述佐剂是氢氧化铝。
全文摘要
本发明公开了可激发针对疟原虫(Plasmodium)蛋白的免疫应答的免疫原性缀合物。在具体的实例中，所述疟原虫蛋白包括有性阶段表面蛋白、环子孢子蛋白(CSP)或CSP的免疫原性部分。本发明还提供了包含一种或多种所公开的免疫原性缀合物和可药用载体的免疫原性组合物。本发明还提供了一种在受试者中激发针对疟原虫的免疫应答的方法，包括给予所述受试者本发明所公开的免疫原性组合物。
文档编号A61K39/002GK102264381SQ200980148315
公开日2011年11月30日 申请日期2009年10月1日 优先权日2008年10月1日
发明者C·P·沫卡, D·刘, F·马加德利, J·B·罗宾斯, J·基思, J·库布勒-吉尔布, L·米勒, R·施尼森, R·纽森兹威格, Z·贝索娃 申请人:纽约大学, 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表)