专利名称：作为病毒复制抑制剂的新的4-氨基-4-氧代丁酰基肽的制作方法
技术领域：
本发明提供了可用作抗病毒剂的4-氨基-4-氧代丁酰基肽。本文公开的某些 4-氨基-4-氧代丁酰基肽是强效和/或选择性的病毒复制(特别是丙型肝炎病毒复制)抑制剂。本发明还提供了含有一种或多种4-氨基-4-氧代丁酰基肽和一种或多种可药用载体的药物组合物。这些药物组合物可包含4-氨基-4-氧代丁酰基肽作为唯一的活性剂或者可包含4-氨基-4-氧代丁酰基肽与一种或多种其它药物活性剂的组合。本发明还提供了用于治疗病毒感染(包括丙型肝炎感染)的方法。
背景技术：
据估计，世界人口的3%被丙型肝炎病毒所感染。在暴露于HCV的人中，80%至 85%变为慢性感染，至少30%发展成肝硬化，1-4%发展成肝细胞癌。丙型肝炎病毒(HCV) 是美国慢性肝病最重要的病因之一，据报道占急性病毒性肝炎的约15%，慢性肝炎的60% 至70%，肝硬化、晚期肝病及肝癌的多达50%。慢性HCV感染是美国、澳大利亚和大多数欧洲国家中肝移植最常见的原因。在美国，丙型肝炎每年造成估计10000至12000人死亡。尽管HCV感染的急性期通常伴随温和的症状，但是一些证据显示仅有约15%至20%的感染者会自主清除HCV。HCV是带包膜的单链RNA病毒，其含有约9. 6kb的正链基因组。HCV在分类上属于黄病毒科肝病毒属的成员。已表征出至少4个HCV病毒株，即GT-I至GT-4。HCV生活史包括进入宿主细胞；翻译HCV基因组、多蛋白加工和复制酶复合物组装；RNA复制以及毒粒组装和释放。HCV RNA基因组的翻译产生超过3000个氨基酸长的多蛋白，其通过至少两个细胞和两个病毒蛋白酶来加工。HCV多蛋白是NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-C00H。已有报道，细胞信号肽酶和信号肽肽酶负责从非结构蛋白 (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)切割所述多蛋白的 N端三分之一(C_El_E2-p7)。NS2-NS3 蛋白酶介导在NS2-NS3位点处的第一顺式切割。然后NS3-NS4A蛋白酶介导在NS3-NS4A连接处的第二顺式切割。然后NS3-NS4A复合物在三个下游位点处切割以分离余下的非结构蛋白质。所述多蛋白的精确加工被声称对于活性HCV复制酶复合物的形成是关键的。一旦所述多蛋白已被切割，至少包含NS3-NS5B非结构蛋白质的复制酶复合物就进行组装。所述复制酶复合物是细胞质型和膜结合型的。所述复制酶复合物的主要酶活性包括在NS3中的丝氨酸蛋白酶活性和NTP酶解旋酶活性以及NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性。在RNA复制过程中，产生基因组RNA的互补负链拷贝。所述负链拷贝用作合成额外正链基因组RNA的模板，该模板进而可参与翻译、复制、包装或其任何组合以产生后代病毒。功能性复制酶复合物的组装已被描述为HCV复制机制的组成部分。2005年4月11日提 ^WlISWiit 60/669, 872 "Pharmaceutical Compositions and Methods of Inhibiting HCV R印lication”通过引用全文并入本文，其公开内容涉及所述复制酶复合物的组装。
目前对丙型肝炎感染的治疗通常包括施用与利巴韦林相组合的干扰素，例如PEG 化干扰素(IFN)。如持续病毒学应答(SVR)所测定的目前疗法的成功性取决于患者所感染的HCV病毒株以及患者对治疗方案的遵守。只有50%的感染HCV GT-I株的患者表现出持续的病毒学应答。直接作用的抗病毒剂(如ACH-806、VX-950和匪观3 (匪107的前药)) 正处于治疗慢性HCV的临床开发阶段。由于缺少治疗某些HCV株的有效疗法以及由于HCV 的高突变率，需要新的疗法。本发明满足了此需要并且提供了额外的优点，其在本文中进行了描述。本发明提供了式I (下文所示)的化合物，包括4-氨基-4-氧代丁酰基肽。本文中公开的式I的4-氨基-4-氧代丁酰基肽具有抗病毒活性。本发明提供了作为强效和/ 或选择性的丙型肝炎病毒复制抑制剂的式I化合物。本发明还提供了含有一种或多种式I 化合物、或者这些化合物的盐、溶剂化物或酰基化前药、以及一种或多种可药用载体的药物组合物。本发明还包括通过向患有某些感染性疾病的患者提供可有效减轻所述疾病或病症之征兆或症状的量的式I化合物而治疗这些患者的方法。这些感染性疾病包括病毒感染，特别是HCV感染。本发明特别包括治疗患有感染性疾病的人患者的方法，但是也涵盖了治疗患有感染性疾病的其它动物(包括家畜和家养伴侣动物)的方法。治疗方法包括提供式I化合物作为单一活性剂，或者提供式I化合物与一种或多种其它治疗剂之组合。因此，在第一个方面，本发明包括式I化合物及其可药用盐 在式I中， 表示共价双键或单键，并且基团含有0或1个双键。
发明内容
队和1 2符合以下条件之
(I)R1 为-NR10Rn、- (C = 0) NR10R11, - (C = S) NR10R11, - (C = 0) R12, -SO2R12, - (C = 0) OR12、-0 (C = 0) R12、-OR12 或-N(C = 0) R12，并且 R2 为氢、C1-C6 烷基、C3-C7 环烷基、杂环烷基、(芳基)Ctl-C4烷基，或者(Ii)R1和&相连形成含有0至2个独立地选自N、S和0的额外杂原子的4至7 元杂环烷基环，所述环任选地与含有1或2个独立地选自N、0和S的杂原子的5至6元杂环或者5至6元碳环稠合形成双环体系，其中所述5至7元杂环烷基环或双环体系中的每一个是任选被取代的；(Iii)R1和& 一起形成5至6元的部分不饱和或芳香基团，其与任选地被取代的苯基或吡啶基基团任选地稠合；或者(Iv)R1和& 一起形成含有0、1或2个额外N、S或0原子的任选取代的5至9元桥联杂环，或者形成含有O或1个额外N、S或0原子的任选取代的5至7元杂环，所述5至 7元杂环与任选取代的5至7元碳环或杂环稠合形成桥联双环体系；或者(v) R1和& 一起形成与任选取代的5至9元桥联碳环或杂环稠合的含有0或1个额外N、S或0原子的任选取代的4至7元杂环；或者(vi) R1和& 一起形成具有0、1或2个独立地选自N、0和S的额外杂原子而其余环原子为碳的任选取代的双环体系，环为螺环取向，其总共具有6-12个环原子。R3, R4, R5, R6, R7 和 & 独立地为(a)氢、卤素或氨基，或者(b) C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基、(杂芳基)C0-C4烷基、(C3-C7环烯基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰基或者单-或二-C1-C6烷基氨基，其中每一个是任选取代的；或者R3和R4可相连形成任选取代的3至7元环烷基环或者任选取代的3至7元含1或 2个独立地选自N、S和0的杂原子的杂环烷基环；R5和&可相连形成任选取代的3至7元环烷基环或者任选取代的3至7元含1或 2个独立地选自N、S和0的杂原子的杂环烷基环；R7和&可相连形成任选取代的3至7元环烷基环或者任选取代的3至7元含有1 或2个独立地选自N、S和0的杂原子的杂环烷基环。或者，&是C7-C1Jg和或不饱和烃链，其(i)与R7共价键合，其中R7是亚甲基或者 &是C7-C11饱和或不饱和烃链，其(ii)与任选取代的环烷基环共价键合，所述环烷基环由 R7和&连接而形成3至7元任选取代的环烷基环而形成；并且&为氢、C1-C6烷基或(C3-C7 环烧基)C0-C2烧基。T是通过其碳原子相连的四唑基。或者，T是下式的基团
O<Λ 其中&是下述基团之一
‘ R9，R9 是羟基、氨基、-C00H、-NRltlR11、-OR12、-SR12、-NRltl (S = 0) R11,-NR10SO2R11,-NR10SO NR11R12, -NR10SO2NR11R12,-(C = 0)OR10, -NR10(C = 0)OR11 或-CONR10R11 ；R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(C3-C7环烯基)Ctl-C4 烷基、(C3-C7 环烷基)CH2S02-、(C3-C7 环烷基)012S02NR1(1-、(杂环烷基)Ctl-C4 烷基、 (芳基)Ctl-C2烷基或(5至10元杂芳基)Ctl-C2烷基，其中每一个是任选取代的；
R13R9是式
权利要求
1.下式化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物或盐，其中R1和&一起形成吡咯烷、哌啶或哌嗪环，或者与苯基或环己基环稠合的哌嗪环，其中每一个被0至2个独立地选自以下的取代基所取代卤素、 氧代(OXO)、CONH2、-C00H、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、单和二 -C1-C4烷基甲酰胺以及单和二 -C1-C4烷基氨基甲酸酯。
3.权利要求2的化合物或盐，其中R1和&相连形成吡咯烷、哌啶或哌嗪环，或者与苯基稠合的哌嗪环，其中每一个任选地被O至2个独立地选自以下的取代基所取代甲基、-COMl2和氟。
4.权利要求1的化合物或盐，其中R1为
5.权利要求1的化合物或盐，其中R1和& 一起形成以下式的基团其中每一个被0至2个独立地选自以下的取代基所取代氧代、卤素、-CONH2, C1-C2烧基、C1-C2烷氧基和C1-C4烷基氨基甲酸酯。
6.权利要求1的化合物或盐，其中民为氢或甲基，R4为氢、C1-C4烷基或(C3-C7环烷基) Cq-C4焼基。
7.权利要求6的化合物或盐，其中R5为C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基或(苯基)C0-C2烷基，其中每一个均未被取代；并且&为氢或甲基。
8.权利要求2的化合物或盐，其中R7为氢或甲基，并且R8为C1-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基或(苯基)C0-C2烷基，其中每一个均未被取代；或者R7和&相连形成3至7元环烷基环或者含有1或2个独立地选自N、S和0的杂原子的3至7元杂环烷基环，其中环烷基环或杂环烷基环中的每一个被0至2个独立地选自以下的取代基所取代商素、羟基、氨基、氰基、乙烯基、C1-C2烷基、C2-C4烯基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
9.权利要求8的化合物或盐，其中R7为氢并且&为C1-C4烷基或苯基。
10.权利要求8的化合物或盐，其中R7和&相连形成乙烯基取代的环丙基或4至6元环烷基环，其被0至2个独立地选自以下的取代基所取代卤素、羟基W1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
11.权利要求2的化合物或盐，其中R3> R4和&独立地为氢或甲基；R5为C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基或(苯基)C0-C2烷基，其中每一个均未被取代；并且R7为氢，R8为C1-C4烷基或苯基；或者R7和&相连形成乙烯基取代的环丙基或4至6元环烷基环，其被0至2个独立地选自以下的取代基所取代卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
12.权利要求1的化合物或盐，其具有下式
13.权利要求2中任一项的化合物或盐，其中
14.权利要求13的化合物或盐，其中Rltl为氢或甲基，并且R11为环丙基。
15.权利要求2的化合物或盐，其中η为0；并且Y不存在，或者为0、S、-0 (C = 0)-或-0 (C = 0) (NR2tl)-，其中‘为氢或甲基
16.权利要求15的化合物或盐，其中η为0并且Y为0。
17.权利要求2的化合物或盐，其中Z为
18.权利要求2的化合物或盐，其中Z为以下式的基团R21 χΧχγΝγΒ- ^ryvR23 厂哼 01YT nYr22 Txfrxt R21τ */vvOOC X1 X2 IAAJ IR21 xKVN ^5Vr23 ι/yi < R22GfR21 ^rV3 X-xfVN αγυV-gS-/ ^ 或G2"Q3其中W X3> X4和&独立地为N或CH，并且^C1-X5中不超过两个为N ；G1^G2, G3和G4独立地为CH2、0、S或肌6，其中G1至G4中不超过两个不是氢；Q为N或CH ；R21代表0至3个独立地选自以下的基团卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、-C00H、C1-C4 烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-和二 -C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，K2为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-CONHy-COOHX1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、单-和二 -C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基酯、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基， 或者R22为(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷氧基、(5或6元杂芳基)Ctl-C2烷基、(5或6元杂芳基)Ctl-C2烷氧基、萘基、茚满基、(5或6元杂环烷基)Ctl-C2 烷基，或者9或10元双环杂芳基，其中每一个被0、1或2个独立地选自以下的取代基所取代(c)卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-C00H、-CONH2,CH3 (C = 0)NH_、C1-C4 烷基、C1-C4 烷氧基、C1-C4 羟基烷基、单-和二 -C1-C4 烷基氨基、-NR8SO2R1 P-C(O) OR11,-NR8COR11,-NR8C (0) 0Rn、三氟甲基、三氟甲氧基，和(d)苯基和5或6元杂芳基，其中每一个被0或1或更多个卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C2 烷氧基所取代；R23 ^ 0 M 2个独立地选自以下的取代基卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；并且R24在每次出现时独立地选自氢和C1-C2烷基。
19.权利要求18的化合物或盐，其中Z为下式的基团
20.权利要求18的化合物或盐，其中Z为下式的喹啉
21.权利要求20的化合物或盐，其中R21为所述喹啉7位上的甲氧基或乙氧基取代基，并且Ii22为苯基或吡啶基。
22.权利要求2的化合物或盐，其中Z为
23.权利要求1的化合物或盐，其具有下式 其中R1和&相连形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或哌嗪环，或者与苯基稠合的哌嗪环，其中每一个任选地被0至2个独立地选自以下的取代基所取代卤素、羟基、氨基、CONH2, C1-C4 烷基(C = 0) -C00H、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；R3、R4、R6和&独立地选自氢、C1-C4烷基和(C3-C7环烷基)Ctl-C2烷基； R9 为羟基、氨基、-C00H、-NR10R11, -OR12, -NRltlSO2R11、-(C = 0) OR10 或-CONRltlR11 ； R10> R11和R12独立地为氢，或者C1-C6烧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7环烧基)C0-C2烧基、(杂环烧基)C0-C2烧基、 (苯基)Ctl-C2烷基或(5至6元单环杂芳基)Ctl-C2烷基，其中每一个被0至3个独立地选自以下的取代基所取代卤素、羟基、氧代、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基； 礼6为0至2个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基； M为氢或甲基；并且 Z为下式的喹啉其中R21代表所述喹啉7位上的取代基，以及0至2个独立地选自以下的其它取代基卤素、 羟基、氨基、氰基、-CONHy-COOHAC1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、单-和二 -C1-C4烷基氨基^1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；并且R22为(苯基)Ctl-C2烷基或(吡啶基Ktl-C2烷基，其中每一个被0、1或2个独立地选自以下的取代基所取代卤素、羟基、氨基、氰基、-C00H、-CONH2, C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 单-和二 -C1-C4烷基氨基、三氟甲基和三氟甲氧基。
24.权利要求1的化合物或盐，其具有下式
25.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求M的一种或多种化合物或盐以及至少一种可药用载体。
26.一种治疗患者丙型肝炎感染的方法，包括向所述患者提供治疗有效量的权利要求 24的一种或多种化合物。
27.权利要求沈的方法，其中所述治疗有效量是足以显著减少所述患者血液或血清中 HCV抗体数目的量。
全文摘要
本发明提供了式I的4-氨基-4-氧代丁酰基肽及其可药用盐和水合物。本文中定义了变量R、R1、R6-R8、R16、R18、R19、M、n、T、Y和Z。式I的某些化合物可用作抗病毒剂。本文公开的4-氨基-4-氧代丁酰基肽为病毒复制(尤其是丙型肝炎病毒复制)的强效和/或选择性抑制剂。本发明还提供了包含一种或更多种4-氨基-4-氧代丁酰基肽和一种或更多种可药用载体的药物组合物。该药物组合物可包含作为唯一活性剂的4-氨基-4-氧代丁酰基肽，或者可包含4-氨基-4-氧代丁酰基肽和一种或更多种其它药物活性剂的组合。本发明还提供了治疗病毒感染(包括丙型肝炎病毒感染)的方法。
文档编号A61K31/437GK102245599SQ200980149528
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月10日 优先权日2008年12月10日
发明者刘翠仙, 张所明, 戈德温·佩斯, 文卡特·加达昌达, 李守明, 桥本彰宏, 王祥柱, 米林·德什潘德, 金荷荣, 阿图尔·阿加瓦尔, 阿维纳什·帕德克, 陈大为 申请人:艾其林医药公司