专利名称：氨基甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂和中间体的合成的制作方法
技术领域：
本发明包括用于合成具有HIV整合酶抑制活性的化合物的已知方法的改良。
背景技术：
2006年11月2日公开的WO 2006/116764描述了多种化合物及用于制备它们的详细合成方案，该专利在此处通过引用全文并入。尤其，在其79页描述了反应程序，其中式3 的3-苄氧基-2-甲基-IH-吡啶-4-酮被溴化为溴吡啶4，然后与甲醇和一氧化碳反应，获得烟酸甲酯5，在几个步骤之后与苄胺反应，产生含有酰胺侧链的吡啶10。因此，酰胺侧链在第80页16到17-1示出的反应中在产生式(I)的最终产物的Z1Z2环之前处于原位。第二反应程序描述在WO 2006/116764的第113页，其中使吡咯烷化合物102缩合成三环化合物103，其然后溴化以产生溴化合物104，其然后与苄胺反应，以产生其中含有酰胺侧链的三环化合物105。因此，该溴化在其中产生式(I)的最终产物的Z1Z2环之后发生。N-甲氧基-N-甲基酰胺类可以通过芳基溴的Pd催化的氨基羰基化来制备，如由 J.R. Martinelli 等人在 Organic Letters,第 8 卷，第 21 号，第 4843-4846 页 Q006)中所述的。如由 J. Albaneze-Walker 等人在 Organic Letters,第 6 卷，第 13 号，第 2097-2100 页Q004)中所述的，溴苯胺类和溴茴香醚类被转化成酯类。
发明内容
本发明提供了制备方法，其利用如在WO 2006/116764中阐述的具有HIV整合酶抑制活性的化合物的制造中的早期溴化步骤。该溴化提供用于将酰胺侧链连接在吡啶酮环上的离去基团。
具体实施例方式本发明提供了合成下式(AA)、(BB)或(CC)的吡啶酮化合物的方法
权利要求
1.制备下式(AA)、(BB)或(CC)的吡啶酮化合物的方法
2.用于制备下式(AA)、(BB)或(CC)的吡啶酮化合物的方法
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤P-幻在产生Q环之前进行。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述吡啶酮化合物具有式AA。
5. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述吡啶酮化合物具有式BB。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述吡啶酮化合物具有式CC。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤P-幻在产生Q环之后进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述吡啶酮化合物具有式AA。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述吡啶酮化合物具有式BB。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述吡啶酮化合物具有式CC。
11.下式(DD)的化合物
12.根据权利要求11所述的化合物，其中P1是苄基。
13.根据权利要求1-10的任一项所述的方法，其中P1是苄基；P3是甲基；以及R 是-CH0、- CH(OH) (OR4)、-CH(ORs) (OR5)，其中 R4 和 R5 是低级烷基。
14.式AA的化合物的盐或其水合物
15.式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式
16.根据权利要求15所述的晶体形式，其具有选自(i)和(ii)中的一种或多种物理性能(i)在X 射线粉末衍射图中在 6. 4° 士 0.2°、9. 2° 士 0.2°、13. 8° 士 0. 2°、 19.2° 士 0.2°和21. 8° 士 0.2° 2-θ度具有特征性衍射峰；以及(ii)具有在1641CHT1 士 2cm_1U536cm_1 ± 2cm_1U503cm_1 ± 2CHT1 和 1424CHT1 士 2cm-1处的特征性红外吸收光谱。
17.根据权利要求15所述的晶体形式，其在X射线粉末衍射图中具有在6.4° 士 0.2°、9. 2° 士 0.2° ,13. 8° 士 0.2° ,19. 2° 士 0.2° 和 21. 8° 士 0. 2° 2-θ 度的特征性衍射峰。
18.根据权利要求15所述的晶体形式，其在X射线粉末衍射图中在6.4° 士 0.2°、 9. 2 ° 士 0. 2 °、13. 8 ° 士 0. 2 °、14. 6 ° 士 0. 2 °15. 2 ° 士 0. 2 °、17. 6 ° 士 0.2°、19. 2° 士 0.2°、21.8° 士 0.2°、24. 1° 士 0.2° 和28. 7° 士 0. 2° 2-θ 度具有特征性衍射峰。
19.根据权利要求15所述的晶体形式，其在1641CHT1士 2^,1536^1 ± 2cm—1、 1503CHT1 士 2CHT1和142 !^1 士 2CHT1处具有特征性红外吸收光谱。
20.根据权利要求15所述的晶体形式，其在1641CHT1士 2^,1536^1 ± 2cm—1、 1503cm-1 士 2cm"\ 1424cm-1 士 2cm"\ 1282cm-1 士 2cm"\ 1258cm-1 士 2cm"\ 1093cm-1 士 2cm"1和ΙΟΘΘαιΓ1 士 2CHT1处具有特征性红外吸收光谱。
21.根据权利要求15所述的晶体形式，其具有选自(a)-(c)中的一种或多种谱(a)基本上如
图1所示的X射线粉末衍射图；(b)基本如图2所示的红外吸收光谱；和(c)基本上如图3所示的固态13C-NMR谱。
22.根据权利要求15所述的晶体形式，其具有选自(iii)和(iv)中的一种或多种物理性能(iii)其在X射线粉末衍射图中具有在8.0°士 0.2°、9. 3° 士 0.2° ,11. 3° 士 0.2° ,16.0° 士 0.2°和22. 8° 士 0.2° 2-θ度的特征性衍射峰；以及(iv)在1637CHT1 士 2cm_\l536cm_1 ± ZcnT1U50IcnT1 士 2cm"1 ^P 1422cm"1 ± 2CHT1 处具有特征性红外吸收光谱。
23.根据权利要求15所述的晶体形式，其在X射线粉末衍射图中在8.0°士 0.2°、 9.3° 士 0.2° ,11. 3° 士 0.2° ,16. 0° 士 0.2° 和 22. 8° 士 0.2° 2- θ 度具有特征性衍射峰。
24.根据权利要求15所述的晶体形式，其在X射线粉末衍射图中在8.0°士 0.2°、 9.3° 士 0.2°、11.3° 士 0.2°、15.4° 士 0.2°、16.0° 士 0.2°、18.7° 士 0.2° ,19. 1° 士 0.2°、19.8° 士 0.2°、22.8° 士 0.2° 和 26.8° 士 0.2° 2- θ 具有特征性衍射峰。
25.根据权利要求15所述的晶体形式，其在1637CHT1士 2(^^1536(^1 士 2CHT1、 1501cm—1 士 2CHT1和1422cm"1 士 2cm"1处具有特征性红外吸收光谱。
26.根据权利要求15所述的晶体形式，其在1637CHT1士 2^,1536^1 ± 2cm—1、 150Icm-1 士 2cm\U22cml 士 2cm"\ 1277cm-1 士 2cm"\ 1258cm-1 士 2cm"\ 1093cm-1 士 2cm"1和ΙΟΘΘαιΓ1 士 2CHT1处具有特征性红外吸收光谱。
27.根据权利要求15所述的晶体形式，其具有选自(d)和(e)中的一种或多种谱(d)基本如图4所示的X射线粉末衍射图；和(e)基本上如图5所示的红外吸收光谱。
28.药物组合物，其包括如在权利要求15-27的任一项中所定义的晶体形式。
29.制备如在权利要求15-27的任一项中所定义的晶体形式的方法。
全文摘要
一种合成方法，该方法经由溴化提供了化合物I-I的早期环连接点，获得化合物II-II从而能够合成最终产物如AA尤其，该含有2,4-二-氟苯基-的侧链在产生附加环Q之前连接。
文档编号A61K31/351GK102245182SQ200980149697
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月8日 优先权日2008年12月11日
发明者A. 约翰斯 B., 吉田弘志, 垰田善之, 川筋孝, 永松大树 申请人:盐野义制药株式会社, 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司