专利名称：用于与 mTOR/PI3K/AKT/途径相关的肿瘤适应症和疾病的 mTOR激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明提供了一些杂芳基化合物、包含有效量的一种或多种该种化合物的组合物，以及治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫疾病、代谢疾病和可通过抑制激酶途径治疗或预防的病症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的杂芳基化合物。
背景技术：
人们已了解异常蛋白磷酸化和疾病的病因或结果之间的联系超过20年。相应地， 蛋白激酶已成为一个非常重要的药物靶标组。参见Cohen，Nature，1 :309-315 Q002)。多种蛋白激酶抑制剂已被用于临床治疗各种疾病，例如癌症和慢性炎症性疾病，包括糖尿病和中风。参见 Cohen, Eur. J. Biochem.，268 :5001-5010 (2001)。蛋白激酶是一个大的多样性酶家族，其催化蛋白磷酸化，并在细胞信号转导中扮演至关重要的角色。根据靶向的蛋白，蛋白激酶可发挥正向或负向调节作用。蛋白激酶参与特定的信号转导途径，其可调节细胞功能，例如，但不限于，代谢、细胞周期进展、细胞吸附、血管功能、凋亡和血管生成。细胞信号转导的功能异常已与多种疾病关联，其中最具代表性的是癌症和糖尿病。通过细胞激酶进行信号转导的调节以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的关联已经得到充分记载。类似地，在糖尿病和相关病症与蛋白激酶水平下调之间的联系已得到证实。例如，参见Sridhar等人Pharmaceutical Research, 17 (11) 1345-1353(2000)。病毒感染以及与之相关的病症也已与蛋白激酶的条件相关联。Park等人 Cell 101(7) :777-787(2000) 蛋白激酶可根据它们靶向的氨基酸(丝氨酸/苏氨酸，酪氨酸，赖氨酸，组氨酸) 种类被分为几个大组。例如，酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶(RTK)如生长因子，以及非受体酪氨酸激酶如src激酶家族。还存在双特异性蛋白激酶，其同时靶向酪氨酸和丝氨酸/ 苏氨酸，例如周期素依赖性激酶(CDK)和有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)。由于蛋白激酶可调节几乎所有细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，它们成为各种疾病状态的治疗干预中有吸引力的靶标。例如，蛋白激酶在其中扮演了关键角色的细胞周期控制和血管生成是多种疾病相关的细胞过程，该疾病可以是例如，但不限于，癌症、炎症性疾病、血管生成异常和与之相关的疾病、动脉硬化症、黄斑变性、糖尿病、 肥胖和疼痛。蛋白激酶已成为癌症治疗中具有吸引力的靶标。Fabbro等人， Pharmaco 1 ogy&Therapeutics 93 :79-98 (2002)。已有人提出蛋白激酶可通过如下方式参与人恶性肿瘤形成(1)基因重排(例如，在慢性骨髓性白血病中的BCR-ABL)，⑵可导致组成性激活激酶活性的突变，例如急性骨髓性白血病和胃肠道肿瘤，(3)通过癌基因激活或肿瘤抑制功能的丧失导致激酶活性下调，例如在具有致癌的RAS的癌症中，(4)由过量表达导致的激酶活性下调，例如EGFR，以及(5)可导致赘生物表型的形成和维持的生长因子的异位表达。Fabbro 等人，Pharmacology&Therapeutics 93:79-98(2002)。对复杂的蛋白激酶途径以及各种蛋白激酶和蛋白激酶途径之间的关系和相互作用的复杂性的阐明突出了开发能作为蛋白激酶调制剂、调节剂或抑制剂对多种激酶或多种激酶途径具有有益活性的药剂的重要性。相应地，对于新的激酶调制剂也存在着需求。被称为mTOR (哺乳动物雷帕霉素靶标)的蛋白(也称为FRAP、RAFTI或RAPT1)是一种2M9-氨基酸Ser/Thr蛋白激酶，已显示它是调节细胞生长和增殖的mTOR/PII/Akt 途径中最关键的蛋白之一。Georgakis 禾口 Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1) 131-140 (2006)。mTOR存在于两种络合物mTORCl和mT0RC2中。mTORCl对雷帕霉素类似物 (例如坦西莫司或依维莫司)敏感，而大部分mT0RC2对雷帕霉素不敏感。许多mTOR抑制剂已进行或正进行癌症治疗的临床试验评估。坦西莫司于2007年被批准用于肾细胞癌，而依维莫司在2009年被批准用于对血管内皮增长因子受体抑制剂有进展的肾细胞癌患者。此外，西罗莫司在1999年被批准用于肾移植排斥的预防。这些mTORCl化合物令人感兴趣但也较为有限的临床成功证实了 mTOR抑制剂在治疗癌症和移植排斥中的用途，以及同时具有mTORCl和mT0RC2抑制剂活性的化合物的更高潜力。本申请第二部分对任意参考文献的引用和指出不应解释为承认该参考文献为本申请的现有技术。发明简述本发明提供了具有下式⑴的化合物
权利要求
1.具有式⑴的化合物R2H(I)或其药学可接受的盐、笼形物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中R1为取代或未取代的CV8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、或取代或未取代的杂环基烷基；R2为H、取代或未取代的C"烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的环烷基烷基；R3和R4各自独立地为H、取代或未取代的CV8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基、 取代或未取代的环烷基烷基，或者R3和R4与它们连接的原子一起形成取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基；或者R2与R3和R4中的一个连同它们连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基；条件为所述化合物不是6-(4-羟苯基)-4-(3-甲氧基苄基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b] 吡嗪-2 (IH)-酮、6- (4- (1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4- 二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)_酮或(R)-6-(4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2 (IH)-酮。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、Π引哚基、 吲唑基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、IH-咪唑并W，5-b]吡啶基、IH-咪唑并W，5_b]吡啶-2(3H)_酮基、3H-咪唑并W，5-b]吡啶基、或吡唑基，每一个可被任选地取代。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1为苯基，其被一个或多个独立地选自取代或未取代的CV8烷基、取代或未取代的杂环基、商素、氨基羰基，氰基，羟烷基和羟基的取代基所取代。
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述杂环基为取代或未取代的三唑基或吡唑基。
6.如权利要求3所述的化合物，其中R1为吡啶基，其被一个或多个独立地选自取代或未取代的CV8烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、氨基羰基、氰基、羟烷基、-OR和-NR2的取代基所取代，其中每一个R独立地为H或取代或未取代的CV4烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述杂环基为取代或未取代的三唑基。
8.如权利要求3所述的化合物，其中R1为IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基或苯并咪唑基， 每一个可任选地被一个或多个独立地选自取代或未取代的Cp8烷基和-NR2的取代基所取代，其中每一个R独立地为H或取代或未取代的CV4烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R1为
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1为
11.如权利要求1所述的化合物，其中R2为H、取代或未取代的CV8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Cy烷基-杂环基、取代或未取代的CV4 烧基-芳基或取代或未取代的Cy烷基-环烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(Cy烧基)-苯基、(Ch烷基)-环丙基、((V4烷基)-环丁基、(CH烷基)-环戊基、((V4烷基)-环己基、((V4烷基)-吡咯烷基、(C1^4烷基)-哌啶基、((V4烷基)-哌嗪基、(C1^4烷基)-吗啉基、(C"烷基)_四氢呋喃基或((V4烷基)-四氢吡喃基，每一个可被任选地取代。
13.如权利要求11所述的化合物，其中R2为H、C1^4烷基、((V4烷基)(OR)、
14.如权利要求11所述的化合物，其中R2为H、C1^4烷基、((V4烷基)(OR)、
15.如权利要求1所述的化合物，其中R2与R3和R4中的一个连同它们连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中式(I)的化合物为
17.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4均为H。
18.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4之一为H且另一个不是H。
19.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4之一为CV4烷基且另一个是H。
20.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4为CV4烷基。
21.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4连同它们连接的原子一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基的取代或未取代的环烷基。
22.如权利要求13所述的化合物，其中R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂方基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、IH-咪唑并W，5-b]吡啶基、IH-咪唑并W，5_b]吡啶-2 (3H)-酮基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡唑基，每一个可被任选地取代。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R1为苯基，其被一个或多个独立地选自取代或未取代的C"烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、氨基羰基、氰基、羟烷基和羟基的取代基所取代。
25.如权利要求23所述的化合物，其中R1为吡啶基，其被一个或多个独立地选自氰基、 取代或未取代的C"烷基、取代或未取代的杂环基、羟烷基、卤素、氨基羰基、-OR和-NR2的取代基所取代，其中每一个R独立地为H或取代或未取代的CV4烷基。
26.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物在10μ M的浓度下抑制mT0R、DNA-PK或 PI3K或其组合至少50%。
27.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为6-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ ((反式-4-甲氧基环己基) 甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_((顺式-4-甲氧基环己基) 甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)_3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_((反式-4-羟基环己基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)_3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-((反式-4-羟基环己基)甲基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_4_ (顺式-4-羟基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (5-氟-2-甲基-4- (1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_4_ (反式-4-甲氧基环己基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_4_ (反式-4-羟基环己基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_4_ (顺式-4-甲氧基环己基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4- (2-甲氧基乙基)-3,4- 二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-异丙基-3，4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (5-氟-2-甲基-4- (1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-羟基环己基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4- -甲氧基乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_4_ (四氢-2H-吡喃-4-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)口比啶 _3_ 基)-4-乙基-3，4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (5-氟-2-甲基-4- (1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-羟基环己基)_3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (5-氟-2-甲基-4- (1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙基-3,4- 二氢吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-乙基-6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(IH)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(IH)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (3-氟-2-甲基-4- (1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)_3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢 _2H_ 吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；5-(8-(2-甲氧基乙基)-6-氧-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪_2_基)_4_甲基吡啶酰胺；3-(6-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-(6-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2-基)苯基氰；5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-6-氧-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；6-(1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (1H-吲唑-6-基)-4- (2-(四氧-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3_b] 吡嗪-2 (IH)-酮；4-((lR，3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-((lS，3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-((lR，3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-((lS，3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-乙基-6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-二氢吡嗪并[2， 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (1H-吲哚-6-基)-4- (2-(四氧-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b] 吡嗪-2 (IH)-酮；6- (1H-吲哚-5-基)-4- (2-(四氧-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b] 吡嗪-2 (IH)-酮；4-(((lR，3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6- -甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-(((lS，3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6- -甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢 _2H_ 吡喃-4-基) 乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4- -甲氧基乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；.3，3-二甲基-6-(4-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 _3_ 基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4- ((1R，3S) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4- ((1S，3R) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((15，3幻-3-甲氧基环戊基)甲基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4- (((1R，3R) -3-甲氧基环戊基)甲基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4- ((1S，3S) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4- ((1R，3R) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((11 ，35)-3-甲氧基环戊基)甲基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((15，31 )-3-甲氧基环戊基)甲基)_3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (3-氟-4- (4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4- (2-甲氧基乙基)-3,4- 二氢吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (3-氟-4- (4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)~4~ (2-(四氧-2H-吡喃-4-基)乙基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1' _ ((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1' H-螺环[环戊烷_1，2'-吡嗪并[2，3-b]吡嗪]-3' (4' H)-酮；-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1' _ ((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1' H-螺环[环丁烷_1，2'-吡嗪并[2，3-b]吡嗪]-3' (4' H)-酮；4-(环丙基甲基)-6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b] 吡嗪-2 (IH)-酮；.7' -(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-Γ H-螺环[环戊烷-1，2‘-吡嗪并[2，3-b]吡嗪]-3' (4' H)-酮；.7' -(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-Γ H-螺环[环丁烷-1，2‘-吡嗪并[2，3-b]吡嗪]-3' (4' H)-酮；.7' -(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-Γ H-螺环[环丙烷-1，2‘-吡嗪并[2，3-b]吡嗪]-3' (4' H)-酮；(R)-6-(4-GH-I，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃_2_基)甲基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S)-6-(4-GH-I，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ ((四氢呋喃-2-基)甲基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (1H-吲唑-5-基)-4- (2-(四氧-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b] 吡嗪-2 (IH)-酮；4-(6-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_5，6，7，8_四氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；4-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-乙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(2-甲基-4-GH-I，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4_ 二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；3，3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 _3_ 基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(R)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；3,3- 二甲基-6-(2-甲基-444H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)_3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(IH)-酮；3,3- 二甲基-6-(2-甲基-6-(4Η-1,2,4-三唑-3-基)口比啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；3，3_ 二甲基-6-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，3- 二甲基-4- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基) 乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (4- (2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(IH)-酮；6-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-(顺式-4-甲氧基环己基)-6- (2-甲基-6- (4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-(反式-4-甲氧基环己基)-6- (2-甲基-6- (4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (4- (2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；9- (6- (4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4，3_e]吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮；6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；5-(8-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-6-甲基氰基吡啶；6-(6- (4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)~4~ (四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；9- (4- (4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)_3_ (2-甲氧基乙酰基)-6，11，4a_三氢哌嗪并[l，2-e]吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮；9-(4-GH-I，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6，11，4a_三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-5-酮；9- (4- (4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3- (2-甲氧基乙基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[l，2-e]吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮；4-(环戊基甲基)-6- (2-甲基-6- (4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；9- (6- (4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4，3_e] 吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮；4-(反式-4-羟基环己基)-6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-(顺式-4-羟基环己基)-6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-(环戊基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3_b] 吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-新戊基-3，4-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-异丁基-3，4-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；3-甲基-6- (2-甲基-4- (4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (2~ (四氢-2H-吡喃-4-基) 乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3_b] 吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；8-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(3aS，2R)_2_ 甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2，3-b]吡咯烷[l，2-e]吡嗪-4-酮；8-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2R，3aR)_2_ 甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2，3-b]吡咯烷[l，2-e]吡嗪-4-酮；8-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S，3aR)_2_ 甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2，3-b]吡咯烷[l，2-e]吡嗪-4-酮；8-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aS)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2，3-b]吡咯烷[l，2-e]吡嗪-4-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢吡嗪并[2， 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(R)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 _3_ 基)-4-(2-(四氢 _2H_ 吡喃-4-基) 乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；9-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-甲基_6，11，4a_三氢哌嗪并[l，2_e] 吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮；9-(4-GH-I，2，4-三唑-3-基)苯基)-6，11，4a-三氢吗啉并[4，3_e]吡嗪并[2, 3-b] 吡嗪-5-酮；9-(4-GH-I，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6，ll，4a_三氢哌啶[l，2_e]吡嗪并[2， 3-b]吡嗪-5-酮；6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4- -吗啉代乙基)-3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-苯乙基-3，4-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3_b] 吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；(R) -6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S) -6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-苯基-3，4- 二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S) -6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4- (四氢-2H-吡喃-4-基) 乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；946-(1-羟基-异丙基)-3-吡啶基]-6，11，4a-三氢吗啉并W，3_e]吡嗪并[2，3_b] 吡嗪-5-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4- -甲氧基乙基)-3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(IH)-酮；6- (2-氨基-7-甲基-IH-苯并[d]咪唑并1-5-基)-4- (3-(三氟甲基)苄基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)_3，4-二氢吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；9-(4-GH-I，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6，11，4a_三氢吗啉并[4，3_e]吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-5-酮；6- (4-甲基-2-(甲氨基)-IH-苯并[d]咪唑并-6-基)-4- (2-(四氧-2H-吡喃-4-基) 乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；8-(4-GH-I，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-5，10，3a-三氢吡嗪并[2, 3-b]吡咯烷 [1,2-e]吡嗪-4-酮；6-(4-(4Η-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4_乙基-3，4- 二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (4- (4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(4-GH-I，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-甲氧基乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2, 3-b] 吡嗪-2 (IH)-酮；6-(4-GH-I，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(IH)-酮；6-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢_2H_吡喃-4-基)乙基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(4-甲基-IH-苯并[d]咪唑并-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6- (4- (2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；或6-(4-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢 _2H_ 吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮。
28.具有式(II)的化合物
29.如权利要求观所述的化合物，其中R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂方基。
30.如权利要求四所述的化合物，其中R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、IH-咪唑并W，5-b]吡啶基、IH-咪唑并W，5_b]吡啶-2 (3H)-酮基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡唑基，每一个可被任选地取代。
31.如权利要求30所述的化合物，其中R1为苯基，其被一个或多个独立地选自取代或未取代的C"烷基、取代或未取代的杂环基、氨基羰基、卤素、氰基、羟烷基和羟基的取代基所取代。
32.如权利要求31所述的化合物，其中所述杂环基为取代或未取代的三唑基或吡唑基。
33.如权利要求30所述的化合物，其中R1为吡啶基，其被一个或多个独立地选自取代或未取代的CV8烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、氨基羰基、氰基、羟烷基、-OR和-NR2的取代基所取代，其中每一个R独立地为H或取代或未取代的CV4烷基。
34.如权利要求33所述的化合物，其中所述杂环基为取代或未取代的三唑基。
35.如权利要求30所述的化合物，其中R1为IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基或苯并咪唑基， 可任选地被一个或多个独立地选自取代或未取代的Cp8烷基和-NIi2的取代基所取代，其中 R独立地为H或取代或未取代的Cy烷基。
36.如权利要求四所述的化合物，其中R1为
37.如权利要求四所述的化合物，其中R1为
38.如权利要求观所述的化合物，其中R2为H、取代或未取代的C"烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的CV4烷基-杂环基、取代或未取代的 (V4烷基-芳基或取代或未取代的(V4烷基-环烷基。
39.如权利要求38所述的化合物，其中R2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(Cy烧基)-苯基、(Ch烷基)-环丙基、((V4烷基)-环丁基、(CH烷基)-环戊基、((V4烷基)-环己基、((V4烷基)-吡咯烷基、(C1^4烷基)-哌啶基、((V4烷基)-哌嗪基、(C1^4烷基)-吗啉基、(C"烷基)_四氢呋喃基或((V4烷基)-四氢吡喃基，每一个可被任选地取代。
40.如权利要求38所述的化合物，其中R2为H、Ch烷基、(C1,烷基)(OR)、
41.如权利要求38所述的化合物，其中R2为H、Ch烷基、(C1^4烷基)(OR)、
42.如权利要求观所述的化合物，其中R3为H。
43.如权利要求40所述的化合物，其中R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂方基。
44.如权利要求43所述的化合物，其中R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、IH-咪唑并W，5-b]吡啶基、IH-咪唑并W，5_b]吡啶-2 (3H)-酮基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡唑基，每一个可被任选地取代。
45.如权利要求44所述的化合物，其中R1为苯基，其被一个或多个独立地选自取代或未取代的C"烷基、取代或未取代的杂环基、氨基羰基、卤素、氰基、羟烷基和羟基的取代基所取代。
46.如权利要求44所述的化合物，其中R1为吡啶基，其被一个或多个独立地选自取代或未取代的CV8烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、氨基羰基、氰基、羟烷基、-OR和-NR2的取代基所取代，其中每一个R独立地为H或取代或未取代的CV4烷基。
47.如权利要求28所述的化合物，其中该化合物在10μ M的浓度下抑制mTOR、DNA-PK 或PII或其组合至少50%。
48.如权利要求观所述的化合物，其中该化合物为7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)((反式_4_甲氧基环己基) 甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (6- (1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)+ (顺式_4_甲氧基环己基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)((顺式_4_甲氧基环己基) 甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-乙基-7-(1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)_3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(1Η-苯并[d]咪唑并-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)_3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (6- (1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)(顺式_4_羟基环己基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (5-氟-2-甲基-4- (1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(顺式-4-羟基环己基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (6- (1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4- 二氢吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3，4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)((顺式_4_羟基环己基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氧-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b] 吡嗪-2 (IH)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)((反式_4_羟基环己基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)_3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (6- (1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)(反式_4_羟基环己基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (6- (1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)(反式~4~甲氧基环己基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-1-异丙基-3，4-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (5-氟-2-甲基-4- (1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)_3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (5-氟-2-甲基-4- (1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-甲氧基乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (5-氟-2-甲基-4- (1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-3,4- 二氢吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4-二氢吡嗪并[2， 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(2-羟基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2， 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-异丙基-7- (4-甲基-6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；5-(8-异丙基-7-氧-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪_2_基)_4_甲基吡啶酰胺； 7- (1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氧-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b] 吡嗪-2 (IH)-酮；7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2， 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2， 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(甲氨基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-羟基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2， 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(4-(1Η-吡唑-3-基)苯基)-H2-甲氧基乙基)-3，4_ 二氢吡嗪并[2, 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2, 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(1H-吲唑-4-基)-1-甲氧基乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪_2 (IH)-酮； 7-(1H-吲唑-6-基)-1-甲氧基乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪_2 (IH)-酮； 7-(嘧啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2, 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-142-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3_b] 吡嗪-2 (IH)-酮；1-乙基-7-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3，4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪_2 (IH)-酮； 7-(吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2， 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-甲基-7-(2-甲基-6-(4!1-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(IH)-酮；2-(2-羟基丙烷-2-基)-5- (8-(反式-4-甲氧基环己基)-7-氧-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2-基)吡啶1-氧化物；4-甲基-5-(7-氧-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-b] 吡嗪-2-基)吡啶酰胺；5-(8-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；7- (1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b] 吡嗪-2 (IH)-酮；1-(反式-4-甲氧基环己基)-7- (4-甲基-6- (1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；3-((7-(2-甲基-6-(4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-2-氧-3，4-二氢吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-1(2H)_基)甲基)苯基氰；1_((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7- -甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；3-(7-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；5-(8-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；3-((7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氧-3，4-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-1 OH)-基)甲基)苯基氰；7- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1- ((1R，3R) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1- ((1S，3R) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1- ((1S，3S) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1- ((1R，3S) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3_b] 吡嗪-2 (IH)-酮；7- (2-甲基-6- (4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1- (2-吗啉代乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-(反式-4-羟基环己基)-7- (2-甲基-6- (4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-(顺式-4-羟基环己基)-7- (2-甲基-6- (4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1- -吗啉代乙基)-3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(IH)-酮；1-异丙基-7- (2-甲基-6- (4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1_((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7- -甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-(反式-4-羟基环己基)-7- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1_(顺式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-(7-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_5，6，7，8_四氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b] 吡嗪-2 (IH)-酮；7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 _3_ 基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(IH)-酮；1-((1S，3R)_3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-0Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-((1R，3R)_3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6_0Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-((1R，3S)_3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-((1S，3S)_3-甲氧基环戊基)-7- -甲基-6-GH-l，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氧-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b] 吡嗪-2 (IH)-酮；1-乙基-7-(2-甲基-6-(4!1-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氧-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b] 吡嗪-2 (IH)-酮；7- (4- (2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(IH)-酮；7- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1_((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7- -甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7- -甲基-2-(甲氨基)-IH-苯并[d]咪唑并-6-基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(7-甲基-2-氧-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑并1-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(2-甲基-4-GH-I，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4_ 二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-苄基-7-(2_甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4-二氢吡嗪并[2, 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (3-氟-4- (4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4- 二氢吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (3-氟-4- (4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)(2-(四氧-2H-吡喃-4-基)乙基)_3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(3-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1- -甲氧基乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-(反式-4-甲氧基环己基)-7- (2-甲基-6- (4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1- -(四氢-2H-吡喃-4-基) 乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(3-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1- -(四氢-2H-吡喃-4-基) 乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)_3， 4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1_(环戊基甲基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3_b] 吡嗪-2 (IH)-酮；7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1- -甲氧基乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(R)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-O-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(三氟甲基)苄基)_3，4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)_3，4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)_3，4-二氢吡嗪并[2， 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 _3_ 基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基) 乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1- -甲氧基乙基)-3，4_ 二氢吡嗪并[2， 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (4-甲基-2-(甲氨基)-IH-苯并[d]咪唑并-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(2-氨基-4-甲基-IH-苯并[d]咪唑并-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 _3_ 基)-1-(四氢 _2H_ 吡喃-4-基) 乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(R) -7- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1- (四氢-2H-吡喃-4-基) 乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S) -7- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1- (四氢-2H-吡喃-4-基) 乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，3- 二甲基-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基) 乙基)-3,4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7- (2-氨基-4-甲基-IH-苯并[d]咪唑并-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，214-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_H2_(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(4-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-1- -(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-(1-羟基丙烷-2-基)-7- -甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3， 4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；或1-(2-羟基乙基)-7- (2-甲基-6- (1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮。
49.药物组合物，其包含有效量的权利要求1或观所述的化合物。
50.如权利要求49所述的药物组合物，其适于进行口服、肠胃外、粘膜、透皮或表面施用。
51.一种治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫疾病、神经退行性疾病、糖尿病、肥胖、神经障碍、年龄相关性疾病或心血管疾病的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1或观所述的化合物。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述癌症是头部、颈部、眼、口、喉、食道、气管、喉头、咽头、胸部、骨骼、肺、结肠、直肠、胃、前列腺癌、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰、脑或中枢神经系统的癌症或者实体瘤和血源肿瘤。
53.如权利要求51所述的方法，其中所述炎症性疾病是牛皮癣、哮喘、过敏性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠道疾病、肠易激综合症、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎或肥胖。
54.如权利要求51所述的方法，其中所述免疫疾病是类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化症、狼疮、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、重症肌无力、Grave 病、脑脊髓炎、II型糖尿病、皮肤肌炎或移植排斥。
55.如权利要求51所述的方法，其中所述年龄相关性疾病为癌症、肥胖、II型糖尿病、 自身免疫疾病、心血管疾病或神经元变性。
56.一种在表达激酶的细胞中抑制所述激酶的方法，其包括将所述细胞与有效量的权利要求1或观所述的化合物相接触。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述激酶为mTOR、DNA-PK或PII或其组合。
58.一种治疗或预防可通过抑制激酶途径进行治疗或预防的病症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1或观所述的化合物。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述激酶途径为mTOR/PII/Akt途径。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述病症为多发性骨髓瘤、外套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病；乳腺、 肺、子宫内膜、卵巢、胃、子宫颈或前列腺癌；恶性胶质瘤 ’肾癌；肝细胞癌；结肠癌；神经内分泌瘤；头部和颈部肿瘤；肉瘤；由PTEN、TSCU TSC2、NFU AMPK, LKBU VHL或PKDl中的遗传缺陷直接或间接导致的肿瘤综合症；Cowden病、Cowden综合症、类Cowden综合症、 Bannayan-Zonana 综合症、Bannayan-RiIey-Ruvalcaba 综合症、Lhermitte-Duclos 病、子宫内膜癌、结节性脑硬化综合症、淋巴管平滑肌增多症、多发性神经纤维瘤1、Peutz-Jeghers综合症、肾细胞癌、von Hippel-Lindau病、Proteus综合症或多囊性肾病；变形性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风；哮喘、支气管炎；变应性鼻炎；慢性阻塞性肺病； 肿性纤维化；炎症性肠病；过敏性肠综合症；粘液膜性结肠炎；溃疡性结肠炎；克罗恩病； Huntington病；胃炎；食道炎；肝炎；胰脏炎；肾炎；多发性硬化；红斑狼疮；动脉硬化症； 血管成形后的再狭窄；左心室肥大；心肌梗死冲风；心、肺、肠、肾、肝、胰腺、脾和脑部的缺血性损伤；急性或慢性器官移植排斥；移植器官的保藏；器官衰竭或肢缺损；移植物抗宿主病；内毒素休克；多器官衰竭；牛皮癣；暴露至火焰、化学品或辐射导致的烧伤；湿疹；皮肤炎；表皮移植；局部缺血；与手术或外伤性损伤有关的缺血性病症；癫痫；阿尔茨海默病； 帕金森氏病；对细菌或病毒感染的免疫应答；恶病质；脉管原性或增殖性疾病。
全文摘要
本发明提供了具有如下结构(I)或(II)的杂芳基化合物(其中R1-R4如此处定义)、包含有效量的杂芳基化合物的组合物，以及治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫疾病、神经退行性疾病、糖尿病、肥胖、神经障碍、年龄相关性疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的所述杂芳基化合物。
文档编号A61P35/00GK102245611SQ200980150130
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月27日 优先权日2008年10月27日
发明者余卫明, 加里克·帕卡德, 布兰登·李, 帕特里克·帕佩, 拉玛·K·娜尔拉, 格拉茨埃拉·谢乌林, 洛伊·L·哈瑞斯, 琳达·泰赫拉尼, 简·埃尔斯纳, 索菲·佩兰-宁科维奇, 约翰·塞派泽, 萨比塔·桑卡尔, 詹尼弗·里格斯, 詹森·帕尼斯, 赵晶晶, 金柏莉·富特兹, 隆伊·玛达卡姆提, 黛博拉·莫特森 申请人:西格诺药品有限公司