专利名称：包含抑制二肽基肽酶-iv活性的化合物以及其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂作为活性成分的 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物，所述的药物组合物包含以下活性成分抑制二肽基肽酶-IV(DPP-IV)活性的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及一种或多种其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂。
背景技术：
二肽基肽酶-IV(在本文中称为DPP-IV)被称为DP-IV、DP-4或DAP-IV，是符合以下条件的酶在酶分类中通常被认定为EC3. 4. 14. 5 ；功能上属于丝氨酸蛋白酶(Barrett A. J.等人，Arch. Biochem. Biophys.，1995，247-250)；并且将 N 末端的二肽从以序列 H-Xaa-Pro-Y (或H-Xaa-Ala-Υ)起始的肽上切断，其中Xaa代表任意亲脂性氨基酸，Pro代表脯氨酸，Ala 代表丙氨酸(Heins J.等人，Biochim. et Biophys. Acta，1988，161)。该酶分布广泛，并发现存在于各种哺乳动物组织诸如肾、肝和小肠中(Hegen M.等人，J. Immunol.， 1990,2908-2914)。DPP-IV起初被认定为膜结合蛋白。近来，又认定了它的可溶形式 (Duke-Cohan J. S.等人，J. Biol. Chem.，1995，14107—14114)。根据最近发表的研究和报道显示，DPP-IV的这一可溶形式与该酶的膜结合形式有着相同的结构和功能，并且发现其在血液中不具有某种特定的膜结合结构域(Christine D.等人，Eur. J. Biochem. ,2000, 5608-5613)。对DPP-IV最初的兴趣集中于其在激活T淋巴细胞方面的作用。负责激活T淋巴细胞的DPP-IV被明确地定命为⑶26。有报道表明，⑶26与人类免疫缺陷病毒(HIV)相结合或是与其发生相互作用(Guteil W. G.等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，1994，6594-6598)，因而有人提出DPP-IV抑制剂在治疗AIDS方面可能有一定作用(Doreen Μ. A.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，1996，2745-2748)。除了参与免疫系统的关键作用之外，DPP-IV的主要功能源于其如上所述的肽分解活性。由于发现DPP-IV是牵涉到小肠中胰高血糖素样蛋白_1(以下称为“GLP-1”)降解的关键酶，人们对DPP-IV的作用给予了特别的关注(Mentlein R.等人，Eur. J. Biochem., 1993,829-835)。GLP-I是由30个氨基酸组成的肽类激素，该肽类激素由肠L细胞分泌，作为小肠摄入食物的响应(Goke R.等人，J.Biol. Chem.，1993，19650-19655)。由于已知这种肽类激素对于胰岛素在控制餐后血糖水平方面的作用具有提高效力的效果(Hoist J.J.等人，Diabetes Care, 1996，580-586)，人们假定DPP-IV抑制剂也可能有效地用于治疗II型糖尿病。基于这一假设，开发了早期形式的DPP-IV抑制剂，并有一些报道证明了其在动物试验中的治疗有效性(Pauly R. P.等人，Metabolism，1999，385-389)。此夕卜，缺少DPP-IV 的小鼠或大鼠维持GLP-I活性和高的胰岛素水平，从而使血糖水平降低，DPP-IV基因的这一基因中断或基因突变对个体动物的存活并未显示出显著的影响(Marguet D.等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，2000，6874-6879)。因此，人们提出，DPP-IV作为治疗II型糖尿病的强效治疗剂是可行的，这也加快了 DPP-IV抑制剂的研发。GLP-I与各种组织中受体的结合会引起饱腹感(饱胀的感觉)、胃排空的延迟以及受促进的胰细胞生长。因此，通过将GLP-I本身进行静脉内给药，用于治疗上述II 型糖尿病的临床试验正逐渐增加(Verdich C.等人，J.Clin. Endocrinol. Metab.，2001， 4382-4389)。GLP-1 的体内半衰期仅为 2 分钟(Kieffer T. J.等人，Endocrinology，1995， 3585-3596)，因而如此短的半衰期成为直接将GLP-I用作治疗剂的主要障碍。从那以后，众多的研究小组和研究机构针对GLP-I的衍生进行了许多尝试，结果是开发出了能够将短 的体内半衰期延长的肽，并将其商品化(Deacon C. F.，Diabetes，2004，2181-2189)。然而，这一 GLP-I衍生物仍然受到作为注射制剂的根本性限制。此外，由于活性GLP-I (7-36)仅在很短的时间内(如2分钟)被DPP-IV降解并随后转化为非活性GLP-l(9-36)这一事实，大量的关注正越来越多地集中于对高效DPP-IV抑制剂的开发。开发DPP-IV抑制剂的开始阶段与其他抑制剂的开发趋势相类似。也就是说，大多数的研究结果都是对于底物类似物而言的。这些底物类似物中具有代表性的一种是作为早期研究的产物所得到的二肽衍生物；基于DPP-IV对于含有脯氨酸这一特定氨基酸的肽显示出显著亲和力的事实，上述早期研究在具有与脯氨酸(Pro)的结构类似的母核上进行 (Chinnaswamy T.等人，J. Biol. Chem.，1990，1476-1483)。脯氨酸类似结构的典型实例包括吡咯烷(pyrrolidide)和噻唑烷(thiazolidide)，并且含有这些母核化合物的衍生物对于 DPP-IV酶显示出可逆的竞争性抑制活性(Augustyns KJL.等人，Eur. J. Med. Chem.，1997， 301-309)。在这些广泛研发的产物中，对于特定化合物尤其是Val-Pyr (缬氨酸-吡咯烷) 和Ile-Thia(异亮氨酸-噻唑烷)等的作用机制和功效进行了不断的试验。特别来说，由于Val-Pyr结构对于DPP-IV显示出相对较弱的抑制活性(Hanne B. R.等人，Nat. Struct. Biol.，2003，19-25)，所以大量的关注都集中于Ile-Thia，这推动了对Ile-Thia化合物衍生物进行深入细致的钻研和探究。除了上述钻研和探究所关注并得到的衍生化合物之外，具有最突出的活性的化合物为由Merck&Co.，Inc.尝试开发的β-氨基酸噻唑烷系列。然而，根据在大鼠中进行的药效学试验和药物动力学试验的结果，所得到的化合物显示出十分低的生物利用度 (bioavailability)，并且在抑制酶活性方面具有明显的局限性(Jinyou Xu等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2004，4759-4762)。因此，由于存在严重的缺点，人们中断了对此系列化合物的进一步开发。在上述调研的过程中，Merck注意到除了噻唑烷化合物母核之外，β _氨基酸同样是对于DPP-IV抑制活性具有显著效果的关键因素。这一发现被应用于用不同的母核化合物代替噻唑烷母核的方法(Linda L. B.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2004， 4763-4766)。通过随后的研究，人们合成出了用哌嗪母核代替噻唑烷母核的各种衍生物，并进行了药效测试和药效学研究。遗憾的是，Merck的哌嗪衍生物仍然受困于十分低的生物利用度。根据为克服这一缺点而进行的化合物优化，人们通过将哌嗪基团修饰为三唑并哌嗪基团开发出了西他列汀(Sitagliptin)，即产品MK-0431(商品名JANUVIA)。在2006年
获得美国FDA新药批准的情况下，这一产品目前在市面上有售。
权利要求
1. 一种用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物，所述药物组合物包含以下活性成分(1)由下述式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及(2)—种或多种其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂；
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，由式1表示的化合物选自于由下列化合物所组成的组(1)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]_3_(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮；(2)⑶-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]_3_(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮；(3)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]_3_(甲氧基甲基)哌嗪-2-酮；(4)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]_3_(异丙氧基甲基)哌嗪-2-酮；(5)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]_3_(环戊基氧基甲基)哌嗪-2-酮；(6)(R) -4- [ (R) -3-氨基-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3- [( 二乙基氨基)甲基]哌嗪-2-酮；(7)(R) -4-[ (R) -3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酰基]_3_[(甲基乙基氨基)甲基] 哌嗪-2-酮；(8)(R) -4- [ (R) -3-氨基-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(吗啉代甲基)哌嗪-2-酮；以及(9)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]_3_(叔丁基硫基甲基)哌嗪-2-酮。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的药学上可接受的盐由酸制得，所述的酸选自于由下列酸所组成的组乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、 葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、己二酸、乙酸、柠檬酸、盐酸、磷酸、 琥珀酸、酒石酸以及己二酸。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、 其水合物或其溶剂合物为二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂选自于由双胍、胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、α -葡糖苷酶抑制剂和大麻素受体-1拮抗剂所组成的组。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂为双胍。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的双胍为二甲双胍、丁双胍或苯乙双胍。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物以基于各自ED3tl值的比值91至13的比例包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐以及双胍。
9.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物以基于各自ED3tl值1 1 的比例包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐以及双胍。
10.如权利要求6所述的药物组合物，其中，基于1重量份的式1所表示的化合物，所述的药物组合物包含16. 7-450重量份的双胍。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂为胰岛素增敏剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述的胰岛素增敏剂具有噻唑烷二酮 (TZD)结构。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述的胰岛素增敏剂选自于由曲格列酮、 环格列酮、罗格列酮、吡格列酮和恩格列酮所组成的组。
14.如权利要求11所述的药物组合物，其中，基于1重量份的式1所表示的化合物，所述的药物组合物包含0. 01-0. 4重量份的胰岛素增敏剂。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂为胰岛素促分泌素。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中，所述的胰岛素促分泌素选自于由下列物质所组成的组格列本脲(优降糖)、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、glycy 1 amide、格列戊脲、瑞格列奈和那格列奈。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其中，基于1重量份的式1所表示的化合物，所述的药物组合物包含0. 2-3. 2重量份的胰岛素促分泌素。
18.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂为 α-葡糖苷酶抑制剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述的α-葡糖苷酶抑制剂选自于由阿卡波糖、伏格列波糖、乙格列酯和米格列醇所组成的组。
20.如权利要求18所述的药物组合物，其中，基于1重量份的式1所表示的化合物，所述的药物组合物包含0. 03-0. 18重量份的α -葡糖苷酶抑制剂。
21.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂为大麻素受体-1拮抗剂。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中，所述的大麻素受体-1拮抗剂选自于由利莫那班、奥特那班、伊必那班和苏利那班所组成的组。
23.如权利要求21所述的药物组合物，其中，基于1重量份的式1所表示的化合物，所述的药物组合物包含1-10重量份的大麻素受体-ι拮抗剂。
24.如权利要求1所述的药物组合物，其中，由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂被预先混合进行制剂或分别进行制剂。
25.如权利要求1所述的药物组合物，其中，将所述的药物组合物制剂为口服给药的形式。
全文摘要
本发明涉及用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物，所述的组合物包含以下活性成分抑制二肽基肽酶-IV(DPP-IV)活性的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及一种或多种其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂。所述的药物组合物显示出优异的葡萄糖耐受性，有效地控制血糖水平并减少脂肪量，因而可用于预防和治疗糖尿病和肥胖症等。
文档编号A61K31/4965GK102256605SQ200980151387
公开日2011年11月23日 申请日期2009年10月16日 优先权日2008年10月17日
发明者刘武姬, 孙文虎, 安国俊, 尹泰铉, 崔圣贤, 梁银京, 申昌烈, 蔡洧娜, 郭祐宁, 金兴载, 金舜会, 闵钟弼 申请人:东亚制药株式会社