专利名称：递送有效浓度的活性剂至眼睛后段的局部眼用溶液组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于局部眼部给药的包含坦度螺酮的独特药物组合物。这种组合物用于向眼睛后段提供坦度螺酮，以治疗影响该组织的病症。相关技术的描述对于眼新血管形成和血管渗透性增加引起的疾病，还没有可治愈的方法。AMD的目前治疗方法包括激光凝固法和光动力学疗法(PDT)。光凝固法对眼部新血管形成和血管渗透性提高的作用只是通过热破坏视网膜细胞获得的。PDT通常需要缓慢地注入染料，接着应用非热激光光线。治疗通常引起暂时性停止或减少其渗漏的血管异常。PDT治疗可能需要在第一年期间每3个月重复一次，至多重复3至4次。与PDT治疗有关的潜在问题包括1-4%的患者出现头痛、视觉模糊、视觉清晰度降低和视觉间隙减少，许多患者的部分恢复的视觉实质性降低。而且，在PDT治疗之后，患者必须立即避免直射光5天，以防止晒伤。 最近，US批准了重组人化的IgG单克隆抗体片段(ranibizumab)治疗患有年龄相关性黄斑变性的患者。该药物典型地经由玻璃体内注射给药，每月一次。目前还没有批准可以局部给药用于治疗涉及眼睛后部组织病症的药剂。从机理上来说，对于到达眼睛后段的药物分子，活性分子必须渗透穿过角膜，然后扩散穿过前房、虹膜、晶状体和玻璃体。这是一个非常长且曲折的途径。结果的生物利用度较差。可选地，已经提出可以通过如下方法将活性分子递送到眼睛后段首先，使药物渗透穿过结膜-巩膜/组织，然后可以经由血管系统沿着巩膜组织和眼球扩散达到眼睛后部。本发明的一个实施方案是提供一套药物规格(requirements)，通过结膜巩膜途径可以将来自其的活性分子有效地递送到眼睛后段。可被考虑潜在地用于治疗眼新血管形成和血管渗透性增加有关的疾病和其它疾病的许多化合物的水溶性差。水溶性差的化合物是在治疗有效浓度下不溶于水性生理学可接受赋形剂中的物质。水溶解度是水溶性差化合物的制剂开发的一个重要参数。坦度螺酮是一种由日本的Sumitomo研究并销售的抗焦虑剂。坦度螺酮的柠檬酸盐以片剂形式给药，用于治疗该适应症。坦度螺酮碱具有的分子量为383. 75，其柠檬酸盐离子具有的分子量为192.07。因此，其柠檬酸盐离子包含坦度螺酮柠檬酸盐分子量的约三分之一(1/3)。然而，证实口服剂型中的坦度螺酮柠檬酸盐具有获得抗焦虑产物功效的足够的生物利用度。然而，将坦度螺酮柠檬酸盐配制成局部眼部制剂具有一些固有的困难。与口服剂型不同，局部眼部制剂具有一些独特的必要条件。不仅活性剂必须是生物可利用的，而且制剂必须对于患者是舒适的。例如，当局部给药至眼睛时，其不应当引起眼部刺痛。不舒适的滴眼剂的的缺点很多。由于眼部刺痛，很可能降低患者顺应性。刺痛通常也引起流泪过多，导致活性剂的生物利用度降低，因为泪液冲走了所述试剂。需要这样一种制剂，其提供提高的化合物的溶解度，同时也经由局部给药提供足够的化合物生物利用度，以便保持其治疗潜能。本发明提供用于局部眼部给药的溶解性差的化合物的安全有效的剂型，其用于治疗影响眼睛后部组织的眼部疾病，比如由内皮细胞增殖、血管渗漏、炎症和血管生成引起的那些眼部病症。本发明进一步提供剂型和沿着结膜-巩膜途径给药这种剂型的方法。发明简述本发明通过提供眼用组合物克服了现有技术的这些缺点及其它缺点，所述眼用组合物用于治疗由于血管生成、内皮细胞增殖增加、炎症或血管渗透性提高引起的眼部疾病。 在本发明的一个方面中，提供一种药物组合物，其中将坦度螺酮的游离碱形式或坦度螺酮的盐酸盐加入到用于局部递送至患者眼睛的眼用溶液中。局部施用本发明的组合物将治疗水平的活性剂递送至眼睛后段(即，视网膜、脉络膜等)。在另一个方面，本发明提供一套药物规格，通过结膜巩膜途径可以将来自其的活性分子坦度螺酮有效地递送到眼睛后段。在本发明中使用的活性剂的浓度通常为基本上大于0. 01%。0. 至IOwt %的浓度是优选的，0. 25 %至5 %的浓度是更优选的，0. 5 %至2. 0 %的浓度是最优选的。用于本发明的组合物中的活性剂的其它优选的方面包括PKa接近于生理学pH ；高亲脂性；以及在生理学pH下几乎不溶(即，小于0. )。本发明的优选的组合物在pH4. 0以上时是溶液，并且当局部施用至眼睛时是无刺痛性的。在本发明的组合物中使用的缓冲盐优选地具有的 PKa不在剂型pH和生理学pH7. 4之间。用于提高活性剂生物利用度的另一个优选的标准是确定提供最高溶解度的组合物的PH范围。对本领域技术人员显而易见的是，所述组合物的pH将取决于组合物中活性剂的浓度和盐形式。基于溶解度PH分布，本发明的pH通常为pH4. 5至pH7. 0，优选的pH范围为4. 7至5. 5。如溶解度pH分布图(图1)所示，坦度螺酮柠檬酸盐的溶解度显著地低于游离碱的溶解度。该结果应归于形成较不溶的坦度螺酮柠檬酸盐结晶。本发明的另一个实施方案是发现了受到结晶盐的形成影响的这一出人意料的溶解度分布。所述发现还提供了使用本发明的游离碱或HCl盐的另一个原因。根据本发明的优选的组合物的一个实例包括作为活性剂的约1. 1% (w/v)的坦度螺酮盐酸盐；和作为缓冲盐的约0.01% (w/v)的苯扎氯铵；和具有约5.1 士0.4的pH。根据本发明的另一种优选的组合物包括约0. 至2%的坦度螺酮(w/v)，呈盐酸盐或游离碱形式；和约0. 5%的HPMC。所述优选的组合物可以是溶液或悬浮液形式。本发明进一步提供一种通过局部给药本文描述的组合物治疗眼睛后段的眼部疾病的方法。例如，本发明的组合物优选地经由局部眼部给药来给药至患有下述疾病的患者眼睛血管生成或与眼部病症相关的血管渗透性增加，或以新血管形成或血管渗透性为特征的病症。
下述附图构成本说明书的一部分，其包括在内进一步证实本发明的一些方面。参照这些附图与本文给出的具体实施方案的详细说明的组合可以更好地理解本发明。图1显示作为组合物pH函数的坦度螺酮的溶解度。
图2显示包含0. 5% HPMC的0. 2%坦度螺酮溶液的pH对房水和视网膜δ中坦度螺酮浓度的影响。图3显示在给药包含0. 5% HPMC的坦度螺酮溶液(ρΗ6. 0)对比给药包含0. 5% HPMC的坦度螺酮悬浮液(ρΗ7. 5)之后30分钟滴注后，房水和视网膜δ中坦度螺酮的浓度。图4显示来自在蓝光暴露五( 天之后，局部眼部给药包含高度不溶性活性剂的 1. 75%眼用溶液来自大鼠的ERG a-和b_波响应振幅。图5显示在局部眼部给药包含高度不溶性活性剂的1. 75%眼用溶液的大鼠中，在 1个月恢复期之后，闪光引起的视网膜电反应的重新评价。这样的重新评价证实了该光诱导的功能损害的不可逆性。优选的实施方案的详细说明如上所述，本发明提供包含具有水溶性差的活性剂比如坦度螺酮的组合物，其用于治疗由内皮细胞增殖、血管渗透性增加、炎症或血管生成引起的眼部病症。本发明的组合物用于治疗与微血管病理、血管渗透性提高和眼内新血管形成相关的病症，包括糖尿病性视网膜病(DR)、年龄相关性黄斑变性(AMD)和视网膜水肿。简而言之，在本发明的内容中，活性剂应当理解为水溶性差的药剂，比如坦度螺酮。通常，在本发明的组合物中有用的原料药将是高度亲脂性的，且在生理学pH下几乎不溶(小于0.1%)；和具有接近于生理学pH的pKa。本发明的组合物具有需要的有效的药物浓度，其基本上大于0.01% ；通常配制成pH4.0以上的溶液；是无刺痛性的；组合物中缓冲盐的PKa应当不在剂型pH至生理学pH7. 4之间的范围中。本发明人发现当给药至眼睛时，化合物坦度螺酮的柠檬酸盐形式有刺痛性。该眼部刺痛进一步被下述事实加重由于所述化合物的溶解度-PH分布，眼用溶液必须配制在酸性条件比如PH5中。坦度螺酮具有两个pKa 2. 17和7. M。根据Handerson-Hassell^ach 关系，坦度螺酮的溶解度随着PH降低低于其pKa 7. 54时而显著地增加。本发明人发现当局部给药时，包含坦度螺酮的游离碱形式或盐酸盐的眼用溶液比包含坦度螺酮的柠檬酸盐的组合物更舒适。提高舒适性的准确原因不是已知的。然而，不受理论的束缚，假定高浓度柠檬酸溶液在低PH下加重了感觉神经的负担，因此造成坦度螺酮的刺痛。进一步，因为柠檬酸具有三个PKa (3. 15,4. 77和6. 4)，其高缓冲能力将使泪液膜的PH保持在酸性条件下延长的时间。随着泪液膜的pH逆着pKa 6.4向上移动，柠檬酸被泪液膜组分以非常慢的速率中和。众所周知单独的酸性溶液会引起眼部刺痛。当使用坦度螺酮的游离碱或盐酸盐代替柠檬酸盐时，本发明的坦度螺酮眼用溶液在本文描述的范围之内的PH下，更加舒适且刺痛少得多。本发明人进一步发现当将溶液的pH配制在柠檬酸的3. 15和4. 77pKa之间时，坦度螺酮柠檬酸盐的溶解度实质上比来自于通过Handerson-Hasselhch关系预测的理论溶解度降低。在该PH范围中，柠檬酸载有一个正电荷，坦度螺酮载有一个负电荷。电荷相互作用引起坦度螺酮柠檬酸盐沉淀，其使得该组合物不稳定。因此，当眼用溶液中坦度螺酮的目标浓度高于在溶解度-PH分布图中观察到的时，坦度螺酮的柠檬酸盐是不可接受的。本发明人证实坦度螺酮的游离碱形式不会显示出柠檬酸盐所观察到的该溶解度的倾向(图1)。坦度螺酮的眼部生物利用度显示出改善眼睛前段的生物利用度的常规方法不适用于眼睛后段。结果提示渗透穿过角膜途径不是有效的，其意味着结膜-巩膜途径可能是眼睛后段生物利用度的控制因素。本发明人经由局部给药能够出人意料地获得视网膜组织中高水平的坦度螺酮(图2和图幻。提供在视网膜组织中这种出人意料地高药物水平的一套眼科组合物的药物规格如下1.组合物应当包含高度亲脂性且在生理学pH下几乎不溶(小于0. 1%)的原料药；2.组合物中的原料药具有接近于生理学pH的pKa ；3.组合物中的原料药的盐形式不应当具有小于游离碱和盐酸盐晶体的溶解度；4.组合物中的有效药物浓度应当基本上大于0. 01% ；优选地大于0. 1% ；最优选大于0. 25% ；5.所述组合物应当配制成在约pH4. 0至pH7. 0的溶液，并且是无刺痛性的；6.组合物应当包含缓冲盐，该缓冲盐具有在在剂型pH和生理学pH7. 4之间的范围以外的PKa ；满足上述规格的组合物将递送有效浓度的原料药至眼睛后段。在优选的实施方案中，原料药或活性剂应当是坦度螺酮，如本文使用的，其包括坦度螺酮和不同于坦度螺酮柠檬酸盐的任何药学可接受的盐或坦度螺酮的其它形式。在本文描述的组合物中使用的优选的坦度螺酮形式是游离碱或盐酸盐。本文描述的组合物特别期望用于局部治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)和AMD相关疾病，比如湿性AMD继发的地图状萎缩(geographic atrophy)。本发明的剂型提供优于常规剂型的大量优点。本发明的一个优点是包含在组合物内的治疗水平的活性原料药经由局部递送至眼睛到达视网膜组织。另一个优点是当局部递送至眼睛时，所述组合物是无刺痛性的。本发明的组合物可以配制成水溶液或非水溶液，但优选地为水溶液。另外，所述组合物可以是配制成混悬剂、凝胶剂、乳剂及本领域技术人员已知的其它剂型。本发明的眼科组合物将配制成与眼睛和/或用该组合物处理的接触透镜相容。本发明眼科组合物的优选的渗透压范围是150至350毫渗摩尔/千克(mOsm/kg)。范围200 至300m0sm/kg是特别优选的，渗透压约^OmOsm/kg是最优选的。本发明的眼科组合物的 PH可以为约4. 5至约7. 0，但可以优选地相对较低，如本文详述的。因为，通常眼科剂型需要等渗或接近等渗，可以用合适的非电离张度剂调节剂型的张力，所述张度剂包括，但不限于丙二醇、甘油、甘露醇和山梨醇。用于任何特定人类或动物的活性剂的具体剂量水平取决于多种因素，包括使用的活性化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、给药时间、给药途径和处于治疗中的病理情况的严重性。本文描述的剂型预期局部递送。在本发明的优选的实施方案中，活性剂或水溶性差的药剂的含量为约0. 至约10%。更优选地，活性剂的含量为约0. 25%至约5%，最优选地为约0.5%至约2.0%。将坦度螺酮盐酸盐的眼科剂型的一般组合物提供在表1中。表1中提供的一般组合物包括作为剂型一部分的防腐剂。表 1局部眼科剂型的一般组合物
权利要求
1.局部眼科组合物，所述组合物包含活性剂，其具有通过分布系数测量的亲油性Log D大于1. 4、在生理学PH的溶解度小于 0. 和在7. 0至8. 0之间的pKa，其中所述活性剂在组合物中的有效浓度大于0. 1% ；和缓冲盐，其具有在剂型pH至生理学pH 7. 4的范围之外的pKa ；以及缓冲盐，其不会形成比游离碱的溶解性更低的盐晶体；其中所述组合物是不含表面活性剂的溶液；其中所述组合物是具有4. 0至7. 0的pH范围的溶液。
2.权利要求1的眼科组合物，其中所述活性剂是坦度螺酮或其盐，条件是所述活性剂不是坦度螺酮柠檬酸盐。
3.权利要求2的眼科组合物，其中坦度螺酮的结晶形式选自坦度螺酮游离碱和坦度螺酮盐酸盐。
4.权利要求1的眼科组合物，其中所述活性剂的浓度为0.至10%。
5.权利要求1的眼科组合物，其中所述活性剂的浓度为0.至10%。
6.权利要求1的眼科组合物，其中所述组合物具有的pH为4.7至5. 5。
7.权利要求1的眼科组合物，其中所述组合物的pH为约5.1。
8.权利要求1的眼科组合物，其中当局部给药至眼睛时，所述组合物不会引起刺痛的感觉。
9.一种治疗遭受地图状萎缩的患者中地图状萎缩的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛局部给药权利要求1的眼科组合物。
全文摘要
本发明涉及包含活性剂比如坦度螺酮游离碱或盐酸盐的有效药物组合物的开发，其用于局部递送至眼睛以治疗视网膜病症。
文档编号A61K31/505GK102264344SQ200980151752
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月8日 优先权日2008年12月22日
发明者L·W·施奈德, M·A·乔罕, W·W·韩 申请人:爱尔康研究有限公司