专利名称：吸入用干粉药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗或预防流感病毒感染的吸入用干粉药物组合物；该药物组合物的药效成分是具有神经氨酸酶抑制活性的化合物，且该药物组合物任选地含有具有特定粒径分布的稀释剂。本发明还涉及一种以特定剂量和特定频率给予的、用于治疗或预防流感病毒感染的吸入用干粉药物组合物。
背景技术：
日本专利第3209946号(专利文献1)公开了具有神经氨酸酶抑制活性的化合物， 其包括以下所示的式(I )表示的化合物。式(I )表示的化合物具有优异的神经氨酸酶抑制活性，并且期待其可用作治疗及预防流感病毒感染的药物。日本专利第4205314号 (专利文献2)公开了式(I )表示的化合物可以长时间在肺等呼吸组织中维持一定的浓度 (专利文献2)。将式(I )表示的化合物给予至受试体的呼吸系统时，可以产生治疗/预防流感病毒感染的效果，并且该化合物能够停留于该受试体的呼吸组织(如上气道和肺)中。因此，式(I)表示的化合物需要采用经胃肠外途径将化合物传送至呼吸组织的给药方法和剂型进行给药而不是经由口服吸收给药。吸入剂是可以经胃肠外途径给药的剂型。吸入剂的实例包括加压定量吸入剂，其含有分散于加压的液化抛射剂中以使可将其释放入大气压力中并被吸入的药物；以及干粉吸入剂。然而，由于针对氯氟烃使用的规定以及氯氟烃替代品对环境产生的高度的温室效应，因此在1990年代，加压定量吸入剂(其中将氯氟烃用作抛射剂)快速地被干粉吸入剂取代。例如，干粉吸入剂包括扎那米韦(商品名=Relenza)(专利文献3)，扎那米韦是类似于本发明干粉药物组合物的具有神经氨酸酶抑制活性的抗流感药。具体地，干粉吸入剂由待吸入的粉末制剂和吸入用装置构成。粉末制剂储被存储于胶囊、泡罩、或装置中的贮存器或给药盘等容器中，通过受试体的吸气而从该容器中吸入单剂量的粉末。据报道，能够到达受试体呼吸组织的颗粒的直径大约为2至4 μ m(非专利文献1)。也有报道，具有4. 7 μ m以下粒径的药物的量(细颗粒给药)与到达肺的药物的量之间存在着相关性(非专利文献2)。因此，必须将用于干粉吸入剂的药物微粒化。然而，这种微粒化药物具有如下问题其单独时具有低流动性，且在制造制剂的过程中难以操作。这种微粒化药物还会粘附到装置上，并且可导致喷雾性低的问题。对于这些问题，已知有三种改进方法。一种是将具有大于微粒化药物的、30至 300 μ m粒径的载体添加到微粒化药物中，以改善该微粒化药物的流动性和粘附性问题的方法。乳糖、葡萄糖等被用作载体。乳糖、葡萄糖等颗粒的一部分表面具有高表面能，沉积在该部分上的微粒化药物不容易从载体脱离。因此，当把乳糖、葡萄糖等用作载体时，则采用包括首先用微粒覆盖高表面能部分然后再将微粒化药物与其混合的制造方法(顺序混合法) (非专利文献3和4)。另一种是将细药物颗粒本身或者细药物颗粒与具有相同粒径的载体颗粒的混合物形成为松散结合的具有较大粒径的聚集体的方法。再一种是基于多孔颗粒的空气动力学粒径小于几何学粒径的原理，将药物形成为具有高孔隙率的多孔颗粒的方法。报道有下述情例子多孔颗粒在吸入时显示出与细颗粒相当的到达肺的能力，同时它们还具有不易发生流动性或粘附方面问题的程度的粒径 (非专利文献5)。对于显示优异神经氨酸酶抑制活性并期待用作治疗及预防流感病毒感染的药物的式(I )表示的化合物，尚未发现将其传送给接受者并将其传送至呼吸系统的合适剂型。 因此，需要开发出一种适于将化合物传送至呼吸组织的给药方法和剂型。与式(I )表示的化合物同样地显示神经氨酸酶抑制活性的现有抗流感药，包括奥司他韦磷酸盐(商品名Tamif Iu，专利文献4)和扎那米韦(商品名Relenza，专利文献3)。为了治疗，这些现有药物必须每日2次重复给药5天。如果与这些现有药物相比可以减少给药次数的话，则可提高给药方便性。由于其长时间停留在病毒生长位置(如肺和其它器官)的特性，因此也期待可带来如下益处在一次或两次给药后可以抑制病毒感染的传播从而防止继发损害。因此，一直存在着开发如下抗流感药的需求其显示具有等于或高于现有药物的神经氨酸酶抑制活性，并且可以采用与现有药物相比能提供更好的给药方便性且更好地防止感染传播的给药剂量和给药频率来给药。现有技术文献专利文献
专利文献1 日本专利公开第3209946号(美国专利第6340702号说明书，欧洲专利第 823428号说明书)
专利文献2]日本专利公开第4205314号专利文献3 国际专利申请公开第91/16320号小册子专利文献4 国际专利申请公开第96/26933号小册子非专利文献
非专利文献 1 Thorax, 51，977-980(1996) 非专利文献 2 Jnterpharm Press, 273-281 (1996) 非专利文献 3 J. Pharm Pharmacol, 34，141-145(1982) 非专利文献 4 =Powder Technol, 11，41-44(1975) 非专利文献 5 =Science, 276，1868(1997)。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的发明者们对治疗/预防流感病毒感染的药物进行了多年的认真研究。结果， 发明者们发现，在将具有神经氨酸酶抑制活性的以下式(I )的化合物用作药效成分时、或在将稀释剂加入其中、以及在将药效成分和稀释剂的粒径分布分别控制在特定范围内时， 可以提供下述吸入用干粉药物组合物，其可有效地传送至接受者的呼吸组织(如上气道和肺)(即，具有较高的到达呼吸系统的能力)并具有优异的流动性、填充性、分散性和吸入性。发明者们还发现了用于本发明吸入用干粉药物组合物的优异的剂量和优异的给药频率，从而完成了本发明。
用于解决问题的方法本发明涉及以下吸入用干粉药物组合物，其含有式(I )表示的化合物
以及任选的式(II )表示的化合物
其药理学上可接受的盐、或其水合物作为药效成分；上述[1]所述的吸入用干粉药物组合物，其含有式(I)表示的化合物的结晶水合物形式、以及任选的式(II )表示的化合物的结晶水合物形式作为药效成分；上述[1]所述的吸入用干粉药物组合物，其含有式(I)表示的化合物的结晶一水合物形式、以及任选的式(II )表示的化合物的结晶一水合物形式作为药效成分；吸入用干粉药物组合物，其基本上由上述[1]至[3]中任一项所述的药效成分构
成；上述[1]至W]中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述药效成分具有利用粒径分析-激光衍射法测定的3. 2 μ m以下的50重量％粒径，以及8. 0 μ m以下的90
重量％粒径；上述[1]至[5]中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述药效成分通过微粒化法来制备，所述微粒化法选自干式粉碎法(所述干式粉碎法选自喷射研磨法和销棒研磨法)、湿式粉碎法、喷雾干燥法和冷冻干燥法；上述[1]至[5]中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述药效成分的微粒化法是喷射研磨法；上述[1]、[2]、[3]和[5]至[7]中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其进一步含有稀释剂；上述[8]所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂选自糖(所述糖选自乳糖、甘露糖醇、麦芽糖和葡萄糖)、氨基酸(所述氨基酸选自苯丙氨酸、亮氨酸和甘氨酸)、脂质(所述脂质选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富马酸钠和卵磷脂)、 无机盐(所述无机盐选自磷酸钠、氯化钠、磷酸氢钙和磷酸钙)、乳糖聚合物(所述乳糖聚合物选自聚乳糖、和乳酸-羟基乙酸共聚物)、及其水合物；上述[8]所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂是乳糖水合物；上述[8]所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂是乳糖水合物、或者具有不同粒径分布的两种乳糖水合物的混合物；上述[8]所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含 乳糖水合物，其具有符合下述中的一个条件的粒径分布
(条件1)利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，
5 μ m至60 μ m的10重量％粒径、
50 μ m至110 μ m的50重量％粒径、和
75 μ m至160 μ m的90重量％粒径，或者
(条件2)在利用空气卷吸法测定的粒径分布中，
粒径小于32 μ m的级分、
粒径小于63 μ m的级分、和
粒径小于100 μ m的级分
分别构成所述乳糖水合物的5至10重量%、70至100重量％、和100重量％，以及
另一种乳糖水合物，其具有符合下述中的一个条件的粒径分布
(条件幻利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，
3μπι以下的10重量％粒径、
20 μ m以下的50重量％粒径、和
54 μ m以下的90重量％粒径，或者
(条件4)在利用空气卷吸法测定的粒径分布中，
粒径小于45 μ m的级分、
粒径小于63 μ m的级分、和
和粒径小于150 μ m的级分
分别构成90至100重量％、98至100重量％、和100重量％ ；上述[1 所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，并且所述符合(条件1)的乳糖水合物进一步符合(条件幻利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，
19 μ m至43 μ m的10重量％粒径、 53 μ m至66 μ m的50重量％粒径、和 75 μ m至106 μ m的90重量％粒径；上述[1 所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，并且所述符合(条件1)的乳糖水合物进一步符合(条件6)利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，
5 μ m至15 μ m的10重量％粒径、 50 μ m至100 μ m的50重量％粒径、和 120 μ m至160 μ m的90重量％粒径；[15]上述[1 所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，并且所述符合(条件1)的乳糖水合物进一步符合(条件7)利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，
30 μ m至60 μ m的10重量％粒径、
70 μ m至110 μ m的50重量％粒径、和
110 μ m至150 μ m的90重量％粒径；上述[1 所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物进一步符合(条件8)利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，
Iμ m至3 μ m的10重量%粒径、
IIμ m至20 μ m的50重量％粒径、和
37 μ m至M μ π!的90重量％粒径；上述[1 所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物进一步符合(条件9)利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，
5 μ m以下的50重量％粒径、和
10 μ m以下的90重量％粒径；上述[1 所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件2)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物进一步符合上述[16]中所述的(条件8)；上述[1 所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件2)的乳糖水合物和符合(条件4)的乳糖水合物；上述[1 所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件4)的乳糖水合物，并且所述符合(条件1)的乳糖水合物进一步符合[13]中所述的(条件5)；上述[1 所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，并且所述符合(条件1)的乳糖水合物进一步符合上述[13]中所述的(条件幻，所述符合(条件幻的乳糖水合物进一步符合上述[16] 中所述的(条件8)；上述[18]中所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件2) 的乳糖水合物和符合(条件8)的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物与所述符合(条件8)的乳糖水合物的重量比为50:50至100:0 ；上述[19]所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件2)的乳糖水合物和符合(条件4)的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物与所述符合(条件4)的乳糖水合物的重量比为50:50至100:0 ；上述[20]所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件5)的乳糖水合物和符合(条件4)的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物与所述符合(条件4)的乳糖水合物的重量比为50:50至100:0 ；上述[21]所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件5)的
11乳糖水合物和符合(条件8)的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物与所述符合(条件8)的乳糖水合物的重量比为50:50至100:0 ；上述[18]或[2 所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件2)的乳糖水合物和符合(条件8)的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物具有由筛分控制的粒径，所述符合(条件8)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒径；上述[19]或[2 所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件2)的乳糖水合物和符合(条件4)的乳糖水合物，所述符合(条件幻的乳糖水合物具有由筛分控制的粒径，所述符合(条件4)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒径；上述[20]或[24]所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件5)的乳糖水合物和符合(条件4)的乳糖水合物，所述符合(条件幻的乳糖水合物具有由筛分控制的粒径，所述符合(条件4)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒径；上述[21]或[2 所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件5)的乳糖水合物和符合(条件8)的乳糖水合物，所述符合(条件幻的乳糖水合物具有由筛分控制的粒径，所述符合(条件8)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒径；[1]、[2]、[3]和[5]至[29]中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其含有以无水物换算计的4重量％至30重量％的所述药效成分；上述[1]、[2]、[3]和[5]至[29]中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其含有以无水物换算计的15重量％至25重量％的所述药效成分；[1]、[2]、[3]和[5]至[29]中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其含有以无水物换算计的20重量％的所述药效成分；上述[1]至[32]中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其通过选自物理混合法、喷雾干燥法和冷冻干燥法的方法而制造；上述[1]至[32]中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其通过物理混合法而制造；上述[1]至[34]中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其含有上述[1]中所示式(I )表示的化合物、以及任选的上述[1]中所示式(II )表示的化合物、其药理学上可接受的盐、或其水合物作为药效成分；其中在流感病毒感染发病前通过吸入至人受试体的呼吸系统而给药的药效成分的剂量为以无水物换算计的5至120mg ；上述[1]至[34]中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其含有上述[1]中所示式(I )表示的化合物、以及任选的上述[1]中所示式(II )表示的化合物、其药理学上可接受的盐、或其水合物作为药效成分；其中在流感病毒感染发病前通过吸入至人受试体的呼吸系统而给药的药效成分的剂量为以无水物换算计的5至120mg，所述剂量作为单次剂量或以两次分开的剂量来使用；上述[35]或[36]所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述药效成分的剂量为以无水物换算计的20mg，其是以单次吸入剂量来给药；上述[36]所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述药效成分的剂量为以无水物换算计的20mg，其是以两次吸入剂量来给药；上述[35]或[36]所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述药效成分的剂量为以无水物换算计的40mg，其是以单次吸入剂量来给药；[40]上述[35]或[36]所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述药效成分的剂量为以无水物换算计的80mg，其是以单次吸入剂量来给药。可以利用分子内酰基转移反应将上述式(II )表示的化合物(以下也称为化合物 (II )(以下，本说明书中其它化合物也同样地记载))转变为化合物(I )，其中在侧链的 2位上的酰氧基转移至侧链的3位。因此，在化合物(I )的合成中，可以与化合物(I ) 一起制造化合物(II )。已知将化合物(I )给予至温血动物时，利用代谢反应(如水解反应)将侧链3 位上的酰氧基转变为羟基，以便形成化合物(III)
而显示出药理活性(例如，参见专利文献1)。将化合物(II )给予至温血动物时，利用代谢反应(如水解反应)将侧链2位的酰氧基转变为羟基，以便还形成化合物(III)。在温血动物中，化合物(I )和化合物(II )均被转变为相同的活性代谢物即化合物(III)。因此，化合物(I )和化合物(II )均可为本发明吸入用干粉药物组合物的药效成分，化合物(I )与化合物(II )的混合物也可为本发明药物组合物的药效成分。[1]中所述的式(I )禾Π式(II )通常可由式(IV )表示
其中R1和R2中的一个表示氢原子，另一个表示式CH3(CH2)6CO-所示的基团。
如下所述，本发明还涉及含有通式(IV，)表示的化合物、通式(IV ’)表示的化合物的混合物、其药理学上可接受的盐、或其水合物作为药效成分的吸入用干粉药物组合物。 具体地，本发明还涉及
(1)吸入用干粉药物组合物，其含有通式(IV’)表示的化合物
权利要求
1.吸入用干粉药物组合物，其含有式(I )表示的化合物
2.权利要求1所述的吸入用干粉药物组合物，其含有式(I)表示的化合物的结晶水合物形式、以及任选的式(II )表示的化合物的结晶水合物形式作为药效成分。
3.权利要求1所述的吸入用干粉药物组合物，其含有式(I)表示的化合物的结晶一水合物形式、以及任选的式(II )表示的化合物的结晶一水合物形式作为药效成分。
4.吸入用干粉药物组合物，其基本上由权利要求1至3中任一项所述的药效成分构成。
5.权利要求1至4中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其中，所述药效成分具有利用粒径分析-激光衍射法测定的3. 2 μ m以下的50重量％粒径、以及8. 0 μ m以下的90重量％粒径。
6.权利要求1至5中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述药效成分通过选自干式粉碎法(所述干式粉碎法选自喷射研磨法和销棒研磨法)、湿式粉碎法、喷雾干燥法和冷冻干燥法的微粒化法而制备。
7.权利要求1至5中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述药效成分的微粒化法是喷射研磨法。
8.权利要求1、2、3和5至7中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其进一步含有稀释剂。
9.权利要求8所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂选自糖(所述糖选自乳糖、甘露糖醇、麦芽糖和葡萄糖)、氨基酸(所述氨基酸选自苯丙氨酸、亮氨酸和甘氨酸)、脂质(所述脂质选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富马酸钠和卵磷脂)、无机盐(所述无机盐选自磷酸钠、氯化钠、磷酸氢钙和磷酸钙)、乳糖聚合物(所述乳糖聚合物选自聚乳糖、和乳酸-羟基乙酸共聚物)、及其水合物。
10.权利要求8所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂是乳糖水合物。
11.权利要求8所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂是乳糖水合物、或者具有不同粒径分布的两种乳糖水合物的混合物。
12.权利要求8所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含 乳糖水合物，其具有符合下述中的一个条件的粒径分布(条件1)利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，5 μ m至60 μ m的10重量％粒径、50 μ m至110 μ m的50重量％粒径、和75 μ m至160 μ m的90重量％粒径，或者(条件2)在利用空气卷吸法测定的粒径分布中，粒径小于32 μ m的级分、粒径小于63 μ m的级分、和粒径小于100 μ m的级分分别构成5至10重量％、70至100重量％、和100重量％ ；以及另一种乳糖水合物，其具有符合下述中的一个条件的粒径分布(条件幻利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，3μπι以下的10重量％粒径、20 μ m以下的50重量％粒径、和54 μ m以下的90重量％粒径，或者(条件4)在利用空气卷吸法测定的粒径分布中，粒径小于45 μ m的级分、粒径小于63 μ m的级分、和粒径小于150 μ m的级分分别构成90至100重量％、98至100重量％、和100重量％。
13.权利要求12所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，并且所述符合(条件1)的乳糖水合物进一步符合(条件幻利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，19 μ m至43 μ m的10重量％粒径、 53 μ m至66 μ m的50重量％粒径、和 75 μ m至106 μ m的90重量％粒径。
14.权利要求12所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，并且所述符合(条件1)的乳糖水合物进一步符合(条件6)利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，5 μ m至15 μ m的10重量％粒径、 50 μ m至100 μ m的50重量％粒径、和 120 μ m至160 μ m的90重量％粒径。
15.权利要求12所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，并且所述符合(条件1)的乳糖水合物进一步符合(条件7)利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有， 30 μ m至60 μ m的10重量％粒径、 70 μ m至110 μ m的50重量％粒径、和10μ m至150 μ m的90重量％粒径。
16.权利要求12所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物进一步符合(条件8)利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，1 μ m至3 μ m的10重量%粒径、11μ m至20 μ m的50重量％粒径、和 37 μ m至M μ m的90重量％粒径。
17.权利要求12所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物进一步符合(条件9)利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，5 μ m以下的50重量％粒径、和10μ m以下的90重量％粒径。
18.权利要求12所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件2)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物进一步符合(条件8)利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，1 μ m至3 μ m的10重量%粒径、11μ m至20 μ m的50重量％粒径、和 37 μ m至M μ m的90重量％粒径。
19.权利要求12所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件2)的乳糖水合物和符合(条件4)的乳糖水合物。
20.权利要求12所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件4)的乳糖水合物，并且所述符合(条件1)的乳糖水合物进一步符合(条件幻利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，19 μ m至43 μ m的10重量％粒径、 53 μ m至66 μ m的50重量％粒径、和 75 μ m至106 μ m的90重量％粒径。
21.权利要求12所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件1)的乳糖水合物和符合(条件幻的乳糖水合物，所述符合(条件1)的乳糖水合物进一步符合 (条件幻利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有，19 μ m至43 μ m的10重量％粒径、 53 μ m至66 μ m的50重量％粒径、和 75 μ m至106 μ m的90重量％粒径；并且所述符合(条件幻的乳糖水合物进一步符合(条件8)利用粒径分析-激光衍射法测定的乳糖水合物的粒径分布具有， 1 μ m至3 μ m的10重量%粒径、(11 μ m至20 μ m的50重量％粒径、和(37 μ m至M μ m的90重量％粒径。
22.权利要求18所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件2)的乳糖水合物和符合(条件8)的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物与所述符合(条件8)的乳糖水合物的重量比为50:50至100:0。
23.权利要求19所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件2)的乳糖水合物和符合(条件4)的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物与所述符合(条件4)的乳糖水合物的重量比为50:50至100:0。
24.权利要求20所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件5)的乳糖水合物和符合(条件4)的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物与所述符合(条件4)的乳糖水合物的重量比为50:50至100:0。
25.权利要求21所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件5)的乳糖水合物和符合(条件8)的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物与所述符合(条件8)的乳糖水合物的重量比为50:50至100:0。
26.权利要求18或22所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件 2)的乳糖水合物和符合(条件8)的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物具有由筛分控制的粒径，所述符合(条件8)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒径。
27.权利要求19或23所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件 2)的乳糖水合物和符合(条件4)的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物具有由筛分控制的粒径，所述符合(条件4)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒径。
28.权利要求20或M所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件 5)的乳糖水合物和符合(条件4)的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物具有由筛分控制的粒径，所述符合(条件4)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒径。
29.权利要求21或25所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述稀释剂包含符合(条件 5)的乳糖水合物和符合(条件8)的乳糖水合物，并且所述符合(条件幻的乳糖水合物具有由筛分控制的粒径，所述符合(条件8)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒径。
30.权利要求1、2、3和5至四中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其含有以无水物换算计的4重量％至30重量％的所述药效成分。
31.权利要求1、2、3和5至四中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其含有以无水物换算计的15重量％至25重量％的所述药效成分。
32.权利要求1、2、3和5至四中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其含有以无水物换算计的20重量％的所述药效成分。
33.权利要求1至32中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其通过选自物理混合法、 喷雾干燥法和冷冻干燥法的方法而制造。
34.权利要求1至32中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其通过物理混合法而制造。
35.权利要求1至34中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其用于预防流感，并且含有权利要求1中所示式(I )表示的化合物、以及任选的权利要求1中所示式(II)表示的化合物、其药理学上可接受的盐、或其水合物作为药效成分；其中在流感病毒感染发前通过吸入至人受试体呼吸系统而给药的所述药效成分的剂量为以无水物换算计的5至 120mg。
36.权利要求1至34中任一项所述的吸入用干粉药物组合物，其用于治疗流感，并且含有权利要求1中所示式(I )表示的化合物、以及任选的权利要求1中所示式(II)表示的化合物、其药理学上可接受的盐、或其水合物作为药效成分；其中在流感病毒感染发病前通过吸入至人受试体呼吸系统而给药的所述药效成分的剂量为以无水物换算计的5至 120mg，所述剂量作为单次剂量或以两次分开的剂量来使用。
37.权利要求35或36所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述药效成分的剂量为以无水物换算计的20mg，其是以单次吸入剂量来给药。
38.权利要求36所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述药效成分的剂量为以无水物换算计的20mg，其是以两次吸入剂量来给药。
39.权利要求35或36所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述药效成分的剂量为以无水物换算计的40mg，其是以单次吸入剂量来给药。
40.权利要求35或36所述的吸入用干粉药物组合物，其中所述药效成分的剂量为以无水物换算计的80mg，其是以单次吸入剂量来给药。
全文摘要
本发明提供一种用于预防和/或治疗流感病毒感染的吸入用干粉药物组合物，其含有式(Ⅰ)表示的化合物以及任选的式(Ⅱ)表示的化合物、其药理学可接受的盐、或其水合物作为药物成分。
文档编号A61K47/26GK102264365SQ20098015253
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月24日 优先权日2008年12月24日
发明者井上和博, 公文道子, 宫岛诚, 石塚一志, 石田胜康, 野田茂 申请人:第一三共株式会社