专利名称：预防或减少癌发生或氧化性应激的方法
预防或减少癌发生或氧化性应激的方法相关申请本申请要求2008年12月5日提交的EP08425775. 7 ;2009年3月5日提交的 U. S. S. N. 61/157674 ；和2009年7月1日提交的U. S. S. N. 61/222，281的优先权，将这些文献全部引入本文作为参考。背景结肠直肠癌是具有溃疡性结肠炎或克罗恩病的严重并发症。诊断的早期阶段、结肠疾病的程度和严重性、原发性硬化性胆管炎的存在和/或癌症家族史独立地代表了发生结肠直肠癌的危险因素。已经发现阿司匹林在结肠癌中发挥化学预防作用，但其发生这些作用的机制可能是复杂的。针对癌症例如结肠直肠癌和实体瘤和腺癌(如乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肝细胞癌)的化学预防剂的活性的一个目标可以在于改进DNA复制。DNA复制的保真度是聚合酶精确度、其校正活性和/或复制后错配修复系统熟练效能的产物。保真度复制无效可能是发生人体癌症的关键。增加结肠直肠细胞中这种效能的化学预防剂可以显著减少癌症的威胁生命的表现和减少癌症死亡。活性氧类别(ROS)的过度产生是许多病理学的潜在机制，因为已经证实它们损害不同细胞成分，包括蛋白质、脂质和DNA。自由基、尤其是超氧化物(€^广)可以以足够大至压倒内源性预防酶系统如超氧化物歧化酶(SOD)的量生成。ROS的过度产生导致促氧化剂状态，也称作氧化性应激。持续发现ROS和氧化性应激标记水平在动脉粥样硬化或高血压这样的心血管疾病中增加，且涉及动物模型的研究提示抗氧化剂超氧化物歧化酶模拟物也为预防和治疗慢性阻塞性肺疾病提供预防和治疗的潜在治疗手段。受损的抗氧化状态、氧化损伤指数与其他临床病症如糖尿病、心脏疾患如局部缺血、各种变性病症(例如老化)和脱发之间的相关性也得到充分记录。自由基如超氧化物类还牵连大量皮肤病，包括光损伤、一般性皮肤老化、接触性皮炎和起皱。然而，针对治疗例如氧化损伤可利用的药物有限。概述本文还提供了减弱氧自由基作用的方法，包括对患者给予本文公开的化合物。例如，提供了治疗皮肤细线、皱纹或表面不规则或防止和/或改善自由基对皮肤损害的有此需要或患有它们的受治疗者或患者的方法或治疗患有不需要的脱发的方法，包括给予(例如通过局部)具有式I、IIa或IIb的化学预防剂的药物制剂
权利要求
1.使氧自由基衰减或治疗与氧自由基相关的病症的方法，包括对有此需要的患者给予抗氧化有效量的式I、IIa或nb表示的化合物其中R1和&各自独立地选自H和Cp6烷基；或R1和&与它们所键合的氮原子一起形成具有5或6个原子的芳族或脂族环；Y 禾口 Z 各自独立地选自 H、OH、C00H、-OR3、-CH (OR3) COOH ；且R3选自H、苯基、苄基、乙烯基、烯丙基、Cp6烷基或被一个或多个卤素取代的Cp6烷基；其中R1和&各自独立地选自H和Cp6烷基；或R1和&与它们所键合的氮原子一起形成具有5或6个原子的芳族或脂族环； & 选自-Ν&0Η、OH 禾口 -0 ；R9是CV6烧基；R4选自H、卤素、苯基、苄基、乙烯基、烯丙基、C1^6烷基或被一个或多个卤素取代的C^6 烧基；R5和R7各自独立地是氢或卤素；或R4和&或R4和& 一起形成具有5或6个原子的稠合杂环，其任选被卤素或CV6烷基(IIb)取代；且A是稠合杂环；或其药学可接受的盐或立体异构体。
2.治疗皮肤细线、皱纹或表面不规则或防止和/或改善自由基对皮肤损害的方法，包括对有此需要的患者局部给予有效量的包含如权利要求1所定义的式I、IIa或nb化合物的组合物。
3.治疗患有不希望有的脱发的患者脱发的方法，包括给予有效量的包含如权利要求1 所定义的式I、IIa或nb化合物的组合物。
4.权利要求2或3的方法，其中局部给予所述组合物。
5.治疗选自如下的与年龄相关的病症的方法糖尿病、白内障、阿尔茨海默病、帕金森病、黄斑变性、视网膜溃疡或视网膜脉管炎，该方法包括对有此需要的患者给予有效量的包含如权利要求1所定义的式I、IIa或IIb化合物的组合物。
6.治疗缺氧的方法，包括对有此需要的患者给予抗氧化有效量的如权利要求1所定义的式I、IIa或IIb表示的化合物。
7.治疗血管或心脏疾患的方法，包括鉴定患有所述疾患或处于发生所述疾患风险中的患者和对该患者给予有效量的如权利要求1所定义的式I、IIa或nb表示的化合物。
8.权利要求7的方法，其中所述心脏疾患选自慢性冠状动脉缺血、动脉硬化、充血性心力衰竭、缺血性或再灌注相关损伤、心绞痛、动脉粥样硬化、心肌梗死、中风和心肌肥大。
9.治疗自身免疫性疾病的方法，所述自身免疫性疾病选自阿狄森病、慢性甲状腺炎、皮肌炎、格雷夫斯病、多发性硬化、系统性红斑性狼疮、银屑病或类风湿性关节炎，该方法包括对有此需要的患者给予有效量的如权利要求1所定义的式I、IIa或IIb的化合物。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述化合物由式I表示。
11.权利要求10的方法，其中Y是H且Z是-CH(OR3)COOH ；
12.权利要求11的方法，其中Y是COOH和Z是-0R3。
13.权利要求10-12任一项的方法，其中R3是甲基、乙基、丙基或异丙基。
14.权利要求1-9任一项的方法，其中所述化合物由式IIa表示。
15.权利要求14的方法，其中所述化合物由下式表示其中ρ是1或2，&是OH和Rltl在每次出现时独立地选自H、卤素或CV6烷基。
16.权利要求1-9任一项的方法，其中所述化合物选自2-甲氧基-3-(4'-氨基苯基) 丙酸(化合物34) ；2-乙氧基-3-(4'-氨基苯基)丙酸(化合物39) ；6-氨基_2，2_ 二甲基-4H-苯并[1，3] 二噁英-4-酮(化合物28) ；5-氨基-N-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物14)；和5-氨基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-甲酸(化合物17)。
17.预防或减少结肠癌发生的方法，包括对处于结肠直肠癌风险中的患者给予药物制剂，该药物制剂包含化学预防剂，其选自2-甲氧基-3-(4'-氨基苯基)丙酸(化合物34)； 2-乙氧基-3-(4'-氨基苯基)丙酸(化合物39) ；6-氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3] 二噁英-4-酮(化合物28)；和5-氨基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-甲酸(化合物17)。
18.权利要求17的方法，其中所述患者是人。
19.权利要求17或18的方法，其中所述患者不具有可检测到的结肠直肠癌。
20.权利要求17-19任一项的方法，其中在给药时或之前，患者中存在自发突变频率的结肠癌细胞。
21.权利要求17-20任一项的方法，其中所述患者具有克罗恩病、炎性肠病或溃疡性结肠炎。
22.延缓处于结肠直肠癌风险中的患者结肠直肠肿瘤临床表现的方法，包括对该患者给予有效量的化学预防化合物，其选自2-甲氧基-3-(4'-氨基苯基)丙酸(化合物34)； 2-乙氧基-3-(4'-氨基苯基)丙酸(化合物39) ；6-氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3] 二噁英-4-酮(化合物28)；和5-氨基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-甲酸(化合物17)。
23.权利要求22的方法，其中所述延缓与未给予化学预防化合物的患者相比至少为1年。
24.权利要求22或23的方法，其中所述患者具有存在于该患者中的结肠癌细胞的突变率的至少约30%下降。
全文摘要
本发明部分地涉及预防或减少结肠癌发生的方法，包括对处于结肠直肠癌风险中的患者给予药物制剂，该药物制剂包含公开的化学预防剂。在另一个方面中，本发明涉及减弱氧自由基作用的方法，包括对有此需要的患者给予抗氧化有效量的如本文公开的式(I)、(IIa)或(IIb)表示的化合物。
文档编号A61P25/16GK102264361SQ200980152553
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月3日 优先权日2008年12月5日
发明者F·维蒂, S·巴洛尼, S·贝林维亚 申请人:朱利亚尼国际有限公司