专利名称：鉴定发展成器官功能衰竭的风险提高的危重患者的方法及用于其治疗的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及保护内皮、防止微循环内病理性血栓的形成和/或保持循环内的血小板数量和功能的，并因此可涉及通过施用限制血小板聚集和形成凝块的能力的试剂和/或通过调节/保持内皮完整性的试剂和/或通过提高血栓溶解速度的试剂使危重疾病患者的包括多器官功能衰竭(MOF)在内的器官功能衰竭和由此引起的死亡最小化或防止其发展有关的化合物的新应用，以及通过基于细胞的全血粘弹性止血试验，其用于鉴定发展成包括多器官功能衰竭(MOF)和死亡在内的器官功能衰竭的风险提高的危重疾病患者的方法。
背景技术：
血小板是巨核细胞细胞质的无核片段。血小板对于止血栓的形成至关重要，其不仅在血管创伤位点形成初始血栓，并且还提供凝结蛋白装配的模板且随后产生凝血酶，由此导致纤维蛋白原转化成通过形成止血凝块的GPIIb/IIIa受体与活化的血小板相互作用的纤维蛋白[Roberts et al. 2006]并维持血管壁的完整性[Nachman and Rafii 2008]。在生理条件下，血管内皮抑制了血小板聚集和止血。内皮提供了物理屏障并分泌诸如前列环素(PGI2)和一氧化氮(NO)的血小板抑制性产物。这些化合物以旁分泌方式调节血小板的粘着性和血小板受体GPIIb/IIIa的活化状态并且还通过自分泌机制维持内皮的静息状态[Zardi et al 2005]。对于内皮活化或受损(创伤，诸如脓血症、动脉硬化症的严重疾病)，血小板分别粘附至内皮或内皮下膜。这种粘附激活血小板，导致其形状变化和释放ADP(强的血小板激动剂)的释放反应。血小板膜整合素受体GPIIb/IIIa被激活。纤维蛋白原结合至该受体， 从而有效地交联血小板以形成血小板栓。在血小板激活过程中，由血小板膜内的磷脂(尤其是磷脂酰胆碱)的水解形成血栓烷A2，其是一种重要的血小板激动剂，募集并激活其它血小板，由此促进进一步的血小板聚集。血栓形成是存在于许多临床状况，主要是例如急性心肌梗塞的心血管疾病的问题，其中血小板还参与动脉粥样硬化血栓形成疾病，在动脉粥样硬化血栓形成疾病中，血小板支持动脉粥样硬化斑块上血栓形成的发展并最终导致血管梗塞和细胞死亡[De Meyer et al. 2009]。在重症监护室(I⑶)患者且尤其是脓血症患者中，由炎症引起内皮功能障碍和血小板活化而导致的病理性血栓的形成可能是发病和死亡的主要原因之一。因此，在患有脓血症、重大创伤或其它严重疾病的所有患者中，几乎一半都具有或者发展为血小板减少症。在严重疾病患者中，血小板减少症常见于到达重症监护室(ICU)时，并且与死亡率的提高有关[Moreau et al. 2009]，在I⑶滞留的时间越长，出血事件的发生率越高，输注需求也高，并且不论病因如何，血小板减少症或血小板计数下降都是多器官功能衰竭(MOF)[Nguyen and Carcillo 2006]和 ICU 死亡率[Levi and Lowenberg 2008]的独立预报因子。危重疾病患者血小板计数低或血小板计数下降的发病机理涉及多个因素，并且涉及例如出血、脓血症、包括弥散性血管内凝血(DIC)在内的血栓性微血管病，以及免疫或药物诱帛的[Nguyen and Carcillo 2006 ；Levi and Lowenberg 2008]。血小板减少症和血小板计数的下降可反映与在脓血症、弥散性血管内凝血(DIC)、 维生素缺乏、巨噬细胞激活、药物诱导的毒性、肝脏疾病、血液学病变、大量输注、免疫介导的血小板减少症和未鉴定的因素等中观察到的相同的病理生理学失调[Moreau et al. 2007]。严重的血小板减少症患者的死亡率的提高是复杂的，并且还部分涉及伴有血小板计数下降、血小板减少症相关的多器官功能衰竭(TAMOF)的进行性器官功能衰竭的发展。TAMOF是可以通过包括弥散性血管内凝血(DIC)和次级血栓性微血管病(TMA)在内的病理学谱定义的血栓性微血管病变综合症[Nguyen and Carcillo 2006]。TAMOF的共同特征是血小板计数的进行性下降，其与全身深度凝结激活、导致血小板消耗和微血管血栓形成(血小板在此发挥整体作用)的纤维蛋白溶解和天然抗凝血剂的下调相关[Nguyen and Carcillo. 2006]。与TAMOF有关的状况的非限制性实例列于表1。表1MOF禾Π TAMOF衰竭有犬况,癌症移植(实体器官、造血干细胞)心血管手术/心肺分流术/体外膜肺氧合(ECMO)血管手术自身免疫性疾病全身性感染血管炎与毒性接触环孢霉素A疗法FK 506 疗法化疗放射噻氯匹定(ticlopidine)治疗溶血性尿毒症综合症的变异型综合症.创伤(例如多发伤、神经创伤、脂肪栓塞)与TAM0F-DIC有关的状况的非限制性实例列于表2。表2 可与弥散性血管内凝血有关的临床状况脓血症/严重感染(任何微生物)恶性疾病骨髓及外骨髓增殖性/淋巴增殖性恶性肿瘤实体瘤转移瘤创伤(例如钝伤/穿透伤、多发伤、神经创伤、脂肪栓塞、烧伤)产科意外事件
羊水栓塞胎盘脱落器官受到破坏(例如严重的胰腺炎)严重的中毒反应或免疫学反应
蛇咬伤软f生毒[P口 (recreational drugs)输注反应移植排斥(移植物抗宿主疾病、宿主抗移植物疾病)血管异常Kasabach-Merritt 综合症大血管动脉瘤严重的肝功能衰竭栓塞血栓栓塞胆固醇栓塞脂肪栓塞空气栓塞脓毒性栓塞组织栓塞异物栓塞羊水栓塞患有或没有患血小板减少症的危重疾病患者在重症监护室中的标准治疗集中于1.对引起所述患者状况的潜在病变的鉴定和特异性治疗，和2.在衰竭情况下对重要器官的支持，如通气支持、血液透析、血管收缩剂治疗、肠胃外营养、流体支持、类固醇、严格的血糖控制、施用血液制品和通称为重症监护手段的其它手段[Bick R. 1996，Bick R. 1998]。此外，所述治疗可以包括通过全身施用降低酶促凝血活化的试剂对促凝状况进行弱化，例如，已经对1.肝素(低分子量肝素(LMWH)、普通肝素(UFH))2.凝血酶抑制剂3.抗凝血酶4.组织因子通路抑制剂(TFPI)5.活化的蛋白C进行了评价并且尤其是在患有高死亡率(> 50% )的严重脓血症的危重疾病患者中进行了评价。Ad 1.肝素变化分析(meta-analysis)表明利用LMWH(包括磺达肝癸钠(fondaparinux))或 ura对静脉血栓栓塞(VTE)的预防可有效降低深静脉血栓形成(DVT)的速度，但该益处不能扩展至对肺栓塞(PE)的保护的增强。此外，LMWH和UHl具有相似的出血结果，因此利用肝素预防VTE是对患危重疾病的内科病人和外科病人的标准疗法，也是ICU的标准疗法。推荐在接收至ICU时，对所有患者进行VTE风险的评估并使多数接受血栓预防(1A级)[Kanaan et al. 2007, Geerts et al. 2008]。Ad 2.凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂(DTI)通过直接抑制凝血酶而充当抗凝血剂(延迟血液凝块)。 根据其与凝血酶分子的相互作用而分为两种类型的DTI。二价DTI (水蛭素和类似物)结合至活性位点和外结合位点1两个位点，而单价DTI仅结合至活性位点。二价水蛭素、 比伐卢定(Bivalirudin)、来匹卢定(L印irudin)、地西卢定(Desirudin)；单价阿加 曲班 (Argatroban)、美拉力口群(Melagatran)、达比力口群(Dabigratan)。Ad 3.抗凝血酶Cochrane分析包括总共3458位参与者的20个随机化试验；其中13个试验具有高偏差风险。结合所有试验，与对照组相比，AT III在统计学上没有显著降低整体死亡率(RR
0.96,95% CI为0. 89-1. 03 ；在试验之间没有异质性)。总共进行了 32个亚组的敏感性分析。基于偏差风险、不同人群以及辅助性肝素作用的分析没有给出显著差别。在极少患者参与的分析中，AT III降低了生还者之间多器官功能衰竭评分。AT III提高了出血事件(RR
1.52，95% CI 为 1. 30-1. 78)。对危重疾病患者不推荐 ATIII 疗法[Afshari et al. 2008]。Ad 4. TFPI在包括1754位患者的随机化控制试验(OPTIMIST)中评价了替伐考近 (tifacogin，重组的组织因子通路抑制剂)在严重脓血症中的功效和安全性。在TFPI治疗组中的所有病例死亡率为34. 2%，而安慰剂治疗患者的死亡率为33. 9%, p = 0. 88。替伐考近的施用与出血风险的提高相关，而与基线INR无关，并且对于患严重脓血症患者，目前没有用于TFPI治疗的指征[Abraham et al. 2003]。Ad 5.活化的蛋白C在严重脓血症患者中的PROWESS研究由于APC治疗患者死亡率的显著降低而被过早地终止于第二次中期分析[Bernard et al 2001]。在该研究中总共包含1728位患者并对其进行随机化，其中有1690位患者符合分析的条件。在这些患者中，随机地使840位接受剂量为24mg/kg/h的重组人APC持续96小时，850位患者接受安慰剂。APC组的死亡率为24.7%，与之相比安慰剂组的死亡率为30. 8% (相对风险降低19.4%，95%置信区间为 6. 6-30. 5)。PR0WESS研究后在严重脓血症患者的特定群内进行的系列阴性试验增加了与使用APC有关的怀疑[Marti-Carvajal et al. 2007]。此外，在ADDRESS研究的基础上，似乎并没有提示对脓血症患者和严重性相对低的患者用APC治疗[Levi M 2008]。目前还不存在严重脓血症患者使用APC的一致意见。尽管存在这些主动行为，但许多患者并没有实现体内平衡，持续出血，形成免疫缺陷，丧失内皮壁的完整性(内皮壁被活化)和/或发展为MOF和/或TAMOF和死亡。因此， 仍然需要用于危重疾病患者的治疗方法，该方法可以包括在危重/急性疾病患者中治疗和 /或预防诸如MOF和/或TAMOF的器官功能衰竭的发展，和/或终止出血，和/或预防免疫缺陷，和/或保持内皮完整性，此外还需要可用于该方法的组合物。附图简述
图1 利用TEG试验记录止血活性图2 多板连续记录血小板聚集。将由于血小板粘附至多板传感器上而增加的阻抗转化为任意聚集单位(AU)，并对时间作出曲线。图3 输注弗洛兰(flOlan)60分钟和120分钟后获得的样本与基线TEG值的比较。图4 输注弗洛兰60分钟和120分钟后获得样本与基线多板值的比较。发明简述本发明人意外地发现施用血小板抑制剂和至少一种其它化合物的组合对于器官功能衰竭的治疗和/或预防是有益的，其中所述至少一种其它化合物选自能够调节/保持内皮完整性的化合物、能够提高纤溶活性的化合物或者TAFIa抑制剂，其中器官功能衰竭定义为急性疾病患者的器官功能改变。所述患者可能需要医疗干预以实现体内平衡；并且本文使用的器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAM0F，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。此外，本发明的一个方面在于，与仅靶向血小板或内皮相比，靶向血小板和内皮的化合物的组合以获得协同作用。此外，本发明一方面是，通过组合治疗，所需的待施用化合物的水平/剂量较低，从而具有降低了可能的不利事件的发生风险的优势。本发明的内在理论是危重疾病中血小板减少和/或血小板计数降低1.是微血管系统中增强的血小板活化、聚集和血栓形成的结果，并因此是微血栓_缺血诱导的器官功能衰竭风险提高的强烈标志，和/或2.通过血小板释放的调节子对内皮完整性和/或活化状态的旁分泌作用的缺乏和/或失调而诱导内皮功能障碍，和/或3.通过血小板对天然免疫系统和适应性免疫系统细胞的综合作用并由此对炎症反应的作用而导致免疫缺陷。因此，在许多I⑶患者中观察到的血小板减少症是深度失调的标志和/或驱动力， 其中深度失调通过在每个细胞基础上受损的血小板功能并且通过血小板数量的整体降低而导致微血栓形成扩大、内皮激活、功能失调和完整性丧失，以及免疫缺陷，所有这些都引起ICU患者中如器官功能衰竭的病状。如上文所述，本发明人提出血小板减少症本质上通过血小板介导的免疫功能的丧失而引起免疫缺陷。如危重疾病患者中，由于显著的冗余，当免疫系统的其它分支受损时， 血小板减少症相关的免疫缺陷(TAID)可能加重。因此，危重疾病的TAID可能部分解释了血小板计数低或血小板计数下降的阴性预测值，并且所述化合物、所述化合物与本文描述的药物组合物的组合施用也可能有益于血小板减少症的这个新方面。在生理条件下，血管内皮抑制了血小板聚集和止血。内皮提供了物理屏障并分泌诸如前列环素(PGI2)和一氧化氮(NO)的血小板抑制性产物。这些化合物以旁分泌途径调节血小板的粘着性和血小板受体GPIIb/IIIa的活化状态并且还通过自分泌机制维持内皮的静息状态[Zardi et al 2005]。不受理论限制，虽然伴随着对血小板聚集和血块形成的直接抑制，但有人提出正常的循环血小板计数的保持可单独通过这些旁分泌机制而保护免受出血[Goerge et al. 2008.]。本发明第一方面涉及包含一种或多种下文所述的任意化合物的药物组合物，例如一种化合物，例如至少两种化合物，例如至少三种化合物的药物组合物。当使用多于一种化合物时，所述化合物可选自相同的化合物组，或者更优选至少两个化合物可以选自不同的化合物组。因此，在一个实施方式中，一种化合物是血小板抑制剂，并且所述至少一种其它化合物是能够调节/保持内皮完整性的化合物、能够提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂。在另一个实施方式中，一种化合物是能够调节/保持内皮完整性的化合物，并且所述至少一种其它化合物是能够提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂。在第三个实施方式中， 一种化合物是能够提高纤溶活性的化合物，并且所述至少一种其它化合物是TAFIa抑制剂。优选地，所述一种或多种化合物是血小板抑制剂和能够调节/保持内皮完整性的化合物，更优选抗血栓形成化合物，甚至更优选GPIIb/IIIa抑制剂和PGI2。本发明另一方面涉及本文所述的药物组合物用于治疗和/或预防器官功能衰竭的应用，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAM0F，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。本发明再一方面涉及本文所述的药物组合物用于预防或治疗器官功能衰竭的应用，其中所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAM0F，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAM0F，其中所述器官选自心血管器官、呼吸器官、肾器官、血液器官、神经器官、胃肠器官和肝器官。本发明另一方面涉及用于治疗和预防器官功能衰竭的包含一种或多种化合物的组合物，其中所述化合物选自血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂组成的组，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAM0F，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAM0F。本发明另一方面涉及用于治疗和预防器官功能衰竭的组合物，其包含血小板抑制剂和能够调节/保持内皮完整性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAM0F，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAM0F。本发明另一方面涉及用于治疗和预防器官功能衰竭的包含一种或多种化合物的组合物，其中，所述化合物选自血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂组成的组，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAM0F，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAM0F。本发明再一方面涉及用于治疗和预防器官功能衰竭的组合物，其包含血小板抑制剂和能够调节/保持内皮完整性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAM0F，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAM0F。本发明另一方面涉及用于预防或治疗器官功能衰竭的如本文所述的化合物或者如本文所述的组合物，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAM0F，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAM0F，所述器官功能衰竭是由于全身性炎症，或者由于严重感染，或者由于脓血症，或者由于全身炎症反应综合症(SIRS) 和/或代偿性抗炎反应综合症CARS，或者由于凝血病，或者由于创伤和/或烧伤，或者由于恶性疾病，例如恶性血液病、实体瘤和转移瘤，或者由于缺血，或者由于心血管血栓性疾病， 或者由于中毒而引起的。本发明再一方面涉及用于预防或治疗器官功能衰竭的一种或多种血小板抑制剂， 其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAM0F，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。在具体的实施方式中，所述器官功能衰竭是由于脓血症，或者由于恶性疾病，例如实体瘤、恶性血液病和转移瘤，或者伴随创伤的全身炎症反应综合症和代偿性抗炎反应综合症引起的。在再一具体的实施方式中，处于衰竭的所述一个或多个器官选自心血管器官、呼吸器官、肾器官、血液器官、神经器官、胃肠器官和肝器官组成的组，例如心脏、肝脏、肺、肠、 肾、脾和脑。本发明再一方面涉及用于预防或治疗器官功能衰竭的能够调节/保持内皮完整性的一种或多种化合物，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的 MOF和TAM0F，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAM0F。本发明再一方面涉及治疗或预防包括多器官功能衰竭在内的器官功能衰竭的方法，其中，所述器官衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F，所述方法包括施用选自血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂组成的组的一种或多种化合物。本发明另一方面涉及一种或多种化合物在制备用于治疗或预防包括多器官功能衰竭在内的器官功能衰竭的药物中的应用，其中，所述化合物选自血小板抑制剂、能够调节 /保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂组成的组，所述器官衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F。本发明另一方面涉及用于治疗或预防包括多器官功能衰竭在内的器官功能衰竭的药物组合物，其中，所述器官衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F，所述组合物包含作为活性成分的选自血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂组成的组的一种或多种化合物。在另一个具体的实施方式中，所述器官功能衰竭是由于缺血后的再灌注损伤引起的。本发明另一方面涉及用于预防或治疗器官功能衰竭的能够提高全血中纤溶活性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定义为至少一个器官的微血栓形成，例如至少两个、三个、四个或五个器官中的微血栓形成。
本发明再一方面涉及凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI，用于预防或治疗器官功能衰竭的抑制剂)，其中，所述器官功能衰竭定义为至少一个器官的微血栓形成，例如至少两个、三个、四个或五个器官中的微血栓形成。本发明再一方面涉及本文所述化合物和/或组合物的组合通过保持血小板计数而用于治疗危重疾病患者的应用，由此减少所述患者出现免疫缺陷的风险。因此，本发明的一个方面是本文公开的药物组合物用于保持需要医药干预以获得体内平衡的危重疾病患者的血小板数量和/或功能的应用。本发明另一方面涉及本文描述的化合物和/或组合物用于免疫刺激目的的应用， 其中，所述免疫刺激是直接的和/或间接的。本发明再一方面涉及诊断、监测或确定患有危重疾病的人发生包括多器官功能衰竭(MOF)在内的器官功能衰竭的可能性的方法，其中，所述方法能够鉴定发展成包括MOF在内的器官功能衰竭的风险显著提高的患有危重疾病的人，所述方法包括以下步骤i)在来自患有危重疾病的人的全血样本中，例如柠檬酸化的全血样本中，例如通过高岭土活化的柠檬酸化全血样本中，例如组织因子活化的柠檬酸化全血样本中，例如天然的全血样本中，例如高岭土活化的天然全血样本中，例如组织因子活化的柠檬酸化全血样本中，通过凝血弹性图(TEG)或者凝血弹性分析鉴定的等价参数测定粘弹性数值R、角度和MA中至少一个；ii)比较所述数值与预定截断值，所述截断值等同于通过TEG在高岭土活化的柠檬酸化全血样本中测定的截断值，其中，所述截断值为a) R，其大于8. 0分钟，例如大于8. 5分钟，或者小于4. 0分钟，例如小于3. 0分钟，b)角度，其小于55°，例如小于52°或者大于78°，例如大于80°，和c)MA，其小于51mm，例如小于50mm或者大于69mm，例如大于72mm其中，R值大于或小于所述截断值和/或角度值大于或者小于所述截断值和/或 MA大于小于所述截断值表示，与R值、角度值或MA均不大于或小于所述截断值的人相比，发展成包括器官功能衰竭的风险显著提高。所述方法可以比诸如活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、 血小板计数和D- 二聚体的常规凝结分析更早地鉴定出发展为包括MOF在内的器官功能衰竭的风险显著提高的危重疾病患者和30天死亡率。本发明其它方面和具体的实施方式将体现于下文的描述和所附权利要求书中。发明详述旨在降低/抑制血小板参与血块形成过程的能力的干预(例如施用血小板抑制剂)将阻止或降低微血管系统中血栓形成的发展，并由此降低内皮活化，将提高、保持和/ 或降低循环血小板计数的下降，并由此改善内皮完整性和/或限制和/或避免血小板减少症相关的免疫缺陷，并由此限制和/或阻止包括MOF在内的器官功能衰竭的发展。此外，旨在调节/保持内皮完整性的干预(例如通过施用内皮调节剂使内皮保持静息且失活的抗凝状态)将降低内皮活化并提高内皮完整性，并由此阻止和/或降低微血管系统中的血栓形成的发展，其将提高和/或保持循环血小板计数并避免血小板减少症相关的免疫缺陷，并由此限制和/或预防包括MOF在内的器官功能衰竭的发展。此外，旨在提高纤维蛋白溶解的干预(例如施用原纤溶剂)将通过增强的纤维蛋白溶解而降低凝块稳定性，并由此降低或预防微血管系统中血栓形成的发展，并由此通过对内皮细胞和免疫功能的上述作用限制和/或预防包括MOF在内的器官功能衰竭的发展。此外，旨在降低TAFIa活性的干预(例如施用TAFIa-抑制剂)将通过增强的纤维蛋白溶解而降低凝块稳定性，并由此降低或阻止微血管系统中血栓形成的发展，并由此通过对内皮细胞和免疫功能的上述作用限制和/或预防包括MOF在内的器官功能衰竭的发展。最后，旨在降低/抑制血小板参与凝块形成过程能力(血小板抑制剂)和/或调节/保持内皮完整性(内皮调节子)和/或提高纤溶活性(原纤溶剂)和/或降低TAFIa 活性(TAFIa-抑制剂)的任意组合的干预将降低凝块稳定性，并由此降低或阻止微血管系统中血栓形成的发展，并由此通过对内皮细胞和免疫功能的上述作用限制和/或预防包括 MOF在内的器官功能衰竭的发展。因此，本发明涉及用于危重疾病患者，尤其是患有包括MOF在内的器官功能衰竭 (例如TAMOF或与全身炎症相关的任何状况)或者发展为包括MOF在内的器官功能衰竭(例如TAMOF或与全身炎症相关的任何状况)的风险提高的患者的新型治疗形式的化合物。考虑到危重疾病和濒临的或明显的器官功能衰竭和血小板活化和/或丧失，内皮活化和/或失调和免疫缺陷和/或失调之间的上述关联，应该同时使用以下干预1.通过使内皮处于静息失活的抗凝结状态(本文以下描述的内皮调节子)调节和 /或保持内皮完整性；和2.降低和/或抑制血小板参与凝块形成过程的能力(下文描述的血小板抑制剂)；或3.增强纤维蛋白溶解，并由此溶解已经形成的微血栓块或阻止微循环内微血栓块的形成(原纤溶剂)；或4.抑制凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)a并由此增强纤维蛋白溶解 (TAFIa-抑制剂)，以预防和/或治愈危重疾病患者的濒临的和/或明显的器官功能衰竭和/或诱导 /保持体内平衡。这些患者可能具有与全身性炎症(下文描述的适合本发明的状况)相关的任何状况。再一方面涉及保持/提高受试者/患者的血小板计数和/或血小板功能。所述患者可以是危重疾病患者。此种患者可能需要医药干预以实现体内平衡。通过保持血小板计数，血小板作为免疫活性细胞的能力得到保持，并由此避免了通常在患者且尤其是危重疾病患者中观察到的免疫缺陷。将提高或保持血小板计数理解为旨在将血小板计数保持在正常水平的作用，即高于定义为血小板减少的水平且低于象征血小板增多的水平的水平。因此，所述水平可以为，例如其中每mm3(或每微升)的正常血小板计数范围为 150, 000-450, 000 (150-450x 109/L)的健康个体的水平。然而，这些极限值是由减低和增高的第2. 5个百分点确定，并且偏差并不一定表示任何形式的疾病，也不表示对本文提出的治疗的需求降低。施用本文公开的化合物或包含所述化合物的组合/组合物将具有保持有此需要的个体的血小板计数的作用。由本文可知，所述个体将因此而接受免疫刺激治疗。由于与血小板的数量/功能有关，所述免疫刺激治疗将通过间接免疫刺激。因此，本发明的目的是本文公开的化合物、其组合和包含这些化合物的组合物用于治疗免疫缺陷和/或血小板减少症和/或危重疾病和/或用作(间接)免疫刺激化合物 /组合物。这些化合物和组合物用于将有此需要的受试者的血小板计数保持在正常水平内， 其中，此种受试者包括患有免疫缺陷和/或需要免疫刺激的受试者和/或患有危重疾病的受试者。由此可见，本发明的化合物和组合物可用于免疫治疗，尤其是定义为通过诱导和/ 或增强免疫应答对状况或疾病进行治疗的活化免疫治疗。因此，本发明的目的涉及本文公开的药物组合物用于保持血小板数量和/或功能的应用。所述治疗的接受者可以是需要医药干预以获得体内平衡的危重疾病患者。在再一方面，本发明涉及在到达I⑶时采用粘弹性柠檬酸化全血试验，例如TEG分析，诊断出发展成包括MOF(例如TAM0F)在内的器官功能衰竭的风险提高的危重疾病患者的方法，所述方法用于表现为低凝结性TEG的患者，其中根据截断值定义为(当使用高岭土活化的柠檬酸化全血时)R大于8分钟，例如8. 5分钟或更高，和/或MA小于51mm，例如小于50mm和/或角度小于55°，例如小于52° ；或者高凝结性TEG的患者，其定义为R小于 4. 0分钟，例如小于3. 0分钟，角度大于80°且MA大于69mm，例如大于72mm。术语“抗聚集作用”旨在表示在施用抑制血小板聚集能力的化合物和/或变体后， 血小板在凝块形成过程中相互作用的能力低于其正常能力[Kawasaki et al 2007，Fries et al. 2006, Velik-Salchner et al. 2007, Bassus et al. 2006, Tomokiyo et al. 2003]。术语“抗血栓形成”也旨在表示在施用抑制和/或降低血小板聚集能力和抑制血小板形成凝块(血栓形成)的能力的化合物和/或变体后，血小板在凝块形成过程中相互作用的能力低于其正常能力。术语“抗聚集作用，，和“抗血栓形成”可互换使用，并且是指化合物降低血小板在凝块形成过程中的相互作用并由此形成血栓的能力的作用。术语“调节/保持内皮完整性”旨在表示目的在于维持内皮处于静息失活的抗凝结状态的药物治疗。因此，“能够调节/保持内皮完整性的化合物”旨在表示有助于维持/ 诱导内皮处于静息失活的抗凝结状态的任何化合物。术语“纤溶活性”或纤维蛋白溶解旨在表示其中纤维蛋白凝块(即凝结产物)分解的过程。术语“增强纤溶活性”旨在表示目的在于增强纤维蛋白凝块的分解的药物治疗。本文使用的术语“低凝结性”将反映通过TEG评价，与正常参考相比较缓慢的起始阶段(R提高)和/或降低的凝血酶爆发(thrombin burst)(角度降低)和/或降低的凝块强度(MA降低)。本文使用的术语“高凝结性”将反映通过TEG评价，与正常参考相比起始阶段提高的凝结活性(R降低)和/或提高的凝血酶爆发(角度提高)和/或提高的凝块强度(MA 提尚)ο术语“体内平衡”是指身体在生理上调节其内部环境以确保其稳定性的能力。不能保持体内平衡可导致死亡或疾病。术语“器官功能衰竭”是需要医药干预以实现体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭“M0F”和血小板减少症相关的多器官功能衰竭“TAM0F”。术语“M0F” (多器官功能衰竭)是需要医药干预以实现体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的“M0F”包括“TAMOF”。MOF也被称为多器官衰竭综合症 (MODS)。本文使用的术语“TAMOF” (血小板减少症相关的多器官功能衰竭)可反映在因血栓性微血管病而导致微循环中形成血栓的血小板病理消耗之后，或者在弥散性血管内凝血或与血小板计数的下降和/或功能相关的任何其它状况之后，与多器官功能衰竭的发展相关的影响危重疾病患者的任何状况。本文使用的术语“TAID” (血小板减少症相关的免疫缺陷)是指缺陷性免疫力和 /或失调的炎症应答，其导致被感染的风险提高，已形成感染的传播和/或伴随发病率和死亡率提高的过度失调的炎症。术语“危重疾病”以及本文的急性疾病旨在包括使患者需要重症监护治疗的任何状况。重症监护治疗可以包括，但不限于诱导体内平衡、通风(例如机械通风)、血液透析、 血管加压支持、流体支持、肠胃外营养、施用血红细胞浓缩物、新鲜的冷冻血浆、血小板浓缩物、全血、全身抗生素和/或抗病毒和/或抗真菌和/或抗原生动物疗法、粒细胞输注、T细胞输注、干细胞输注、包括但不限于施用活化的蛋白C和/或抗凝血酶和/或TFPI和/或包括低分子量肝素和/或凝血酶抑制剂在内的肝素的抗凝结疗法，施用皮质类固醇、严格的血糖控制。“受试者”包括人和其它哺乳动物，因此，所述方法可应用于人类治疗和牲畜应用， 尤其是用于人类治疗。术语“哺乳动物”包括人、非人灵长类(例如狒狒、猩猩、猴)、小鼠、 猪、牛、山羊、猫、狗、兔、大鼠、豚鼠、仓鼠、马、猴、绵羊或其它非人哺乳动物。本申请中使用的“治疗”旨在包括预防包括MOF在内的器官功能衰竭的预期发展或治疗已经形成的包括MOF在内的器官功能衰竭。认为有四种类型的化合物是有益于该目的的。本文使用的“再灌注损伤”是指缺血期后血液供给返回组织时引起的组织损伤。血液中氧和养分的缺乏形成一种环境，在该环境中，循环的恢复通过诱导氧化应激而非正常功能的恢复而导致炎症和氧化损伤。术语“全身炎症”是急性疾病患者由于身体(微循环结构、免疫系统、组织)对感染、非感染性抗原、创伤、烧伤、器官/组织破坏/恶化/损害、缺血、大出血、中毒和/或恶性疾病的非特异性保守应答引起的已改变的器官功能。本文使用的“脓血症”旨在表示全身的炎症状态(称为全身炎症反应综合症或 SIRS)和已知或疑似感染的存在。当脓血症导致器官功能障碍、低血压(血压过低)，或供往一个或多个器官血流不足(低灌注)(导致例如乳酸性酸中毒、尿液产生减少或智力状态改变)时，发生严重脓血症。脓血症可导致脓毒性休克、多器官衰竭综合症/多器官功能衰竭和死亡。器官功能障碍由脓血症诱导的血压过低(< 90mmHg或从基线降低彡40mmHg)、 弥漫性血管内凝血等引起。末端器官功能障碍的实例包括以下 肺〇急性肺损伤(ALI) (Pa02/Fi02 < 300)或急性呼吸窘迫综合症(ARDS) (Pa02/Fi02< 200) 脑〇脑病■症状■兴奋■混乱■昏迷■病因■缺血■大出血■微血栓■微脓肿■ ^tttiif^EiiθMH^I (multifocal necrotizing leukoencephalopathy)■肝〇蛋白合成功能受到破坏急性表现为由于不能合成凝结因子而出现的进行性凝血病〇代谢功能受到破坏表现为胆红素代谢停止，从而导致非结合的血清胆红素水平提高(间接胆红素) 肾〇少尿和无尿〇电解质异常〇体积超负荷 心脏〇心脏收缩和心脏舒张的心力衰竭，可能是由于抑制肌细胞功能的细胞因子造成〇细胞受损，表现为肌钙蛋白泄露(虽然实质上不一定缺血)本文使用的“SIRS”或全身炎症反应综合症旨在表示在感染过程未被没有证实的情况下，应答身体损害的全身性炎症。当感染与SIRS—起(通过培养、染色或聚合酶链式反应(PCR))得到怀疑或证明时，这就是经定义的脓血症。感染的特异性证据包括正常的无菌液体(例如尿或脑脊髓液(CSF))中的WBC，内脏穿孔的证据(腹部X射线或CT扫描的自由空气、急性腹膜炎的迹象)、与肺炎一致的异常胸部X射线(CXR)检测(带有局部阴影)， 或者有瘀点、紫癜或暴发性紫癜。本文使用的“创伤”旨在表示由意外的物理伤害，例如事故、伤害或碰撞产生的任何身体创伤或冲击。实施方式如上文描述的，本发明的主要方面涉及用于保护内皮、预防微循环中形成病理性血栓，并保持血小板数量和功能，并因此可涉及通过施用限制血小板聚集和形成凝块的能力的试剂和/或通过调节/保持内皮完整性的试剂和/或通过提高血栓溶解速度的试剂使危重疾病患者的包括多器官功能衰竭(MOF)在内的器官功能衰竭和由此引起的死亡最小化或预防其形成的治疗用化合物，以及包含任意一种或多种上述化合物的药物组合物。
所述化合物优选为抗血栓形成化合物且更优选下文描述的一组或多组。抗血栓形成化合物1.血小板抑制剂2.调整/保持内皮完整性的试剂3.原纤溶化合物4.针对TAFIa的抑制剂下文公开了属于四个不同组的抗血栓形成化合物。认为可以向有此需要的人施用所述四个类型中每一个类型的多于一种化合物，用于预防或治疗危重疾病患者和患全身炎症患者的包括M0F(尤其是TAM0F)在内的器官功能衰竭。在具体的实施方式中，向有此需要的人施用来自上文列出的不同类型中至少两个类型的至少两种化合物，或者来自上文列出的不同类型中一个类型的一种化合物，用于预防或治疗危重疾病、全身炎症、包括MOF(尤其是TAM0F)在内的器官功能衰竭。在下文中，列出了本发明的相关化合物的名称。涉及本文提及的化合物的商品名也与本发明有关。血小板抑制剂血小板抑制剂是干扰血小板活化(包括粘附、分泌)、聚集和最终的血小板_纤维蛋白凝块形成的化合物，由此降低或抑制了血小板活化，包括α -粒、致密颗粒、溶酶体粒和其它颗粒的分泌。此外，还降低或抑制了带负电荷的磷脂酰丝氨酸在血小板表面上的暴露。此外，还抑制或限制了 GPIIb/IIIa受体的活化，其中GPIIb/IIIa受体是用于血栓烷受体、ADP受体和PAR受体活化的最终共同通路。此外，还降低或抑制了数个血小板受体和/ 或分子的暴露。可以将通过封闭血小板表面的位点而可逆或不可逆地降低并且更优选抑制血小板活化/聚集的任何试剂，或者能够进行细胞内抑制的任何试剂均可用作本发明的血小板抑制剂。本发明的血小板抑制剂可以包括旨在用作抗血栓形成剂或抗聚集剂的任何试剂。 可以将通过封闭血小板表面的位点而可逆或不可逆地降低并且更优选抑制血小板活化/ 聚集的任何试剂，或者能够在细胞内抑制介导血小板活化通路的任何试剂均可用作本发明的血小板抑制剂。用于预防或治疗危重疾病患者和/或患有全身性炎症的患者的包括MOF和TAMOF 在内的器官功能衰竭的血小板抑制剂的实例的非穷尽列表包括以下1.抑制血小板GPIIb/IIIa受体的化合物，例如阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(印tifibatide)、替罗非班(tirofiban)、奥波非班(orbofiban)、珍米洛非班 (xemilofiban)、拉米非班(Iamifiban)、XJ757、DUP728、XR299、线性或新型环状 RGD 肽类似物、环肽、抑制该受体的模拟肽等，及其混合物和其它化合物。在具体的实施方式中，抑制血小板GPIIb/IIIa受体的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。2.抑制血小板ADP受体(P2Y12)的化合物，例如AR_C69931MX、噻氯匹定 (Ticlopidine)、氯吡格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、AZD6140、坎格雷洛 (cangrelor)、替卡格雷(ticagrelor)和抑制该受体的其它化合物。
在具体的实施方式中，抑制ADP受体(P2Y12)的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。3.抑制血小板？Til 受体的化合物，例如 MRS2500、MRS2298、MRS2496、A2P5P、 A3P5P、ATP、2-MeSATP 和 2-C1ATP。在具体的实施方式中，抑制血小板受体(P2Y1)的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。4.抑制血小板COXl和/或C0X2通路的化合物，例如a.具有抑制COXl和C0X2能力的COX抑制剂，例如i.水杨酸盐(酯)类，其选自以下组成的组乙酰水杨酸(阿司匹林)、Am0Xiprin、 贝诺酯(Benorylate/Benorilate)、胆碱水杨酸镁、二氟尼柳(Diflunisal)、乙水杨胺 (Ethenzamide)、Faislamine、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双水杨酯和水杨酰胺；ii.芳基烷酸类，其选自以下组成的组双氯芬酸(Diclofenac)、醋氯芬酸 (Aceclofenac)、阿西美辛(Acemethacin)、阿氯芬酸(Alclofenac)、溴芬(Bromfenac)、 依托度酸(Etodolac)、吲哚美辛(Indomethacin)、萘丁美酮(Nabumetone)、奥沙美辛 (Oxametacin)、丙谷美辛(Proglumetacin)、舒林酸(Sulindac)和托麦汀(Tolmetin)；iii. 2-芳基丙酸类(洛芬类)，其选自以下组成的组布洛芬(Ibuprofen)、 阿明洛芬(Alminoprofen)、苯噁洛芬(Benoxaprofen)、卡洛芬(Carprofen)、右旋布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、芬布芬(Fenbufen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、氟诺洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、异丁普生 (Ibuproxam)、吲哚洛芬(Indoprofen)(Ketoprofen)、酮咯酸(Ketorolac)、洛索洛芬(Loxoprofen)、萘普生(Naproxen)、奥沙普秦(Oxaprozin)、吡洛芬(Pirprofen)、舒洛芬 (Suprofen)和噻洛芬酸；iv. N-芳基邻氨基苯甲酸类(芬那酸类)，其选自以下组成的组甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸和托芬那酸；v.吡唑烷衍生物，其选自以下组成的组保泰松(Phenylbutazone)、氨基安替比林(Ampyrone)、吖丙吡唑酮(Azapropazone)、氯非宗(Clofezone)、凯布宗(Kebuzone)、安乃近(Metamizole)、莫__布宗(Mofebutazone)、轻基保泰丰公(Oxyphenbutazone)、宗 (Phenazone)禾口石黄批丽(Sulfinpyrazone)；vi.昔康类，其选自以下组成的组吡罗昔康(Piroxicam)、屈噁昔康(Droxicam)、 氯诺昔康(Lornoxicam)、美洛昔康(Meloxicam)和替诺昔康(Tenoxicam)；b.特异性抑制C0X2的COX抑制剂，例如塞来昔布(Celecoxib)、依托昔布(Etoricoxib)、罗美昔布(Iumiracoxib)、帕瑞考昔布(Parecoxib)、罗非考昔布 (Rofecoxib)、戊地昔布(Valdecoxib)、尼美舒利(Nimesulide)、利克飞龙(Licofelone)和 ω-3脂肪酸在具体的实施方式中，抑制COX的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。5.抑制血栓烷_合酶(TX-合酶)的化合物(例如黄酮类)和血栓烷受体(TP)-拮抗剂，例如 SQ29548、Bay u 3405 或 BM 13.177。在具体的实施方式中，抑制血栓烷-合酶(TX-合酶)的化合物和/或血栓烷受体(TP)-拮抗剂与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。6.抑制血小板中腺苷摄取的化合物，例如dipyramidol、Persantin、Asasantin、 Aggrenox以及具有类似作用模式的其它化合物。在具体的实施方式中，抑制血小板中腺苷摄取的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。7.抑制血小板GPIb受体的化合物，例如mAB Ib_23、mAB 6B4、R9 α 557肽、金精三羧酸(ΑΤΑ)、响尾蛇毒、蝮蛇毒素、来自α B-晶状体球蛋白的肽(Trp-I Ie-Arg-Arg-Pro-Phe -Phe-Pro-Phe)。在具体的实施方式中，抑制血小板GPIb受体的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。8.抑制血小板 GPVI 受体的化合物，例如 ΕΧΡ3179、triplatin-Ι 和 triplatin-2、 JAQUmAB 10B12、mAB lC3、mAb 12G1。在具体的实施方式中，抑制血小板GPVI受体的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。9.抑制PAR受体的化合物，例如凝血酶抑制剂、PAR-I的基于杂环的肽模仿拮抗剂、RWJ-56110 和 RWJ-58259、SCH 79797、SCH 203099，以及 PAR4 拮抗剂，例如反式-肉桂酰基-YPGKF-酰胺(tc-Y-NH(2))和棕榈酰基-SGRRYGHALR-酰胺(P4pall0)、PAR_2 拮抗剂 ENMD-1068、PAR2 单克隆抗体 SAM-11。在具体的实施方式中，抑制PAR受体的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。10.磷酸二酯酶抑制剂PDE3，例如治疗能力集中于提高cAMP的西洛他唑 (Cilostazol)。cAMP的提高导致直接与血小板聚集的抑制有关的蛋白激酶A(PKA)的增加。在具体的实施方式中，磷酸二酯酶抑制剂与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。11.硝基阿司匹林(NCX4016)，其为释放NO的阿司匹林。在具体的实施方式中，硝基阿司匹林与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。12.与聚乙二醇(PEG)结合的白蛋白的化合物。在具体的实施方式中，与PEG结合的白蛋白与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。13.与聚乙二醇结合的血红蛋白的化合物，该化合物在其血小板抑制功能外还改善微血管系统的氧合作用，例如但不限于MP40X(HemOSpan，聚乙二醇-血红蛋白复合体)在具体的实施方式中，与PEG结合的血红蛋白与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。14. C-型凝集素样受体2 (CLEC-2)的抗体或抑制剂[May et al 2009]在具体的实施方式中，CLEC-2的抗体或抑制剂与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。15.高能量的糖酵解代谢物，例如，果糖-1，6-二磷酸酯(FBP) [de Oliveira et al] ο
22
在具体的实施方式中，FBP与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。在优选的实施方式中，所述血小板抑制剂的半衰期小于3小时(例如依替巴肽)， 优选小于2. 5小时(例如替罗非班)，更优选小于1小时(例如阿昔单抗)。在优选的实施方式中，施用抑制血小板GPIIb/IIIa受体的化合物。依替巴肽是最优选化合物的实例。在另一个优选的实施方式中，所述血小板抑制剂的半衰期小于12小时(例如噻氯匹定)，优选小于8小时(例如氯吡格雷)，更优选约3-5分钟(例如坎格雷洛)。另一个优选是ADP受体抑制的可逆性替卡格雷是以可逆的方式阻断受体的化合物的实例，并且因此而优选替卡格雷。因此，在同样优选的实施方式中，施用抑制血小板ADP受体(P2Y12)的化合物。对于本文提及的化合物的半衰期/半衰时间，所述半衰期取决于施用的形式和/ 或剂量。通常，优选静脉内施用。调整/保持内皮完整件的试剂内皮通过调节血管扩张和血管收缩介体之间的平衡和通过调节粘附受体的表达而在生理条件下保持正常的血管功能。内皮调节剂包括影响内皮以保持或形成非活化静息状态的任何试剂，其任选地保持并确保血管完整性。在具有血管完整性的状态下，内皮通过产生PGI2 (前列腺素12，前列环素)和通过产生ADI^ase (后者催化ADP的降解)而发挥下调并中和血小板活化的抗炎和抗血栓性质。内皮细胞还可以通过表达具有抗凝结性质的表面分子，例如硫酸肝素、硫酸皮肤素、组织因子途径抑制剂(TFPI)、蛋白S(PQ和血栓调节蛋白(TM)而防止凝结级联的活化。内皮细胞表达纤溶酶原、组织型纤溶酶原激活物(tPA)、 尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)以及膜相关纤溶酶原激活物结合位点，因此，有助于产生纤溶酶，并且其表达增强抗凝结活性的内皮蛋白C受体(EPCR)。所述内皮调节剂可以选自下文描述的任意化合物类型(1-11)1.化合物，例如PGI2、PGX、前列环素(依前列醇(Epoprostenol))或其变体， 例如贝前列素钠(beraprost sodium)、依前列醇钠、依诺前列素(iloprost)、与波生坦 (bosentan)组合的依诺前列素、与柠檬酸西地那非(sildenafil citrate)组合的依诺前列素、曲前列尼尔(tr印rostini 1)、PEG化曲前列尼尔、曲前列尼尔二乙醇胺和曲前列尼尔钠。其它化合物是2-{4-[(5，6-联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺、{4-[(5，6_联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1， 4，5_三苯基-IH-咪唑-2-基-氧基]辛酸、异卡巴环素(isocarbacyclin)、西卡前列素(cicaprost), [4_[2_(1，1_联苯基乙磺酰基)-乙基]_3，4_ 二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7，8-二氢-5-(2-(1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亚氨基氧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、(5- (2-联苯基甲基氨基羧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4，5-联苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸、[344-(4,5-联苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[α]，20_ 二甲基_[δ]6，6ει-6ει-卡巴前列环素 1 (carta PGI1)和 15-脱氧-16 [ α ]-羟基-16 [ β ]，20-二甲基-[δ ]6，6a_6a_ 卡巴前列环素1、己酮可可碱(1-{5-氧代己基}-3，7- 二甲基黄嘌呤)。前列环素的商品名包括但不限于弗洛兰、remodulin和万他维(ventavis)。2.前列环素或前列环素类似物与内皮素受体拮抗剂的组合物可以通过降低前列环素的潜在副作用，例如下颂痛、头痛和低血压而改进前列环素治疗的安全图谱。3.具有调节/保持内皮作用的化合物，例如由健康的内皮细胞产生的一氧化氮 (也为源自内皮的舒张因子)诱导血管舒张并通过提高胞质cGMP而有助于抗粘附和抗炎的表型[Cines et al 1998 ；Zardi et al 2005]。4.⑶39和⑶73是在健康内皮细胞的细胞腔表面上表达的与血管膜结合的胞外核苷酸酶，其水解细胞外血浆ATP和ADP，并由此抑制了核苷酸介导的血小板活化[Atkinson et al 2006 ；CoIgan et al 2006]。除了血小板抑制外，可溶的CD39和CD73激动剂抑制了内皮细胞的凋亡和活化[Gc^pfert et al 2000]并防止了缺氧诱导的血管泄漏[Thompson et al 2004]。5.参与内皮功能的氧化还原控制的化合物，例如L-精氨酸和四氢生物蝶呤、抗氧化剂(抗坏血酸盐、谷胱甘肽、α-生育酚、泛醇-10、丙丁醇(Probucol))、铁螯合剂和多酚。6.参与内皮功能的氧化还原控制的临床药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀 (Simvastatin))，血管紧张素受体拮抗剂和ACE抑制剂(卡托普利(Captopril)、佐芬普利(hfenopril)、依那普利(Enalapril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)、 培哚普利(Perindopril)、赖诺普利(Lisinopril)、苯那普利(Benaz印ril)、福辛普利 (Fosinopril)、Casokinins, lactokinins)，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、NADPH 氧化酶、黄嘌呤氧化酶、PETN、硫酸乙酰肝素(PI-88)、硫酸乙酰肝素类似物、氧化的/无血红素 sGC 的活化剂(BAY58-2667)和 Anti-PECAM/SOD。7.厚朴酚，从厚朴，即凹叶厚朴(Magnolia officinalis)皮层分离的联苯新木脂
ο8.通过调节对鞘氨醇-1-磷脂(SlP)-受体的作用而直接调节内皮屏障功能的化合物(例如 FTY720、AA-R、AAL-S, KRP-203、AUY954、CYM-5442、SEW287U W146、W140、 VPC44116, VPC23019,JTE-013)[MarsoIais et al 2009]。9.针对/拮抗组蛋白的抗体和/或其它分子，通过其抑制作用而减少组蛋白介导的内皮损害和/或微血栓形成和/或纤维蛋白沉积[Xu et al 2009]。10.增强天然的抗凝通路并由此保护内皮的化合物，例如但不限于蛋白C通路(活化的蛋白C(APC，Drotrecogin alfa)、蛋白C、模仿和/或保护其免于降解和/或增强可溶性血栓调节蛋白和/或EPCR和/或蛋白S的化合物)、抗凝血酶III (ATIII)(或ATIII样化合物和/或增强ATIII功能的化合物)和组织因子途径抑制剂(TFPI)(或TFPI化合物和/或增强TFPI功能的化合物)。11.在内皮PAR活化后维持和/或促进G β γ功能和/或信号传导以确保在炎性 PAR介导的G α活化之后打开的粘附连接再退火的化合物[Knezevic et al 2009]。调节内皮功能、活化状态和完整性的多种其它潜在靶位点示于下表3。表3 潜在的内皮调节靶位点
权利要求
1.一种药物组合物，其包含选自血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、 提高纤溶活性的化合物或者TAFIa抑制剂组成的组中的一种或多种化合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其包含一种或多种血小板抑制剂和一种或多种能够调节/保持内皮完整性的化合物。
3.如权利要求1和2任一项所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂能够抑制 GPIIb/IIIa受体，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物是PGI2或其变体。
4.如权利要求1和2任一项所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂能够抑制 GPIIb/IIIa 受体。
5.如权利要求1、2和3任一项所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂选自阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、奥波非班、珍米洛非班、拉米非班、XJ757、DUP728和XR299组成的组。
6.如权利要求1、2、3和4任一项所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂的半衰期小于3小时(例如依替巴肽)，优选小于2. 5小时(例如替罗非班)，更优选小于1小时。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板ADP受体 P2Y12。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂选自AR-C69931MX、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、AZD6140和坎格雷洛、替卡格雷组成的组。
9.如权利要求1、7和8中任一项所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂的半衰期小于12小时(例如噻氯匹定)，优选小于8小时(例如氯吡格雷)，更优选约3-5分钟(例如坎格雷洛)。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板受体 P2Y1。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂选自MRS2500、 MRS2298、MRS2496、A2P5P、A3P5P、ATP、2-MeSATP 和 2-C1ATP 组成的组。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂是与聚乙二醇结合的血红蛋白，这是除了其血小板抑制功能外还改善微血管系统的氧合作用的化合物，例如但不限于MP40X(Hemospan，聚乙二醇-血红蛋白复合体)。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂是C-型凝集素样受体 2 (CLEC-2)的抗体和/或抑制剂。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂是高能糖分解代谢物， 例如果糖-1，6-二磷酸酯(FBP)。
15.如权利要求1、2和3所述的药物组合物，其中，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物选自PGI2、PGX、氮氧化物和前列环素或其变体组成的组。
16.如权利要求3和15所述的药物组合物，其中，所述前列环素变体选自以下组成的组贝前列素钠、依前列醇钠、依诺前列素、与波生坦组合的依诺前列素、与柠檬酸西地那非组合的依诺前列素、曲前列尼尔、PEG化曲前列尼尔、曲前列尼尔二乙醇胺和曲前列尼尔钠、2-{4-[(5，6-联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺、 {4-[(5，6_联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1，4，5_三苯基-IH-咪唑-2-基-氧基]辛酸、异卡巴环素、西卡前列素、[4-[2-(1，1_联苯基乙磺酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7，8_ 二氢-5- (2- (1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亚氨基氧基)_乙基)-a-萘氧基乙酸、(5- (2-联苯基甲基氨基羧基)_乙基)-a_萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4，5_联苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基] 乙酸、[3-[4- (4，5-联苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17 [ α ]，20- 二甲基-[δ ]6，6a-6a-卡巴前列环素1、15-脱氧-16 [ α ]-羟基-16 [ β ]，20-二甲基-[δ ]6， 6a-6a-卡巴前列环素1和己酮可可碱(1_ {5_氧代己基} _3，7_ 二甲基黄嘌呤)。
17.如权利要求3、15和16中任一项所述的药物组合物，其中，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物的半衰期小于4小时(例如曲前列尼尔)，优选小于1小时(例如贝前列素(35-40分钟))，更优选小于1/2小时(例如依诺前列素(20-30分钟))，优选小于5分钟(例如依前列醇(0. 5-3分钟))。
18.如权利要求1和2中任一项所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板ADP受体P2Y12，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物是PGI2或其变体。
19.如权利要求1、2和3中任一项所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂能够抑制GPIIb/IIIa受体且半衰期小于3小时(例如依替巴肽)，优选小于2. 5小时(例如替罗非班)，更优选小于1小时，且所述能够调节/保持内皮完整性的化合物的半衰期小于 4小时(例如曲前列尼尔)，优选小于1小时(例如贝前列素(35-40分钟))，更优选小于1/2 小时(例如依诺前列素(20-30分钟))，优选小于5分钟(例如依前列醇(0. 5-3分钟))。
20.如权利要求1、2和3中任一项所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板ADP受体P2Y12且半衰期为12小时(例如噻氯匹定)，优选小于8小时(例如氯吡格雷)，更优选约3-5分钟(例如坎格雷洛)并且所述能够调节/保持内皮完整性的化合物的半衰期小于4小时(例如曲前列尼尔)，优选小于1小时(例如贝前列素(35-40分钟))，更优选小于1/2小时(例如依诺前列素(20-30分钟))，优选小于5分钟(例如依前列醇(0. 5-3分钟))。
21.如权利要求1、2、3和19中任一项所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂选自以下组成的组阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、奥波非班、珍米洛非班、拉米非班、XJ757、 DUP728和XR299 ；并且所述能够调节/保持内皮完整性的化合物选自以下组成的组PGI2、 PGX、氮氧化物、CD39、CD73和前列环素或其变体，例如贝前列素钠、依前列醇钠、依诺前列素、与波生坦组合的依诺前列素、与柠檬酸西地那非组合的依诺前列素、曲前列尼尔、PEG化曲前列尼尔、曲前列尼尔二乙醇胺和曲前列尼尔钠、2-{4-[ (5，6_联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺、{4-[(5，6_联苯基吡嗪-2-基)(异丙基) 氨基]丁氧基}乙酸、8-[1，4，5_三苯基-IH-咪唑-2-基-氧基]辛酸、异卡巴环素、西卡前列素、[4-[2-(1，1_联苯基乙磺酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_8_基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7，8_ 二氢-5-(2-(l-苯基-1-吡啶-3-基-甲亚氨基氧基)_乙基)-a_萘氧基乙酸、(5-(2_联苯基甲基氨基羧基)_乙基)-a_萘氧基乙酸、 2-[3-[2-(4，5-联苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4，5-联苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17 [ α ]，20- 二甲基-[δ ]6,6a-6a-卡巴前列环素 1、15-脱氧-16 [ α ]-羟基-16 [ β ]，20- 二甲基-[δ ]6,6a-6a-卡巴前列环素1和己酮可可碱(1- {5-氧代己基} _3，7- 二甲基黄嘌呤)。
22.如权利要求1、2、18和20中任一项所述的药物组合物，其中，所述血小板抑制剂选自以下组成的组AR-C69931MX、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、AZD6140和坎格雷洛、替卡格雷；并且所述能够调节/保持内皮完整性的化合物选自以下组成的组PGI2、PGX、氮氧化物、CD39、CD73和前列环素或其变体，例如贝前列素钠、依前列醇钠、依诺前列素、与波生坦组合的依诺前列素、与柠檬酸西地那非组合的依诺前列素、曲前列尼尔、PEG化曲前列尼尔、 曲前列尼尔二乙醇胺和曲前列尼尔钠、2-{4-[ (5，6_联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基] 丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺、{4-[(5，6-联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基} 乙酸、8-[1，4，5_三苯基-IH-咪唑-2-基-氧基]辛酸、异卡巴环素、西卡前列素、[4-[2-(1， 1-联苯基乙磺酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7，8- 二氢-5- (2- (1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亚氨基氧基)_乙基)萘氧基乙酸、(5-(2_联苯基甲基氨基羧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4，5_联苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4，5-联苯基-2-噁唑基)-5_噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17 [ α ]，20-二甲基-[δ ] 6，6a-6a-卡巴前列环素1、15-脱氧_16 [ α ]-羟基-16 [ β ]，20-二甲基-[δ ]6,6a-6a-卡巴前列环素1和己酮可可碱(1_ {5-氧代己基} -3， 7-二甲基黄嘌呤)。
23.权利要求1-22中任一项所述的药物组合物用于治疗和预防器官功能衰竭的应用， 其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以实现体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；所述器官功能衰竭包括在至少一个器官中的MOF和TAM0F，例如在至少两个、三个、四个或五个器官中的MOF和TAMOF。
24.如权利要求23所述的应用，其中，所述器官功能衰竭是由于全身性炎症，或者是由于严重感染，或者是由于脓血症，或者是由于SIRS和/或CARS，或者是由于凝血病，或者是由于创伤和/或烧伤，或者是由于恶性疾病例如恶性血液病、实体瘤和转移瘤，或者是由于缺血，或者是由于心血管血栓性疾病，或者是由于中毒而导致的。
25.如权利要求23所述的应用，其中所述功能衰竭的器官选自以下组成的组心血管器官、呼吸器官、肾器官、血液器官、神经器官、胃肠器官和肝脏以及肌与骨骼，例如心脏、血管、微血管结构、肺、肾、骨髓、脑、肠、胰腺、脾、肝、骨骼、关节和肌肉。
26.权利要求1-22中任一项所述的药物组合物用于保持需要医药干预以获得体内平衡的危重疾病患者的血小板数量和/或功能的应用。
27.一种用于治疗和预防器官功能衰竭的组合物，其包含选自以下组成的组中的一种或多种化合物血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或者TAFIa抑制剂，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以实现体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；所述器官功能衰竭包括在至少一个器官中的MOF和 TAM0F，例如在至少两个、三个、四个或五个器官中的MOF和TAM0F。
28.一种用于治疗和预防器官功能衰竭的组合物，其包含血小板抑制剂和能够调节/ 保持内皮完整性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以实现体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；所述器官功能衰竭包括在至少一个器官中的MOF和 TAM0F，例如在至少两个、三个、四个或五个器官中的MOF和TAM0F。
29.一种用于预防或治疗器官功能衰竭的血小板抑制剂，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以实现体内平衡的危重疾病患者的已改变的器官功能；所述器官功能衰竭包括在至少一个器官中的MOF和TAM0F，例如在至少两个、三个、四个或五个器官中的MOF和TAMOF0
30.如权利要求29所述的血小板抑制剂，其能够抑制GPIIb/IIIa受体。
31.如权利要求29和30中任一项所述的血小板抑制剂，其选自阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、奥波非班、珍米洛非班、拉米非班、XJ757、DUP728和XR299组成的组。
32.如权利要求30或31中任一项所述的血小板抑制剂，其半衰期小于3小时(例如依替巴肽)，优选小于2. 5小时(例如替罗非班)，更优选小于1小时(例如阿昔单抗)。
33.如权利要求29所述的血小板抑制剂，其能够抑制血小板ADP受体P2Y12。
34.如权利要求33所述的血小板抑制剂，其选自噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、 AZD6140以及坎格雷洛和替卡格雷组成的组。
35.一种用于预防或治疗器官功能衰竭的能够调节/保持内皮完整性的化合物，其中， 所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以实现体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；所述器官功能衰竭包括在至少一个器官中的MOF和TAM0F，例如在至少两个、三个、四个或五个器官中的MOF和TAM0F。
36.如权利要求35所述的化合物，其选自PGI2、PGX、氮氧化物、⑶39、⑶73和前列环素或其变体组成的组。
37.如权利要求35和36中任一项所述的化合物，其中，所述前列环素变体选自以下组成的组贝前列素钠、依前列醇钠、依诺前列素、与波生坦组合的依诺前列素、与柠檬酸西地那非组合的依诺前列素、曲前列尼尔、PEG化曲前列尼尔、曲前列尼尔二乙醇胺和曲前列尼尔钠，以及其它化合物2- {4-[(5,6-联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基} -N-(甲磺酰基)乙酰胺、{4-[(5，6_联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1，4， 5-三苯基-IH-咪唑-2-基-氧基]辛酸、异卡巴环素、西卡前列素、[4-[2-(1，1_联苯基乙磺酰基)_乙基]_3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d_葡糖胺、7，8_ 二氢-5-(2-(l-苯基-1-吡啶-3-基-甲亚氨基氧基)_乙基)-a_萘氧基乙酸、 (5- (2-联苯基甲基氨基羧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、2- [3- [2- (4，5-联苯基-2-噁唑基) 乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4，5-联苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[α]，20_ 二甲基-[S]6，6a-6a-卡巴前列环素1和15-脱氧-16[α]_羟基_16[β]， 20- 二甲基-[δ ]6,6a-6a-卡巴前列环素1、己酮可可碱(1_ {5-氧代己基} _3，7- 二甲基黄嘌呤)。
38.如权利要求29-37中任一项所述的化合物或如权利要求1-22中任一项所述的组合物，其用于预防或治疗器官功能衰竭，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以实现体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；所述器官功能衰竭包括在至少一个器官中的MOF和TAM0F，例如在至少两个、三个、四个或五个器官中的MOF和TAM0F，其中所述器官功能衰竭是由于全身性炎症，或者是由于严重感染，或者是由于脓血症，或者是由于全身炎症反应综合症(SIRS)和/或代偿性抗炎反应综合症CARS，或者是由于凝血病，或者是由于创伤和/或烧伤，或者是由于恶性疾病例如恶性血液病、实体瘤和转移瘤，或者是由于缺血，或者是由于心血管血栓性疾病，或者是由于中毒而导致的。
39.如权利要求29-38中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗器官功能衰竭，所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭，所述器官功能衰竭定义为在至少一个器官中的微血栓形成，其中所述器官功能衰竭的预防或治疗是针对患有恶性疾病，如实体瘤、恶性血液病和转移瘤或全身炎症反应综合症和伴随创伤的代偿性抗炎反应综合症的患者。
40.如权利要求29-38中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗器官功能衰竭，所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以实现体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F，其中，所述器官选自以下组成的组心血管器官、呼吸器官、肾器官、血液器官、神经器官、胃肠器官和肝脏以及肌骨骼，例如心脏、血管、微血管结构、肺、肾、骨髓、脑、肠、胰腺、脾、肝、骨骼、关节和肌肉。
41.一种用于治疗或预防器官功能衰竭的方法，其中，所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以实现体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；所述的器官功能衰竭包括MOF和TAM0F，所述方法包括施用选自血小板抑制齐U、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂组成的组中的一种或多种化合物。
42.一种或多种化合物在制备用于治疗或预防器官功能衰竭的药物中的应用，其中所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以实现体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F，所述化合物选自血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或 TAFIa抑制剂组成的组。
43.一种用于治疗或预防器官功能衰竭的药物组合物，其中，所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以实现体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F，所述组合物包含作为活性成分的选自血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或TAFIa 抑制剂组成的组中的一种或多种化合物。
44.一种用于诊断、监测或确定人类危重疾病患者患有器官功能衰竭的可能性的方法， 其中，所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭(MOF)，所述方法能够鉴定出发展成包括MOF 在内的器官功能衰竭的风险度显著提高的人类危重疾病患者，所述方法包括以下步骤i)通过凝血弹性图(TEG)或者凝血弹性分析来自人类危重疾病患者的全血样本中，例如柠檬酸化的全血样本中，例如通过高岭土活化的柠檬酸化的全血样本中测定粘弹性数据点R、角度和MA中的至少一个； )将所述浓度与预定的截断值进行比较，所述截断值与在高岭土活化的柠檬酸化的全血样本中通过TEG测定的截断值相当，其中，所述截断值为a)R，其大于8. 0分钟，例如大于8. 5分钟，或者小于4. 0分钟，例如小于3. 0分钟，b)角度，其小于55°，例如小于52°或者大于78°，例如大于80°，和c)MA，其小于51mm，例如小于50mm或者大于69mm，例如大于72mm其中，大于或小于所述截断值的R值和/或大于或者小于所述截断值的角度值和/或大于或小于所述截断值的MA表示，与R、角度值或MA均不大于或小于所述截断值的人相比， 发展成包括MOF在内的器官功能衰竭的风险度显著提高。
45.如权利要求1所述的方法，其中来自人类危重疾病患者的所述全血样本具有i)R值大于截断值8分钟和角度值小于截断值55° ；或者ii)R值大于截断值8分钟和MA值小于截断值50mm ；或者iii)角度值小于截断值55°和MA值小于截断值50mm;或者iv)R值大于截断值8分钟、角度值小于截断值55°和MA值小于截断值50mm ν) R值小于4分钟和角度值大于78° ；或者vi) R值小于4分钟和MA值大于69mm ；或者vii)角度值大于78°和MA值大于69mm;或者viii)R值小于4分钟、角度值大于78°以及MA值大于69mm。
全文摘要
本发明涉及保护内皮、防止微循环内病理性血栓的形成并保持血小板数量和功能的治疗用化合物，并因此可涉及通过施用限制血小板聚集和形成凝块能力的试剂和/或通过调节/保持内皮完整性的试剂和/或通过提高血栓溶解速度的试剂使危重疾病患者的包括多器官功能衰竭(MOF)在内的器官功能衰竭和由此引起的死亡最小化或防止其发展，本发明另一方面涉及通过基于细胞的全血粘弹性止血试验，其用于鉴定发展成包括多器官功能衰竭(MOF)和死亡在内的器官功能衰竭的风险提高的危重疾病患者。
文档编号A61P43/00GK102271685SQ200980153297
公开日2011年12月7日 申请日期2009年12月30日 优先权日2008年12月30日
发明者佩尔·约翰松 申请人:斯若姆博洛捷克有限公司