用于治疗阿尔茨海默病的组合物的制作方法

专利名称：用于治疗阿尔茨海默病的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新制剂，其用于减少tau蛋白的磷酸化或β淀粉样斑块的存在，从而预防和治疗认知和神经系统疾病，例如阿尔茨海默病(Alzheimer’ s Disease, AD)。可根据本发明治疗的其他神经系统疾病包括肌萎缩侧索硬化症；轻度认知障碍；额颞痴呆， 例如与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍相关的；额颞叶退化，也称为皮克氏病 (Pick' s disease)；进行性核上性麻痹；脑脊髓炎；多发性硬化；或皮质基底核退化；帕金森病；和其他类型的痴呆。所述制剂包含，例如治疗有效量的以下组合姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(印igall0Catechin-3-gallate，EGCG)，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺(benfotiamine)和α -硫辛酸中的一种或多种。该联合指向可导致神经系统缺陷、退化和疾病的一些或全部通路。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是老年人中痴呆的首要原因。一般特征是认知能力丧失(包括记忆力)以及人格和照顾自己的能力迅速退化。目前有超过5百万美国人被诊断为患有 AD,而随着人口的老龄化，这一数字在未来的几十年内将会增至3倍。每10个65岁以上的人中有一个，以及每2个85岁以上的人中有一个患该病。研究者普遍发现该病本身表现出多种标志性病理表现，包括β淀粉样(Αβ)斑块(amyloid β plaque)和过磷酸化tau蛋白的积累。也可见大的炎症应答，伴有氧化性损伤的迹象。在AD患者中也经常观察到广泛的突触和神经元损失。对患有AD的患者的标准护理是用抗胆碱酯酶的抑制剂(anticholinesterase inhibitor)进行治疗。胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitor)通过阻止神经递质乙酰胆碱降解而增加其的突触可用性。抗胆碱酯酶抑制剂减缓疾病的进展，尤其是认知功能和总体功能的恶化，并经常将入院治疗的需要延缓数月。不幸的是，抗胆碱酯酶抑制剂的作用仅是暂时的。美金刚(Memantine)，一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，也已被尝试用于治疗AD。然而，抗胆碱酯酶抑制剂和美金刚对AD影响的程度仅产生对AD症状的暂时作用，而未显示出对疾病病因的改变。据信，尚未有现今使用的治疗显示出预防、阻止或逆转该神经退行性过程。成功治疗AD必须要解决聚集性生物分子(如A β和过磷酸化tau)的积聚以及突触和神经元的损失。一种有希望的方法是在第一时间阻止疾病的发展，其有可能至少延缓疾病的发作。此治疗应该是长期使用安全的并可被一般人群良好耐受的。发明概述在阿尔茨海默病的预防和治疗上，非常需要重大的突破。根据本发明，药物或成分的“联合混合物(cocktail)”可成功地延迟阿尔茨海默病的发病和进展。特别地，已发现由标准化草药提取物、维生素和矿物质的创造性联合所构成的联合混合物对阿尔茨海默病相关的生物化学和病理生理过程有影响。在一些实施方案中，本发明提供标准化的联合混合物，其包含例如姜黄、绿茶、黑胡椒的提取物，维生素和另一些营养成分。所述联合混合物已显示减少AD病理生理标志物 (例如tau蛋白过磷酸化和/或Αβ斑块前体部分)的发生，并且也治疗AD的认知和行为作用，例如在新的阿尔茨海默病转基因小鼠模型中所证明的。在一个方面，本发明提供了联合混合物在治疗认知或神经系统疾病中的用途，所述联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。该联合混合物，例如通过减少tau蛋白过磷酸化的发生或通过减少Αβ斑块前体部分的发生，来治疗认知或神经系统疾病。在一些实施方案中，认知或神经系统疾病为阿尔茨海默病。认知或神经系统疾病也可为，例如肌萎缩侧索硬化症、轻度认知障碍、帕金森病、具有与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍的客页聂页痴呆(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17)、皮克氏病(Pick，s disease)、; tft生核上 f生) 搏(progressive supranuclear palsy)、多发性硬化、脑脊髓炎和皮质基底核退化(corticcAasal degeneration)。减少tau蛋白过磷酸化和/或Αβ斑块前体部分的发生可导致一种或多种认知症状的改善，包括但不限于记忆丧失、人格改变、焦虑(agitation)、定向障碍(disorientation)、协调性丧失(loss of coordination)、无力自我照顾及其组合。在一些实施方案中，减少A β斑块前体部分的发生导致Αβ斑块发生的减少。Αβ斑块前体部分可为，例如Ai3 42、C99、低分子量寡聚化Αβ 类型Αβ *56及其组合。在一些实施方案中，tau蛋白过磷酸化包括tau蛋白在231位苏氨酸的磷酸化。所述联合混合物可以单位剂量的形式施用，包括每天一个或多于一个单位剂量。在另一方面，本发明提供联合混合物。在一些实施方案中，联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α -硫辛酸中的一种或多种，其用于治疗认知或神经系统疾病。所述联合混合物可通过减少tau蛋白过磷酸化的发生或通过减少Aβ斑块前体部分的发生来治疗认知或神经系统疾病。认知或神经系统疾病可为，例如阿尔茨海默病，或肌萎缩侧索硬化症、轻度认知障碍、帕金森病、 具有与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍的额颞痴呆、皮克氏病、进行性核上性麻痹、多发性硬化、脑脊髓炎和皮质基底核退化。减少tau蛋白过磷酸化或Aβ斑块前体部分的发生，导致一种或多种认知症状的改善，包括，例如记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、 协调性丧失、无力自我照顾及其组合。减少Αβ斑块前体部分的发生可导致，例如Aβ斑块发生的减少。A β斑块前体部分可为，例如A β 42、C99、低分子量寡聚化A β类型Αβ*56及其组合。在一些实施方案中，tau蛋白过磷酸化包括在231位苏氨酸处的磷酸化。所述联合混合物可以单位剂量的形式施用，包括每天一个或多于一个单位剂量。在另一方面，本发明提供联合混合物用于减少tau蛋白过磷酸化的发生的用途， 所述联合混合物包含，例如姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。在一些实施方案中，tau蛋白过磷酸化包括，例如tau蛋白231位苏氨酸的磷酸化。在另一方面，本发明提供联合混合物用于减少Αβ斑块前体部分的发生的用途，所述联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α -硫辛酸中的一种或多种。附图简述

图1A-1F展示一系列的图表，所述图表描述了根据本发明一个实施方案的联合混合物在Tg2576转基因小鼠模型中对Morris水迷宫测试中表现的作用。图2描述根据本发明一个实施方案的联合混合物在Tg2576转基因小鼠模型中对新目标认知的作用。图3A-3F展示一系列的图表，所述图表描述了根据本发明一个实施方案的联合混合物在Tg2576转基因小鼠模型中对多种AD病因相关生物化学标志物的作用。图4A-4D展示一系列的图表，所述图表描述了根据本发明一个实施方案的联合混合物在3xTg-AD小鼠模型中对Morris水迷宫表现(A-B)以及对AD病因相关多种生物化学标志物水平(C-D)的作用。发明详述下文详细讨论了本发明的实施方案。在对实施方案的描述中，为了清楚起见，使用了特定的术语。然而，本发明不限于如此选择的特定术语。相关领域中技术人员会了解，在不脱离本发明的精神和范围的前提下，可应用其他等同的部分和开发其他方法。本文引用的所有参考文献以参考的形式并入本文，如同其每个单独并入。除非另有说明或提示，百分比一般为重量百分比。在一些实施方案中，本发明提供了医疗食品联合混合物，所述联合混合物可在疾病的早期阶段减缓、阻止或逆转阿尔茨海默病或者其他神经系统或认知疾病的发展。该联合混合物由营养成分构成，所述成分已显示出对阿尔茨海默病相关的生物化学或生理过程具有有益的影响，例如减少A β斑块和tau过磷酸化的发生，如在公认的AD小鼠模型中所证明的。发明人相信，这是第一次证明和/或在该量级和范围上证明该作用。这一对生物化学和/或生理过程的有益影响导致认知功能的改善或不再减退。这些成分现今都被FDA 列为通常认为安全的(Generally Recognized As Safe,GRAS)成分，或自我肯定为GRAS成分，或通常用作食品添加剂。本发明的组合物已被发现有益于预防、降低其严重程度或逆转多种神经系统疾病或认知疾病，所述疾病包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病和轻度认知障碍。本文使用的“治疗”是指预防、治愈、逆转、减弱、减轻、最小化、抑制或阻止本文描述的疾病、病症或状况的至少一种症状或有害作用。“治疗”涵盖治疗性治疗以及预防性或防止性措施，而不要求治愈。需要治疗的对象包括已经患病的或要预防疾病的对象。因此， 待治疗患者可已被诊断为患有疾病或者可倾向于患或易感于疾病。“治疗”也涵盖减少认知下降的症状，例如记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾及其组
I=I O“有效的”或“治疗有效的”意为足以引起患者的至少一种症状在频率和/或强度上降低；一种或多种症状的频率和/或强度的增加速率减缓；或者当本来预期增加时维持相对稳定水平的频率和/或强度。因此受影响的症状可包括，例如一种或多种不良的认知或生理症状。“认知或神经系统疾病(cognitive or neurological disorder) ”包括以认知功能减退为特征的疾病和病症，例如引起记忆丧失的疾病，和以神经系统功能丧失为特征的疾病，包括但不限于影响整个神经系统功能的或者导致神经元死亡或神经元健康下降的疾病。例如，“认知或神经系统疾病”包括阿尔茨海默病；肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)；轻度认知障碍；额颞痴呆，例如与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍相关的痴呆；额颞叶退化，也称为皮克氏病；进行性核上性麻痹 (progressive supranuclear palsy, PSP)；脑脊髓炎；多发t生硬化(multiple sclerosis, MS)；帕金森病；或皮质基底核退化(corticcAasal degeneration, CBD)；或者任何与这些或其他疾病相关的症状。“施用”意为向患者递送一个或多个剂量的一种所述组合物。本发明的方法可涉及以与本文所述一种或多种疾病的有效治疗相适应的任何方式和通过任何施用途径施用所述组合物。例如，所述方法可涉及经口施用所述组合物。本文使用的“患者”包括诊断患有本文所述疾病、病症或状况之一，或者倾向于患本文所述疾病、病症或状况之一的哺乳动物(例如人)。本发明的组合物可施用于任何能够感受到本发明组合物和方法的有益作用的哺乳动物。任何这样的哺乳动物被认为是“患者”。这样的患者包括人和非人，例如人、家养和农场动物，以及动物园、运动或宠物动物，如犬、马、猫、牛、小鼠、大鼠等。“不良认知症状”涵盖任何不希望的认知症状，其可被本发明的组合物和方法有效地治疗。不良认知症状的实例包括但不限于记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾。“不良生理症状”涵盖任何不希望的生理症状，其可被本发明的组合物和方法有效地治疗。不良生理症状的实例包括但不限于淀粉样(即Αβ)斑块的形成或积累，tau 蛋白缠结的形成或积累，tau蛋白过磷酸化，tau蛋白在231苏氨酸的磷酸化，微管失稳 (microtubule destabilization)禾口 / 或突角虫损失。本文使用的“联合混合物”涵盖包含两种或多种本文公开之成分的组合物。本文使用的“联合混合物”、“联合(combination)”和“联合饮食(combination diet)”可互换使用。“过磷酸化(hyperphosphorylation) ”涵盖相对于正常水平的磷酸化的任何增加 (即高于健康患者中所发生的)，例如与认知或神经系统疾病(例如AD)相关的那些水平。 本领域普通技术人员会理解，磷酸化的“正常”水平在患者与患者之间会显著地不同，意味着“正常”磷酸化或“过磷酸化”会随着背景的不同而变化。本文使用的“过磷酸化”也涵盖异常磷酸化，不论是磷酸化水平、磷酸化位点还是其他的与正常情况的不同，包括与认知或神经系统疾病(如AD)相关的异常磷酸化类型。例如，“过磷酸化”涵盖231位苏氨酸的异常磷酸化，这是可引起神经元功能障碍和神经元死亡的特别毒性的tau过磷酸化形式。在阿尔茨海默病患者中，231位苏氨酸残基显示异常磷酸化。尽管在正常大脑中其在一定程度上也是磷酸化的。联合混合物在一些实施方案中，本发明提供用于治疗认知或神经系统疾病的联合混合物。本文公开的联合混合物可包含，例如姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及 N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α -硫辛酸中的一种或多种。认知或神经系统疾病可为，例如阿尔茨海默病，但是任何以A β斑块和/或tau缠结为特征的疾病、病症或状况可用本文所述联合混合物进行治疗。这样的认知或神经系统疾病的实例包括但不限于肌萎缩侧索硬化症(ALS)；轻度认知障碍；额颞痴呆，例如17号染色体连锁的帕金森氏神经机能障碍相关的痴呆；额颞叶退化，也称为皮克氏病；PSP ；脑脊髓炎；MS ；帕金森病；或CBD。本文公开的组合物和方法可用于治疗，例如阿尔茨海默病。尽管阿尔茨海默病的单一原因尚未确定，但是被诊断患有AD的人的脑通常表现出由β淀粉样蛋白沉积物(即斑块)构成的粘性斑块，以及tau蛋白过磷酸化所引起的tau蛋白缠结。本发明的组合物和方法带来了对斑块和缠结的预防和/或逆转/降低(如果已形成)。根据本发明的组合物已显示出减少淀粉样斑块、tau蛋白缠结、微管失稳、突触损失和tau蛋白过磷酸化，并且可预防认知减退，从而有效地治疗AD患者中的记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、无力自我照顾和协调性丧失。β淀粉样(本文也称为Aβ或Abeta)肽多年来一直是AD研究的核心。Αβ肽的存在以及由其形成的斑块一般被认为是上游原因因素。这一位置的证据源自对三个基因的分子遗传学研究一淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)，早老素 1 (preseni 1 in 1，PSl)和早老素2 (preseni 1 in 2，PS2)-解释了一些AD病例，因为它们都调节Αβ代谢的一些方面，增加Αβ聚集的倾向。此外，载脂蛋白E的Ε4变体(Αρο Ε4)基因影响Αβ的聚集速率，所述基因是与晚期发病的疾病相关的调节基因。Apo Ε4可促进从Αβ 肽形成β-片层，从而促进从本来可溶的肽形成斑块。在所有晚期AD发病的人中约40%出现Apo Ε4，并且其在人群的约25-30%中存在。患有AD的人比不发生AD的人更可能具有 Apo Ε4等位基因。然而，很多患有AD的人没有Apo Ε4等位基因。APP是神经元跨膜蛋白，其对神经元的生长、存活和损伤后修复至关重要。APP可被α -分泌酶降解成肽部分C83和N末端片段，或者被β -分泌酶降解成C99部分和N末端片段。当产生C99时，其可进一步地被Y-分泌酶切割成与淀粉样斑块形成相关的Aβ 42。 目前α -分泌酶通路未显示出导致任何与AD病因相关的化合物的形成。淀粉样斑块在细胞外形成。淀粉样斑块的形成与例如钙离子内稳态的破坏，神经元凋亡的诱导，特定酶功能的抑制以及神经元对葡萄糖利用的干扰相关。淀粉样斑块也可通过刺激活性氧物质的形成与疾病状态相关。AD也以tau缠结的形成为特征。tau蛋白是由位于17号染色体的单基因(MAPT) 编码的，尽管它在成体脑中选择性剪接产生6种主要蛋白同工型。tau基因含15个外显子， 外显子2、3和10可选择性剪接。外显子9-12编码4个不完全串联重复，因此，外显子10 的选择性剪接产生具有3或4个重复结构域的同工型(3R和4R tau)，其分别依赖于外显子10的存在与否。外显子2和3的选择性剪接获得在氨基末端含有0 (ON)，1 (IN)或2 (2N) 个插入的变体，从而形成6个tau同工型3R0N、3R1N、3R2N、4R0N、4R1N和4R2N。在成体脑中，3R与4R tau的比例为 1 1，而在成体小鼠脑中，4R tau是所存在的唯一 tau同工型。可根据缠结是否是由3R或4R tau异构体构成对Tau病进一步地分类。例如，在AD中， 3R和4R tau都在神经纤维缠结中积累；另一些疾病则仅以3R tau (例如皮克氏病)或4R tau (例如PSP和CBD)为特征。在AD中，tau病理限于神经元，但在某些其他tau病中，例如4R tau病CBD和PSP中，在神经胶质中也观察到tau包涵体(inclusion)。在其正常状态下，tau是可溶性蛋白，其功能是通过促进微管组装和稳定来协助细胞骨架正确发挥功能。相反，病理性tau蛋白表现出改变的溶解度性质，形成纤维状结构， 并且其过磷酸化或在特定残基异常磷酸化。病理性tau显示对微管的亲和力降低，干扰了其促进微管组装的能力。tau的过磷酸化被认为是先于组装成PHF的早期事件。
过磷酸化或异常磷酸化的tau引起tau缠结的形成。tau缠结的特征是形成成对的螺旋细丝(paired helical filament, PHF)，其聚集成神经纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)。NFT是纤维状包涵体(filamentous inclusion)，其在患AD个体的脑中选择性神经元中积累，但其也在另一些神经退行性疾病中出现，包括具有与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍的额颞痴呆(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17，FTDP-17)、皮克氏病、PSP和CBD。认为缠结的形成干扰神经元细胞骨架正确发挥功能，在一些情况下导致微管网络的崩溃，影响细胞内转运和其他细胞功能。NFT形成也与突触损失、神经炎性萎缩和神经元死亡有关。已知在PHF tau中存在超过30个磷酸化位点。相反，在健康的脑中，tau —般在这些残基中8和10个处磷酸化。目前，越来越多的研究者认为tau过磷酸化是AD疾病的核心原因。Αβ的形成被认为在一些情况下能够贡献于tau过磷酸化的引发。例如，细胞外淀粉样物可导致细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk5的失调，该酶与脑的发育有关，而这一失调可导致tau过磷酸化。另一些证据表明tau和淀粉样病独立地来自共同的内在机制。例如，一些研究表明磷酸化APP与非磷酸化形式相比，更有可能通过导致Αβ形成的途径而被加工。可磷酸化APP的激酶也可磷酸化tau。还提示另一个通用因子，比如wnt信号转导的缺失，可诱导斑块和缠结。Wnt信号转导是一种细胞-到-细胞形式的信号转导，涉及复杂的蛋白质网络，在成年动物中参与正常的生理过程，尽管它们也被认为参与胚胎发生和癌症。也很清楚，tau过磷酸化和相关的神经元病理可独立于A β斑块的形成而发生。例如，在以神经退行性病变和痴呆为特征的额颞痴呆中，tau缠结在没有Αβ斑块的情况下形成。在一些转基因小鼠模型中，淀粉样物的生成不会诱导预期的被认为导致tau过磷酸化的级联反应，提示在这些模型中tau过磷酸化通过其他机制产生。此外，人脑的这些最易于发生神经纤维变化(例如tau过磷酸化所产生的那些)的部分，一般对β -淀粉样物沉积最有抗性。例如，内嗅皮质和海马在AD进展的早期受到神经纤维病变的影响，但它们一般不产生Αβ斑块，直到疾病的晚期阶段。氧化应激已显示导致生物化学通路的破坏，其继而导致神经元退化，这很可能是通过独立于Aβ斑块形成的tau过磷酸化而引起的。因为所述联合混合物已显示有效地减少认知或神经系统疾病(例如AD)的一种或多种生理标志物的发生，所以使用本文公开的联合混合物和方法治疗认知性神经系统疾病。例如，在本发明的一些实施方案中，包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中一种或多种的联合混合物可用于治疗认知或神经系统疾病，这是因为其可以减少tau蛋白过磷酸化的发生，例如通过减少tau蛋白在231位苏氨酸的磷酸化，这是AD和另一些认知或神经系统疾病的重要生理标志物。本文使用的“减少发生”涵盖例如与联合混合物治疗开始之前测量的相同值相比， 所述生理标志物的数目、浓度、水平或其他度量减少；减缓标志物增加的速率；使得在没有治疗的情况下预期会增加的水平保持稳定；和/或预防、抑制或干扰生理标志物的起始和发展。本文使用的“发生”涵盖存在和形成。在一些实施方案中，所述联合混合物通过减少tau蛋白磷酸化的发生来治疗认知或神经系统疾病。Tau过磷酸化的例子包括，例如与正常条件下所见的相比231位苏氨酸异常磷酸化，和/或tau磷酸化水平增加，和/或磷酸化位点数目的增加。
根据一些实施方案，减少tau蛋白过磷酸化(例如231位苏氨酸)的发生，可治疗神经系统或认知疾病，以及改善一种或多种认知症状。这样的症状可包括，例如记忆丧失、 人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾及其组合。在一些实施方案中，本文公开的联合混合物通过减少Αβ斑块前体部分的发生治疗认知或神经系统疾病。本文使用的“Αβ斑块前体部分”意为任何能够或确实贡献于Aβ 斑块形成的部分。A β斑块前体部分的例子包括，例如肽A β 42和C99，以及另一些低分子量寡聚物，例如A β *56。减少A β斑块前体部分的发生可导致A β斑块发生的减少，而因此减少与A β斑块的存在或形成相关的不良生理事件。如同tau过磷酸化那样，减少A β斑块前体部分的发生可导致与认知和神经系统疾病相关的一种或多种认知症状的改善。这样的症状可包括， 例如记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾及其组合。联合混合物也可包含一种或多种额外的成分，例如维生素&、维生素 、维生素 B12、叶酸、维生素C、维生素E、L-肌肽和蛋白水解酶。在一些实施方案中，本发明的组合物将以约15mg/kg/天至约500mg/kg/天的剂量施用。在一些实施方案中，本发明的组合物可以从约1050mg/天至约35000mg/天的剂量施用。待施用的剂量可包含，例如至少约5mg/kg患者体重的量的姜黄素；或约15到约 170mg/kg患者体重；或约17到约50mg/kg体重；或者最多或至少约15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、30、35、40、50、50、55mg/kg患者体重或更多。例如，姜黄素的剂量可为至少约350mg，约1050到约12000mg ；约1200到约3600mg ；或者最多或至少约1000、1050、1100、 1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、 2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、 3800、3900、4000mg姜黄素或更多。待施用的剂量可包含，例如至少约3. Omg/kg患者体重的量的EGCG ；或约7. 5到约85mg/kg患者体重；或约8. 5到约25mg/kg患者体重，或者最多或至少约 7. 0,7. 5,8. 0、8，5、9· 0,9. 5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、 25、26、27、28J9、30mg/kg患者体重或更多。例如，EGCG的剂量可为至少约210mg ；约525到约 6000mg ；约 600 到约 1800 ；或者最多或至少约 500、550、600、650、700、750、800、850、900、 950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000mg EGCG 或更多。待施用的剂量可包含，例如至少约2. 5mg/kg患者体重的量的N-乙酰半胱氨酸，或约6. 4到约 71mg/kg患者体重，或约7. 0到约21mg/kg患者体重；或者最多或至少约6. 0,6. 5,7. 0,7. 5、 8. 0,8. 5,9. 0,9. 5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25 或更多 mg/kg 患者体重。例如，N-乙酰半胱氨酸的剂量可为至少约175mg，或约450到约5000mg，或约500到约 1500，或者最多或至少约 400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、 1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000 或更多 mg 的 N-乙酰半胱氨酸。 待施用的剂量可包含例如，至少约1. 5mg/kg患者体重的量的α -硫辛酸；或者约3. 5mg/ kg患者体重到约43mg/kg患者体重；或者约％ig/kg患者体重到约i:3mg/kg患者体重；或者最多或至少约 3. 0,3. 5,4. 0,4. 5,5. 0,5. 5,6. 0,6. 5,7. 0,7. 5,8. 0,8. 5,9. 0,9. 5、10、11、12、 13、14、15mg/kg患者体重或更多。例如，α -硫辛酸的剂量可为至少约IOOmg ；约270mg到约 3000mg ；约 300 到约 900mg ；或者最多或至少约 200、250、300、350、400、450、500、550、600、 700、800、900、1000、1100、1200或更多mg的α-硫辛酸。例如，可使用R型α-硫辛酸。待施用的剂量可包含，例如至少约0. 05mg/kg患者体重的量的胡椒碱；约0. 1到约1. 5mg/kg 患者体重；或约0. 14到约0. 43mg/kg患者体重；或者最多或至少约0. 1,0. 11,0. 12,0. 13、
0.14,0. 15,0. 16,0. 17,0. 18,0. 19,0. 2,0. 25,0. 3,0. 35,0. 4,0. 45,0. 5mg/kg 患者体重或更多。例如，胡椒碱的剂量可为至少约3. 5mg ；或约9mg到约IOOmg ；或约IOmg到约30mg ；或者最多或至少约 l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40mg 或更多的胡椒碱。胡椒碱可以以例如包含约98%黑胡椒的Bioperine: 的形式提供。待施用的剂量可包含例如至少约0. 5mg/kg患者体重的量的维生素B1 ；或约1. 2mg/kg患者体重到约14mg/kg患者体重；或约1. 4到约4. 3mg/kg患者体重；或者最多或至少约1. 0、1· 1、
1.2、1· 3、1· 4、1· 5、1· 6、1· 7、1· 8、1· 9、2· 0、2· 3、2· 5、2· 8、3· 0、3· 5、4· 0、4· 5、5. Omg/kg 体重或更多。例如，维生素B1的剂量可为至少约35mg ；或约90到约IOOOmg ；或约100到约300mg ； 或者最多或至少约 75、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、M0、 ^0J80、300、325、350、375、400mg或更多的维生素B:。维生素B1可以例如苯磷硫胺的形式提供。这些剂量可例如每天施用。待施用的剂量可包含，例如至少约0. 6mg/kg患者体重的量的维生素B6，或约 1. 2mg/kg患者体重到约14. 3mg/kg患者体重，或约1. 4到约4. 3mg/kg患者体重；或至少约 40mg，或约90mg到约lOOOmg，或约IOOmg到约300mg。可使用任何形式的维生素 。待施用的剂量可包含，例如，至少约2. 0mg/kg患者体重的量的维生素E，或约4. 5到约50mg/kg 患者体重，或约5mg/kg体重到约15mg/kg体重；或至少约150mg，或约315到约3500mg，或约350到约1050mg。可以例如琥珀酸生育酚的形式施用维生素Ε。待施用的剂量可包含， 例如，至少约1. 0 μ g/kg患者体重的量的维生素B12，或约2. 5到约28. 5 μ g/kg患者体重，或约2. 8 μ g/kg患者体重到约8. 5 μ g/kg患者体重；或至少约70 μ g,或约180到约2000 μ g, 或约200到约600 μ g。可使用任何形式的维生素B12。可用包含约维生素B12的来源提供维生素B12，在这种情况下，将以约比上述维生素B12的量高100倍的量包含来源。待施用的剂量可包含例如至少约3. 0 μ g/kg患者体重的量的叶酸，或约10到约115 μ g/kg患者体重，或约11到约35 μ g/kg患者体重；或至少约200 μ g,或约720 μ g到约8000 μ g,或约 800 μ g到约M00 μ g。叶酸可用包含约10%叶酸的来源提供，在这种情况下，将以约比上述叶酸的量高10倍的量包含来源。待施用的剂量可包含，例如至少约0. 3mg/kg患者体重的量的维生素C，或约0. 6到约7. 2mg/kg患者体重，或约0. 7到约2. lmg/kg体重；或至少约 20mg，或约45到约500mg，或约50到约150mg。这些剂量可例如每天施用。该组合物可制备成提供每天经口剂量的形式，所述剂量包含例如最少约1200mg 姜黄素，至少约IOmg胡椒碱，至少约600mg表没食子儿茶素_3_没食子酸酯，以及至少约 500mg N-乙酰半胱氨酸、至少约IOOmg苯磷硫胺和至少约300mg α -硫辛酸中的一种或多种。该组合物可另外包含IOOmg维生素 、200 μ g维生素Β12、800 μ g叶酸、50mg维生素C 和/或350mg维生素E中的一种或多种。根据本发明的组合物在患者中有效地治疗认知或神经系统疾病，例如AD。如所知的，包含本文所述每日量的组合物可存在于单个剂量单位(例如单个片剂或胶囊)中，或者两个、三个或更多剂量单位中。在单个剂量单位的情况下，最小每日剂量可每天一次使用。在多个剂量单位的情况下，总每日剂量可通过同时使用多个剂量单位而每天一次施用，或者单剂量单位可在该天的不同时间应用来提供每天指定的剂量。
组合物的实例列在表1中，其中浓度以总重量百分比形式表示。表 1示例联合混合物
权利要求
1.联合混合物用于通过减少tau蛋白过磷酸化的发生来治疗认知或神经系统疾病的用途，所述联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。
2.联合混合物用于通过减少Αβ斑块前体部分的发生来治疗认知或神经系统疾病的用途，所述联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述认知或神经系统疾病为阿尔茨海默病。
4.根据权利要求1或2的用途，其中所述认知或神经系统疾病为肌萎缩侧索硬化症、轻度认知障碍、帕金森病、具有与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍的额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化症、皮克氏病、进行性核上性麻痹、多发性硬化、脑脊髓炎和皮质基底核退化。
5.根据权利要求1的用途，其中减少tau蛋白过磷酸化的发生导致一种或多种认知症状的改善，所述认知症状选自记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾及其组合。
6.根据权利要求2的用途，其中减少Αβ斑块前体部分的发生导致一种或多种认知症状的改善，所述认知症状选自记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾及其组合。
7.根据权利要求2的用途，其中减少Αβ斑块前体部分的发生导致Αβ斑块发生的减少。
8.根据权利要求2的用途，其中Aβ斑块前体部分选自A β 42、C99、A β *56及其组合。
9.根据权利要求2的用途，其中Αβ斑块前体部分为低分子量寡聚化Aβ种类Αβ*56。
10.根据权利要求1的用途，其中tau蛋白过磷酸化包括在tau蛋白231位苏氨酸上的磷酸化。
11.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述联合混合物包含至少约IOSOmg 姜黄素、至少约9mg胡椒碱、至少约MOmg表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及至少约 450mgN-乙酰半胱氨酸、至少约90mg苯磷硫胺和至少约270mg α -硫辛酸中一种或多种。
12.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述联合混合物还包含选自下列的一种或多种组分至少约90mg量的维生素 ；至少约315mg量的维生素E ；至少约180 μ g量的维生素B12 ；至少约720 μ g量的叶酸；至少约45mg量的维生素C ；及其组合。
13.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述联合混合物还包含 至少约450mg量的N-乙酰半胱氨酸；至少约270mg量的α -硫辛酸； 至少约90mg量的苯磷硫胺； 至少约90mg量的维生素 ； 至少约315mg量的维生素E ； 至少约180 μ g量的维生素B12 ； 至少约720 μ g量的叶酸；和至少约45mg量的维生素C。
14.根据权利要求1-13中任一项的用途，其中所述联合混合物以包含每日一个单位剂量的单位剂量形式施用。
15.根据权利要求1-13中任一项的用途，其中所述联合混合物以包含每日多于一个单位剂量的单位剂量形式施用。
16.通过减少tau蛋白过磷酸化的发生而用于治疗认知或神经系统疾病的联合混合物，其包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。
17.通过减少Αβ斑块前体部分的发生而用于治疗认知或神经系统疾病的联合混合物，其包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。
18.根据权利要求16或17的联合混合物，其中所述认知或神经系统疾病为阿尔茨海默病。
19.根据权利要求16或17的联合混合物，其中所述认知和神经系统疾病为肌萎缩侧索硬化症、轻度认知障碍、帕金森病、具有与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍的额颞痴呆、皮克氏病、肌萎缩侧索硬化症、进行性核上性麻痹、多发性硬化、脑脊髓炎和皮质基底核退化。
20.根据权利要求16的联合混合物，其中减少tau蛋白过磷酸化的发生导致一种或多种认知症状的改善，所述认知症状选自记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、 无力自我照顾及其组合。
21.根据权利要求17的联合混合物，其中减少Aβ斑块前体部分的发生导致一种或多种认知症状的改善，所述认知症状选自记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、 无力自我照顾及其组合。
22.根据权利要求17的联合混合物，其中减少Aβ斑块前体部分的发生导致Αβ斑块发生的减少。
23.根据权利要求17的联合混合物，其中所述Αβ斑块前体部分选自Αβ42、C99、 Αβ*56及其组合。
24.根据权利要求17的联合混合物，其中所述Αβ斑块前体部分为低分子量寡聚化 A β 种类 Αβ*56。
25.根据权利要求16的联合混合物，其中tau蛋白过磷酸化包括在tau蛋白231位苏氨酸上的磷酸化。
26.根据权利要求16-25中任一项的联合混合物，其中配制所述联合混合物以提供每日剂量，其包含至少约1080mg姜黄素、至少约9mg胡椒碱、至少约MOmg表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及至少约450mg N-乙酰半胱氨酸，至少约90mg苯磷硫胺和至少约 270mg α -硫辛酸中一种或多种。
27.根据权利要求16-25中任一项的联合混合物，其还包含一种或多种选自下列的成分提供每日剂量至少约90mg量的维生素B6 ； 提供每日剂量至少约315mg量的维生素E ； 提供每日剂量至少约180 μ g量的维生素B12 ； 提供每日剂量至少约720 μ g量的叶酸； 提供每日剂量至少约45mg量的维生素C ；及其组合。
28.根据权利要求16-25中任一项的联合混合物，其还包含 提供每日剂量至少约450mg量的N-乙酰半胱氨酸； 提供每日剂量至少约270mg量的α-硫辛酸；提供每日剂量至少约90mg量的苯磷硫胺； 提供每日剂量至少约90mg量的维生素 ； 提供每日剂量至少约315mg量的维生素E ； 提供每日剂量至少约180 μ g量的维生素B12 ； 提供每日剂量至少约720 μ g量的叶酸；和提供每日剂量至少约45mg量的维生素C。
29.联合混合物用于减少tau蛋白过磷酸化的发生的用途，所述联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α -硫辛酸中的一种或多种。
30.根据权利要求四的用途，其中tau蛋白过磷酸化包含tau蛋白在231位苏氨酸的磷酸化。
31.联合混合物用于减少Αβ斑块前体部分的发生的用途，所述联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。
全文摘要
预防和治疗神经系统疾病和认知缺陷(即阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、轻度认知障碍和其他类型的痴呆)的制剂，包含治疗有效量的姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。该联合指向可导致神经系统缺陷、退化和疾病的一些或全部通路。
文档编号A61K31/353GK102271657SQ200980153795
公开日2011年12月7日 申请日期2009年6月3日 优先权日2008年12月1日
发明者库尔特·亨德里克斯 申请人:康可斯健康科学有限责任公司