治疗hiv的可植入装置的制作方法

专利名称：治疗hiv的可植入装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及NNRTI TMC278 的可植入装置，其可用于预防和抑制HIV感染。
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背景技术：
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(其引起获得性免疫缺陷综合症(AIDS))的治疗仍然是一大医学难题。HIV能躲避免疫压力而适应各种细胞类型和生长条件，并对目前可用的药物疗法产生抗性。当前的标准疗法包括给予至少三种选自核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、HIV-蛋白酶抑制剂(PI)和近期的融合蛋白抑制剂药物。在广泛使用有效抗逆转录病毒疗法(ART)的国家中，临床效益相当明显。极少HIV感染者发展为AIDS。然而，遵从ART既是这种成功的主要决定性因素，也是致命弱点。抗逆转录病毒的坚持是紧随CD4细胞数后的发展为AIDS并死亡的第二强的预报因子。尽管事实是长期病毒抑制需要几近完美的遵从性治疗，但是对ART的不完全依从常见于所有治疗人群个体。导致的病毒学性治疗失败降低了长期临床成功的可能性。选自ART存在下继续复制的
耐药性HIV毒株能传染未感染者或首次用药(dmg-na’ive)的患者,给他们留下更少的治疗选择。虽然遵从性对ART的所有药物类别都重要，但它对NNRTI类尤其重要。病毒抑制和对这类药物的抗性之间的平衡特别不稳定。这种不稳定是NNRTI类药物相对于蛋白酶抑制剂的低遗传屏障导致的。虽然对蛋白酶抑制剂的抗性需要多重突变，但其中每重突变都能减低酶促效率和病毒适应性，而仅单个突变的获得出现赋予所有三种可用药物的跨类抗性。因此，如果HIV的确逃脱了 NNRTI的控制，抗性病毒很快就会出现。目前可用的NNRTI疗法都是口服疗法。保持依从(其对于预防抗性是必需的)因此是有挑战性的。需要高度依从性的治疗方案除了需要每天摄入大量的药丸外，摄入药丸的时间还必需非常规律。定时给药确保维持血浆中药物的浓度并且不会降到次佳水平之下。每天服药持续终身是非常困难的，而不坚持该治疗方案可能是致命的。TMC278，也称为4_ [ [4_ [ [4_ (2_氰基乙烯基)_2，6_ 二甲基苯基}-氨基]_2_嘧啶基]-氨基]-苯甲腈，其通用名为rilpivirine,是处于临床开发中的NNRTI。该化合物及其制备描述于WO 2003/16306。—种克服与抗HIV药物依从性相关问题的方法是通过提供长效药物疗法，因此无需频繁给药而可长期维持有效的药物血浆水平。W02006/106103描述了长期预防HIV感染的肠道外制剂TMC278的用途，而WO 2007/082922描述了长期抑制HIV感染的肠道外制剂TMC278的用途。WO 2007/082922还描述了长期预防和抑制HIV感染的微粒制剂或纳米颗粒制剂的用途。描述于这些参考文献中的制剂提供了长效的药物血浆水平。TMC278的临床研究揭示了某些副作用，包括恶心、头晕、异常做梦、消化不良、无力、皮疹、嗜眠和眩晕，但是它们比市售NNRTI出现的频率低。尤其皮疹是当前NNRTI遇到的常见副作用，通常在治疗的头3到-4周内发生。如果这些副作用变得十分严重就必须停止用药。停止用药对于口服剂型来说是容易实现的。但是，描述于前段参考文献中的长效制剂的本质是对注射患者来说，如果表现出对治疗的任何不良反应，停止用药则不可能再补救回来。因此，HIV抑制疗法需要避免大量用药的负担，不需要频繁给药，而在不良药物反应的情况下可移除。已经发现包含可降解聚合物和TMC278的植入物在长时间内提供活性成分的持续释放。为了便于移除，这种植入物优选必须制成单片(one piece)的形式，且另外必须有特定的大小以便包含足够量的活性成 分发挥长效治疗作用。与这种植入物相关的问题是因为体液穿透植入物需要时间，因此刚开始时药物释放不够。现在发现了添加特定的制剂克服植入物释放TMC278的初始不足。附图
简沭图I :图示PLGA 50/50柱于37°C PBS中温育4周后的扫描电子显微照片(SEM)，其中左图中的PLGA 50/50柱包含60% TMC278，没有DMS0，右图中的PLGA 50/50柱包含60%TMC278 和 10% (w/w) DMS0)。图2 :图示分散于PLGA中的再结晶TMC278的差示扫描热量法热分析图(第一次加热)(左)，和分散于DMS0/PLGA的TMC278的热分析图(右)。图3 :图不再结晶后(左)和再结晶如(右)TMC278晶体的SEM显微照片。发明详沭本发明涉及一种可植入装置，其包含与TMC278和一种或多种增释剂(release-enhancing agent)混合的生物相容性生物可降解型聚合物,所述增释剂选自泊洛沙姆、聚山梨酸酯(polysorbates)以及二甲亚砜(DMSO)和聚(乙烯卩比咯烧酮)(PVP)的组合。该可植入装置具体是一片式装置。在一个实施方案中，装置的重量等于或大于lOOmg、或等于或大于200mg、或等于或大于400mg、或等于或大于500mg、或等于或大于800mg、或等于或大于lOOOrng、或等于或大于1200mg、或等于或大于1200mg。太大的装置是不实用的，上限大约是2g，或大约1.5g。TCM278在本发明的可植入装置中的重量百分比可以约10%-约80%、约10%-约70%、或约20% -约65%、或约25% -约60%、或约40% -约60%、或约50% -约80%、或约50 % -约60 %。在一个实施方案中，装置包含的TMC278约50 % -约70 %、或约55 % -约65%，例如大约60%。在期望较低频率地给药时，优选较高载量的TMC278，例如在起始约50%的以上范围内，这将保持装置足够的紧密，方便给药，也为了患者舒适。本发明可植入装置的增释剂的浓度可以是约1% -约40%、或约5% -约35%、或约10% -约40%、或约15% -约30%，例如大约20%或大约30%。在其它实施方案中，可植入装置中增释剂的浓度可以低一些，特别是在DMSO存在的情况下。例如，增释剂的所述浓度(不包括DMSO的含量)可以是约1% -约30%、或约1% -约20%、或约2% -约15%、或约5% -约10%，例如大约5%或大约10%。本段中的所有％是相对于可植入装置总重量的重量/重量比。本发明的可植入装置中生物相容性生物可降解型聚合物的浓度可以是约10% -约80%、或约10%-约50%、或约10% -约40%、或约20-约40%，例如大约20%、大约25%、大约30%或大约40%。本段中的所有％是相对于可植入装置总重量的重量/重量比。TMC278可以碱形式或药学可接受的盐形式、特别是酸加成盐形式使用。本文中无论何时提及，术语“TMC278”或“rilpivirine”指碱形式和药学可接受的盐形式。在一个实施方案中，TMC278以碱形式使用。根据本发明没有 添加上述具体增释剂的装置不能或不能充分地释放TMC278。本发明的装置尤其以每月一次到每三个月一次的时间间隔使用。以这种时间间隔给药的装置优选包含较高载量(或浓度)的TMC278，以保持装置紧密。已经发现可以制备这种TMC278高载量装置，但TMC278仅在添加上述特定增释剂下才释放。本发明的可植入装置导致TMC278从装置中稳定的释放，允许长时间的有效血浆水平。TMC278的释放在装置植入后就立即开始，即只有有限的延迟或没有延迟。可植入装置具有在如果出现不良药物反应时可从身体移除的优势。已发现没有增释剂的装置不能或不能充分地释放TMC278，推测这是由于植入材料的疏水性造成的。推测由于TMC278的亲脂性妨碍了水性介质透入植入材料中，尤其是在TMC278高载量的情况下。只有上述特定的增释剂才能导致TMC278良好的释放谱。本发明的可植入装置还显示出充分的一致性和灵活性，因此它们可被操作、给予身体和在需要的情况下从身体取出。在相同的时间点或不同的时间点可植入多于I个装置。如果植入了多个装置，则它们的尺寸可以比较小。植入过多装置是不合理的，例如不超过5个或不超过2个。本发明的可植入装置包含生物相容性生物可降解型聚合物。可选择聚合物的参数控制装置的降解速率。例如，当期望的是较快的降解分子量时，聚合物和共聚物可用较低的初始分子量。共聚物中单体的比例是另一种控制聚合物降解速率的方法。为了加强控制降解速率，聚合物可末端封端。当生物可降解聚合物接触湿润的身体组织时容易分解成小碎片。该碎片被身体吸收或排出。更具体地说，生物降解的碎片不会引发永久的慢性外源身体反应，因为它们被身体吸收或排出，因此没有碎片永久性痕量或残留保留于体内。生物可降解聚合物也可以称为生物可吸收聚合物，在本发明上下文中，二者可以交换使用。适合的生物相容性生物可降解型聚合物包括脂肪族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸亚乙酯、聚酰胺、聚(亚氨碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧杂酯(polyoxaesters)、聚酰氨基酯、包含胺基的聚氧杂酯、聚(酸酐)、聚磷腈和它们的组合。对于本发明的目的，脂肪族聚酯包括但不限于下列单体的均聚物和共聚物丙交酯(其包括乳酸、右旋丙交酯、左旋丙交酯和内消旋丙交酯)、乙交酯(包括羟基乙酸)、ε-己内酯、对二氧杂环己酮(1，4_ 二氧六环-2-酮)和三亚甲基碳酸酯(1，3-二氧六环-2-酮)。在一个实施方案中，生物相容性生物可降解型聚合物是丙交酯(其包括乳酸、右旋丙交酯、左旋丙交酯和内消旋丙交酯)和乙交酯(包括羟基乙酸)的共聚物。在另一个实施方案中，生物相容性生物可降解型聚合物是丙交酯和乙交酯的共聚物，其摩尔比为大约65%的丙交酯和大约35%的乙交酯。本发明的可植入装置包含一种或多种特别的增释剂。这些增释剂是表面活性剂和/或乳化剂类。它们与生物相容性生物可降解型聚合物混合。在一个实施方案中，所述一种或多种特别的增释剂精细地分散入生物相容性生物可降解型聚合物中。增释剂也可以作为分子分散剂分散入生物相容性生物可降解型聚合物中，例如通过熔化增释剂和生物相容性生物可降解型聚合物，并进一步加工因此形成的熔化物，例如通过熔化-挤压。
TMC278活性成分类似地掺入生物相容性生物可降解型聚合物中。在一个实施方案中，TMC278精细地分散入生物相容性生物可降解型聚合物中。TMC278也可加入到生物相容性生物可降解型聚合物中或加入 到生物相容性生物可降解型聚合物与一种或多种增释剂的混合物中。如果使用DMS0，则TMC278可先和DMSO混合，然后将该混合物加入聚合物和增释剂混合物中。DMSO也可以加入聚合物和增释剂混合物中，然后再加入TMC278。优选所述一种或多种聚合物熔化的同时加入TMC278。同样这里形成的混合物可进一步例如通过熔化-挤压加工。可加入所述装置的一类增释剂选自泊洛沙姆，公知的商标名为Plur0nicTM(BASF)。泊洛沙姆是非离子型三嵌段共聚物，由一条中央聚氧丙烯(聚氧化丙烯)疏水链和两侧的两条聚氧乙烯(聚氧化乙烯)亲水链组成，所述聚合物嵌段的长度各不相同。对于通用名"泊洛沙姆"，这些共聚物的命名通常采用字母"P"(代表泊洛沙姆)和其后加三个数字，开始的两个数字X 100得出聚氧丙烯核心的近似分子量，最后一个数字X 10得出聚氧乙烯含量的百分含量(例如，P407 =泊洛沙姆，其聚氧丙烯的分子量是4，000g/mol，聚氧乙烯含量为70%)。泊洛沙姆以商标名Pluronic 出售。对于Pluronic商标名，这些共聚物的编码是其开始的字母定义其在室温下的物理形态(L =液体、P =糊状、F =薄片(固体))，字母后接两个或三个数字。在数字中的第一个数字(三个数字中的两个数字)乘以300得出聚氧丙烯疏水物的近似分子量。最后一个数字乘以10表示氧化乙烯在分子中的大致含量(例如，F127 = Pluronic ，其聚氧丙烯的分子量是3，600g/mol，聚氧乙烯含量为70% )。Pluronic F127 对应泊洛沙姆 P407 (P407)。在一个实施方案中，泊洛沙姆包含的聚氧丙烯分子量约3，000-约4，800g/mol，聚氧乙烯含量约70% -约80%。在一个实施方案中，所用的Pluronic (BASF有售)是F127或F68级别，特别是F108级别。另一种可添加到装置的增释剂类型选自聚山梨酸酯。它们为油状液体，衍生自PEG化的山梨聚糖，其是脱水山梨糖醇与脂肪酸酯化获得的成分的混合物。实例包括聚山梨酸酯20(Tween 20或聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨酸酯40 (Tween 40或聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨酸酯60 (Tween 60或聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯)和聚山梨酸酯80 (Tween 80或聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯)。聚氧乙烯部分后的数字20指在分子中存在的氧乙烯-(CH2CH2O)-基团的总数。聚山梨酸酯部分后的数字与分子的聚氧乙烯失水山梨聚糖部分缔合的脂肪酸类型。单月桂酸酯表示为20、单棕榈酸酯表示为40、单硬脂酸酯表示为60和单油酸酯表示为80。另一类可添加到装置的增释剂选自DMSO和一种或多种选自聚乙烯吡咯烷聚合物(也称为聚乙烯吡咯烷酮(PVP))的混合物。它们是市售可得的，其分子量约2，5kD-约2，500kD。实例是 PVP K25 (BASF, MW = 29，000)、PVP K30 (BASF, MW = 40, 000)和 PVPK90 (BASF, MW = 360, 000)，以商标名Kolidon 出售。有用的是PVP的分子量约250kD_约500kD ;或约300kD-约400kD。特别有用的是PVP K90。只有PVP作为增释剂的植入物导致TMC278释放不充分。可较少量地在植入物中加入其它赋形剂，包括生物相容性物质，例如与水易混溶的表面活性剂、乳化剂、亲水聚合物或小分子。适合的赋形剂包括但不限于聚山梨酸酯、脱水山梨醇酯、单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、阴离子表面活性剂、脂质、甘油三酯、聚乙二醇、亲水聚合物例如聚(乙烯醇)和它们的混合物。本文中的“较少量”指这类成分与植入物的总重量比小于10%、或小于5%、或小于2%、或小于I或者其中任何w/w。在一个实施方案中所述增释 剂与DMSO组合。对于PVP，为了 TMC278从植入物中可接受的释放添加DMSO是必需的。与增释剂组合的DMSO量可以为约2% -约15%、或约3% -约15%、或约3% -约10%、或约5% -约10%，例如大约10%;本段中提及的每一个百分比都是相对于可植入装置的总重量的重量/重量比。本发明的可植入装置是固体形式的，以易于植入并在不良事件情况下(例如对TMC278的过敏反应)容易移除。选择剂型的形状以便允许方便地给予或移出。在一个实施方案中，装置是柱(rod)型，即小直径的细长圆柱体,例如直径约O. 5mm-约6mm、或约Imm-约5mm、或约I. 5mm-约4_、或约2mm_约3_。圆柱体的长度可以变化，例如约Icm-约5cm、或约 2cm_ 约 5cm、或约 2cm-约 4cm、或约 2. 5cm-约 3. 5cm,例如约 3. 5cm、或约 3. 0cm、或约2. 5cm。在另一个实施方案中，圆柱体是硬币样(扁平圆柱体)形状。在这种情况下，高度变化约Imm和IOmm之间、或2mm和5mm之间、或I. 5mm和4mm,同时直径约IOmm-约25_、或约 IOmm-约 20_、或约 15mm-约 20_。可植入装置的体积也决定它的形状。装置的体积等于或大于O. lcc、或等于或大于O. 2cc、或等于或大于O. 4cc、或等于或大于O. 5cc、或等于或大于O. 8cc、或等于或大于lcc、或等于或大于I. 2cc、或等于或大于I. 5cc。在一个实施方案中，可植入装置的体积是大约Icc0太大的体积是不实用的，上限可以是2cc或1.5cc。本文所用的cc指立方厘米。在患者没有任何副作用的情况下，可保留装置直到聚合物完全降解。一旦所有所述药物都释放，聚合物降解产物和任何余下的湿润剂或其它赋形剂将被身体吸收而无需随后移除。可制备可植入装置可利用传统方法，例如利用合适的混合器和热熔化挤压的熔化混合法，可熔化混合生物相容性生物可降解型聚合物、润湿剂、TMC278和其它赋形剂(如有的话)。然后装置材料从模具挤出，切割成所需的长度。根据本发明给予TMC278可以充分抑制HIV感染，但是在许多情况下推荐共同给予其它HIV抑制剂。后者优选包括其它类的HIV抑制剂，特别是选自NRTI、PI和融合蛋白抑制剂的HIV抑制剂。共同给予可以是口服或肠道外给予。在某些情况下，治疗HIV感染可局限于只给予根据本发明的可植入装置，即作为单一疗法而无需共给予其它HIV抑制剂。推荐这种选择，例如病毒载量相对低时，例如病毒载量(表示为规定血清体积中的病毒RNA拷贝数)低于大约200拷贝/ml、特别是低于大约100拷贝/ml、更特别的是低于50拷贝/ml、尤其是低于病毒检测极限。或者，与WO 2006/106103所述类似，本发明可用于预防HIV的传播。针对预防传播要注意的是，TMC278的血衆水平应该保持在4ng/ml、或IOng/ml、或15ng/ml、或20ng/ml、或40ng/ml的最低血浆水平之上。TMC278的血浆水平应该优选保持在这些最低血浆水平之上，因为在较低水平时药物可能不再有效，从而增加HIV感染的传播风险。TMC278的血浆水平可保持在某个较高的水平以便具有安全界限和避免出现突变HIV，例如在93ng/ml的最低血浆水平之上。另一方面，可植入装置可与TMC278的口服制剂(例如片剂)一起使用，或与HIV抑制剂组合的口服制剂一起使用。TMC278的口服制剂将立即升高血浆水平到最低需要的水平，可植入装置能在持续的一段时间内维持最低需要的水平。装置可被间歇性给予，时间间隔为2周到6个月。但是如果副作用明显，可以中断口服，并且可立即移除植入物。本发明的可植入装置以至 少2周的时间间隔或本文提到的具体时间间隔间歇地给予，意指给予可植入装置而其间无需另外给予TMC278。或者换句话说，可以在彼此距离至少2周的特定时间点或特别是本文提及的时间间隔的不同的时间点给予本发明的可植入装置，在所述两个时间点期间不给予TMC278。这种给药方案简单，需要很少的给药次数，因此显著减少标准HIV用药面临的“用药药丸量大的负担”的问题。这反过来提高患者对处方药物方案的依从性。本发明的可植入装置可以上述时间间隔给予(或植入)。在一个实施方案中，时间间隔是2-3周或3-4周。在另一个实施方案中，时间间隔是1-2个月、或2-3月个、或3-4个月、或4-6个月。时间间隔可以是几周，例如2、3、4、5或6周，或I至几个月，例如2、3、4、5或6个月或更长，例如7、8、9或12个月。本文所用术语“治疗HIV感染”或“抑制HIV感染”涉及治疗HIV感染患者的情况。术语“患者”尤其涉及人。优选可植入装置以单一给药给予，例如在至少两周的时间间隔后通过一次注入或植入给予，例如通过每两周或每月一次注入或植入给予。选择给予的TMC278的剂量(其为本发明的可植入装置中TMC278的量)，使得TMC278的血浆浓度在较长时期内保持在最低血浆水平之上。本文中的术语“最低血浆水平”是指最低的有效血浆水平，后者是提供有效治疗HIV的TMC278的血浆水平，或者换句话说，是有效抑制HIV的TMC278的血浆水平。特别地，TMC278的血浆水平保持在大约10ng/ml、或大约15ng/ml、或大约20ng/ml、或大约40ng/ml的最低血衆水平之上。在一个具体的实施方案中，TMC278的血浆水平保持在大约93ng/ml的水平之上。TMC278的血浆水平应该保持在这些阈值血浆水平之上，因为在较低水平时药物可能不再有效，从而增加突变的风险。TMC278的给药剂量也依赖其被给予的时间间隔。在给药频率较低时，剂量将高一些。待给予的剂量应该在以下基础上计算大约IOmg/天-约200mg/天、或大约20mg/天-约125mg/天,例如大约25mg/天或大约IOOmg/天,特别是25mg、或50mg、或93mg/天。对于每周给药，这些剂量必须乘以7，每月给药这些剂量必须乘以30。已经发现本发明的可植入装置导致基本稳定的TMC278血浆水平，即它们在有限的范围内波动，并长期停留在大约相同的水平，从而接近零级释放。根据本发明的包含TMC278的装置可由合适的装置皮下植入，例如足够直径的注射器针头或通过套针，或通过一个小切口插入。TMC278植入物如需要时也可以通过手术刀在皮肤切一小切口，利用镊子或钳子从切口拉出装置并将其缝合来移除。又一方面，已经发现尽管所有的增释剂可能对自由基形成敏感，并可能通过这种机制降解TMC278，但也发现Y辐照末端灭菌法不会导致TMC278降解(参见实施例7)。本文涉及数值所用的术语“大约(约)”具有其通常含义。在特定的实施方案中，术语“大约”可被省略而只用数值本身。在其它的实施方案中，术语“大约(约)”指数值±10%、或 ±5%、或 ±2%、或 ±1%。下列的实施例用来举例说明本发明，不应该理解为对其范围的限制。术语“装置”和“制剂”可交替使用。本发明的装置由包含上述成分的制剂制备。实施例I 单体比例是65/35的6g聚( 乳酸共羟基乙酸)(固有粘度(IV) = O. 79dl/g)放置入体积是30cc的Brabender 混合器中。将混合器加热到100°C，在加入聚合物前混合叶片以60rpm的转速转动。加入聚合物后，再往混合器加入18g TMC278和6g Pluronic F108 (BASF)。在这些预设条件下混合再持续5分钟。从混合器中移走物料，于环境条件下冷却，然后小部分地加入DACA挤压机(compounder)。预加热桶到110°C,预设螺杆转速到lOOrpm。连续收集挤出的条带,条带的直径范围从I. 5到2mm。切割条带成长度大约为2. 54_，包含50mgTMC278的样品。固体制剂在封口前以铝衬包装单独包装。包装物用氮气清洁和吹扫过夜，并在氮气下密封。样品用曝露水平是15kgy的Y辐照末端灭菌。利用这种熔化加工方法将各种湿润剂掺入TMC278和PLGA基质中。这些湿润剂包括DMSO和含PVP的DMS0。在这些制剂中，TMC278的浓度恒定在总制剂的26% (w/w)，PLGA65/35在总制剂的73-74%变化。DMSO以总制剂的5%和10%加入制剂，Pluronic F108以20%的水平制备。所有在本实施例中提及的百分比是相对于制剂总重量的重量/重量(w/w)比。实施例2 本实施例显示研究目的在于证实相对TMC278/PLGA，给予TMC278/F108/PLGA的可植入装置导致快速吸收入血浆。进行本研究是为了比较对比格犬(beagle dog)单次皮下给予(SC) 2 个柱(由 60% TMC278/20% PLGA 65/35 (IV = 0. 79dl/g)/20% F108 组成)相对于单次皮下给予2个柱(由60% TMC278/40% PLGA 65/35 (IV = 0. 79dl/g)组成)后，TMC278的血浆动力学和绝对生物利用度。本试验使用六只雄性比格犬(狗编号A1、A2、A3、B1、B2、B3)，大约3周岁并且在实验开始阶段重量在11和12kg之间。在狗的左侧腹给药。植入区域首先剃毛，用酒精和碘溶液擦拭。全身麻醉镇静动物。制剂置于12线规尖针头的套针中。针头推入皮下，制剂释放进入皮下空间。每只狗放入两柱，含TMC278总剂量为8-9mg/kg。A 组比格犬接受 TMC278/PLGA 制剂，B 组接受 TMC278/F108/PLGA 系统。给药后在规定的时间点从狗的颈静脉取血样。取样后将血样立即避光放置在融冰上。在5°C大约1900X g离心血样10分钟，以分离血浆。分离后，将血浆样品立即避光放置于融冰上，储存在-18°C以下。固相萃取(SPE)后，通过合格研究LC-MS/MS法测定狗血浆中TMC278的浓度。TMC278的血浆浓度在合适的样品清理后测定。萃取样品(0. Iml等分的血浆)用固相萃取法(Bond Elut Certify 固相柱，130mg, SPE, Varian)。SPE 柱用 3ml 甲醇、3ml 水和 Iml 乙酸(IM)预处理。将3ml乙酸加到0. Iml等分的血浆后，样品用柱萃取，然后用Iml水、Iml乙酸(IM)和3ml甲醇洗涤柱。柱用3ml甲醇/NH40H25% (98 2v/v)洗脱。萃取物蒸干后，重构于150 μ I 0. OlM的甲酸铵(用甲酸/甲醇(40 60) (ν/ν)调节pH到4)。分开后，质谱仪的流速大约是100 μ 1/min。在连接HPLC系统的API-3000系统(Applied Biosystems)上开展LC-MS/MS分析。该试验的结果汇总于表I。结果表明对于没有F108的制剂，在血浆中检测到TMC278之前有延迟时间。延迟7-21天。延迟后在试验期的剩余时间内，TMC278的血浆水平持续不变。相反，含F108的制剂表现更快的血浆吸收。
表I :狗的TMC278的血浆浓度(ng/ml)
权利要求
1.一种可植入装置，其包含与TMC278和一种或多种增释剂混合的生物相容性生物可降解型聚合物，所述增释剂选自泊洛沙姆、聚山梨酸酯以及二甲亚砜(DMSO)和聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)的组合。
2.权利要求I的装置，其中所述装置重量超过lOOmg。
3.权利要求I的装置，其中所述装置重量超过500mg。
4.权利要求1-3中任一项的可植入装置，其形状是圆柱形。
5.权利要求4的可植入装置,其直径约0.5mm-约4mm,且长度约I. Ocm-约4cm。
6.权利要求4的可植入装置,其直径约I.Omm-约3. Omm,且长度约I. 5cm-约3. 5cm。
7.权利要求1-6中任一项的装置，其中所述装置包含的TMC278为约10%-约70%、或约 40% -约 60%、或约 50% -约 60%。
8.权利要求1-7中任一项的装置，其中所述生物相容性生物可降解型聚合物选自丙交酯和乙交酯的共聚物，所述丙交酯包括乳酸、右旋丙交酯、左旋丙交酯和内消旋丙交酯；所述乙交酯包括羟基乙酸。
9.权利要求8的装置，其中所述生物相容性生物可降解型聚合物是丙交酯和乙交酯的共聚物，摩尔比为约50% -约65%的丙交酯与约35% -约50%的乙交酯。
10.权利要求1-9中任一项的装置，其中所述装置包含约15%-约25%的生物相容性生物可降解型聚合物。
11.权利要求1-10中任一项的装置，其中所述增释剂是泊洛沙姆。
12.权利要求11的装置，其中所述增释剂是泊洛沙姆338。
13.权利要求1-12中任一项的装置，其中所述装置包含的所述增释剂为约1%-约40%、或约 10% -约 30%、或约 15% -约 25%。
14.权利要求1-13中任一项的装置，其中所述装置包含的所述生物相容性生物可降解型聚合物为约10% -约80%、或约10% -约30%、或约15% -约25%，例如大约20%。
15.权利要求1-14中任一项的装置，其中如果存在DMS0，则其量约3%-约10%。
16.权利要求1-14中任一项的装置，其以约2周-约3个月的时间间隔间歇性给予以治疗HIV感染。
全文摘要
本发明涉及一种可植入装置，其包含与TMC278和一种或多种增释剂混合的生物相容性生物可降解型聚合物，所述增释剂选自泊洛沙姆、聚山梨酸酯以及二甲亚砜(DMSO)和聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)的组合。
文档编号A61K47/32GK102711834SQ200980157611
公开日2012年10月3日 申请日期2009年12月24日 优先权日2008年12月24日
发明者D·M·沙赫特, H·崔, L·E·C·巴尔特, Q·张 申请人:泰博特克药品公司