专利名称：制备(+)-1，4-二氢-7-[(3s，4s)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基 ...的制作方法
制备(+)-1，4-二氢-7-[(33，43)-3-甲氧基-4-甲氨基-1 -吡咯烷基]-4-氧代-1 - (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法1、相关申请本申请要求享有2008年12月31日提交的标题为“制备沃雷洛辛(V0REL0XIN)的方法”的美国临时申请号61/141，856的优先权。上述参考申请的全部内容被纳入本申请中作为参考。
2、发明领域本发明提供了制备(+)-1，4_二氢-7-[(35，4幻-3-甲氧基_4_甲氨基卩比咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法、制备可用于制备所述化合物的中间体的方法、包含所述化合物的组合物、使用所述组合物治疗癌症的方法、和使用该中间体制备SNS-595的方法。
背景技术：
化合物(+)-1，4-二氢-7-[(35，45)-3_甲氧基_4_甲氨基吡咯烷基]_4_氧代-1-(2-噻唑基)-1，8_萘啶-3-羧酸具有以下结构
权利要求
1. 一种制备(+)-1，4- 二氢-7- [ (3S，4S) -3"甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]~4~氧代-1-(2-噻唑基)-1，8_萘啶-3-羧酸的方法，该方法包括 i)用甲胺使化合物3环氧化物开环，获得化合物4 ；
2.如权利要求1的方法，其中所述甲基化剂是硫酸二甲酯。
3.如权利要求1的方法，其中步骤ii)中的所述手性酸是L-(-)-苹果酸。
4.如权利要求3的方法，其中在步骤ii)中使用约0.25当量至2当量的L-(-)_苹果酸。
5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中在步骤ii)中使用约0.5当量至1. 5当量的L-(-)_苹果酸。
6.如权利要求1至5中任一项的方法，其中在步骤ii)中使用约0.9当量至1. 1当量的L-(-)_苹果酸。
7.如权利要求3的方法，其中在约40°C下将L-(-)_苹果酸添加至化合物4的溶液中， 形成反应混合物。
8.如权利要求7的方法，其中加热所述反应混合物，形成澄清溶液。
9.如权利要求8的方法，其中所述澄清溶液是通过将所述反应混合物加热至约50°C至而获得的。
10.如权利要求9的方法，其中所述澄清溶液被冷却，获得化合物5A的晶体。
11.如权利要求10的方法，其中所述化合物5A的晶体是通过将所述澄清溶液逐渐冷却到5°C至10°C而获得的。
12.如权利要求10的方法，其中使用boc-酸酐保护化合物5A中的伯胺，获得化合物6。
13.如权利要求12的方法，其中通过与硫酸二甲酯反应，使所述游离羟基甲基化，获得
14.如权利要求1至13中任一项的方法，其中通过氢氧化钠使3-溴-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯环氧化来制备化合物3。
15.如权利要求14的方法，其中通过N-boc-3-吡咯烷与1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲反应来制备3-溴-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
16.如权利要求1至15中任一项的方法，其中化合物10是通过羰基二咪唑、2，6-二氯烟酸、2-氨基噻唑和丙二酸乙酯单钾盐反应来制备的。
17.如权利要求1至16中任一项的方法，其中化合物8与化合物10在N，N'- 二异丙基乙胺存在下反应。
18.如权利要求17的方法，其中化合物8与化合物10的反应在约45°C下进行约3小时。
19.一种拆分化合物4的方法，该方法包括使化合物4与选自L-(-)_苹果酸和 L-(-)-焦谷氨酸的手性酸反应，其中化合物4是化合物7
20.如权利要求19的方法，其中所述手性酸是L-(-)-苹果酸。
21.如权利要求19的方法，其中所述手性酸是L-(-)-焦谷氨酸。
22.—种制备化合物8的方法，该方法包括
23.如权利要求22的方法，其中所述甲基化剂是硫酸ニ甲酷。
24.如权利要求22的方法，其中步骤ii)中所述手性酸是L-(-)-苹果酸。
25.如权利要求M的方法，其中在步骤ii)中使用约0.9当量至1.1当量的L-(-)_苹 果酸。
26.一种制备(+)-1，4- ニ氢-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]_4_氧 代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法，该方法包括i)使化合物2与甲胺和ー种碱反应，获得化合物4
27. 一种制备化合物8的方法，该方法包括
28.由权利要求1至18中任一项的方法制备的(+)-1，4-二氢-7-[(35，4幻-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸。
29.一种组合物，所述组合物基本上由以下成分组成基于所述组合物总重量的至少99. 95 %的(+)-1，4-二氢-7-[(35，45)-3_甲氧基-4-甲氨基吡咯烷基]_4_氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸和低于 0. 05%的(+)-1，4- 二氢-7-[ (3S，4S)-3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸。
30.如权利要求四的组合物，所述组合物含有基于所述组合物总重量的低于0.02% 的(+)-1,4- 二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]_4_氧代-1-(2-噻唑基)-1，8_萘啶-3-羧酸。
31.如权利要求四的组合物，所述组合物含有基于所述组合物总重量的低于0.01% 的(+)-1,4- 二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8_萘啶-3-羧酸。
32.如权利要求四至31中任一项的组合物，所述组合物进一步包含药物可接受的载体、赋形剂或佐剂。
33.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的个体施用如权利要求四至32中任一iii)使用叔丁氧基羰基保护基保护化合物5A或5B的伯胺，提供化合物6项的组合物。
34.如权利要求33的方法，其中所述癌症包括实体肿瘤。
35.如权利要求33的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
36.如权利要求35的方法，其中所述卵巢癌是钼耐受性上皮性卵巢癌。
37.如权利要求33的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
38.如权利要求37的方法，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓样白血病。
39.如权利要求33的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
40.如权利要求33至39中任一项的方法，该方法进一步包括施用治疗有效量的第二药剂。
41.如权利要求40的方法，其中所述第二药剂选自阿糖胞苷、卡钼、顺钼、吉西他滨、止吐剂，以及它们的组合。
42.一种化合物，所述化合物选自
43.(+)-1,4- 二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]_4_氧代-1-(2-噻唑基)-1，8_萘啶-3-羧酸，其基本上不含以下杂质1，4_ 二氢-7-[(3S， 4S) -3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，和1， 4- 二氢-7- [ (3S，4S) -3-氧基-4-甲氨基-I-吡咯烷基]_4_氧代-I- (2-噻唑基)_1，8-萘啶-3-羧酸。
44.至少1千克适用于人的(+)-1，4-二氢-7-[(35，4幻-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸
全文摘要
本发明公开了一种制备(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法。本发明还提供了一种包含(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的药物组合物，以及使用所述组合物的治疗方法。
文档编号A61K31/4375GK102341393SQ200980157710
公开日2012年2月1日 申请日期2009年12月29日 优先权日2008年12月31日
发明者安那塔·苏达卡尔, 拉玛·萨比亚, 泰米尔拉瑞桑·萨布拉曼尼, 穆罕默德·谢克·穆罕默德·穆吉布·拉赫曼 申请人:逊尼希思制药公司