专利名称：一种治疗四季感冒的系列中药制剂及其制备工艺和质控方法
技术领域：
本发明属于中药制剂领域，涉及一种治疗四季感冒的系列中药制剂及其制备工艺 和质量控制方法。
背景技术：
感冒，俗称“伤风”，也称为上呼吸道感染，是由多种病毒引起的一种呼吸道常见 病，起病较急，早期症状有咽部干痒或灼热感、喷嚏、鼻塞、流涕，可伴有咽痛。中医学认为感 冒是由于风邪乘人体御邪能力不足时，侵袭肺卫皮毛所致。临床上以风寒、风热两种证候 最为多见。“四季感冒片”收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第十三 册，其处方为桔梗167g、紫苏叶250g、陈皮167g、荆芥lWg、大青叶167g、连翘167g、甘 草(炙)83g、香附(炒)167g、防风125g ；制法为以上九味，将桔梗粉碎成细粉；紫苏叶、 陈皮、荆芥提取挥发油至尽，蒸馏后的水溶液，另器收集；大青叶、连翘、甘草加水煎煮二次， 每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，浓缩成相对密度为1. 32 1. 36 (60 65°C测)的清膏；香附、防风用60%乙醇提取二次，第一次2小时，第二次1. 5 小时，合并提取液，滤过，滤液收回乙醇至无醇味，并浓缩成相对密度为1.32 1.36(60 65°C测)的清膏，与上述清膏及桔梗细粉混勻，干燥，粉碎，制粒，喷入用乙醇溶解的挥发 油，混勻，密闭2小时，压制成1000片，包糖衣，即得。其组方合理，专门针对风寒感冒，选用 紫苏叶、荆芥、陈皮等清热解表的中药，用于四季风寒感冒引起的发热头痛，鼻流清涕，咳嗽 口干，咽喉疼痛，恶心厌食。其药性平和，疗效稳妥，适用于各类感冒人群，年老体弱、孕妇及 儿童尤为适用。鉴于其临床疗效显著，因此目前有多种在片剂的基础上，进行剂型改革的品 种，如胶囊剂、颗粒剂、丸剂等。现代化学成分和药理研究表明，挥发油成分是紫苏叶、荆芥、陈皮等清热解表类药 物的主要物质基础，因此，在四季感冒片的制备工艺中，挥发油的提取非常关键，其有效的 提取，合理的加入，合理的制剂工艺，每一步都对保证疗效都有显著影响。原标准中规定的 四季感冒片的制剂工艺，是将挥发油是在最后的制剂工艺中喷洒至颗粒中，进行压片。目前 国内生产四季感冒片的企业多达数十家，亦仍沿用传统挥发油喷洒的工艺。我们在对该品 种进行研究过程中，发现(1)在生产过程中，挥发油喷洒至颗粒以及低温烘干、分装等工 艺操作的过程中，飘逸挥发，挥发油成分损失高达20%以上；( 成品在存放过程中，经试 验测定，放置半年的片剂，其挥发油成分已损失50%以上；C3)此外，挥发油的不断逸出，不 仅影响了疗效，还对产品的稳定性产生了破坏(例如片子表面出现泛油、麻点等)。上述情 况均严重影响了本品的临床疗效。此外，中国专利200410045023. 0公开了一种四季感冒胶囊及其制备方法，其仅在 剂型上进行了改革，但采用的挥发油亦是喷洒，亦存在疗效不能很好发挥的不足；中国专利 200810081948. 9公开了一种四季感冒丸，是由四季感冒片剂型改革而来，其挥发油虽采用 环糊精包结，但该剂型丸剂与片剂及胶囊剂相比，存在起效较慢，生物利用度较低的特点，患者在剂型选择上通常考虑起效快的片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗四季感冒的系列中药制剂。具体是指四季感冒片、 四季感冒胶囊及四季感冒颗粒。它们克服了原四季感冒片的制备工艺在保证主要有效成分 挥发油含量方面的不足之处，采用β -环糊精包结技术，对组方中的挥发油进行包结，可有 效减少成品在生产及储存等过程中挥发油的损失，并使成品更加稳定。本发明的另一个目的是在对制备工艺完善的基础上，进行合理的剂型改革，研制 出崩解更快、生物利用度更高的胶囊剂和颗粒剂，为本方剂又增添了新剂型，适应广大感冒 患者对不同剂型的要求。本发明的又一目的是在提取工艺上进行优化和筛选，优选出加水量、加醇量，使工 艺条件更加明确。本发明的再一目的是在胶囊剂制剂过程中采用不同辅料进行筛选，优选利于胶囊 剂成型的辅料，保证了成品的稳定性。其中所述的辅料包括填充剂和润滑剂，其中填充剂选 自淀粉、糊精、乳糖的一种或二种或三种，其用量为15% 35%；润滑剂选自硬脂酸镁、十二 烷基硫酸钠的一种或二种，其用量为0. 6% 1. 2%。本发明的再一目的是在颗粒剂制剂过程中采用不同辅料进行筛选，优选利于颗粒 剂成型的辅料，保证了成品的稳定性。其中所述的辅料选自糊精、乳糖的一种或二种，其用 量为15% 50%。本发明的再一目的是对制剂进行了详细深入的质量标准研究，在原标准的基础上 进行完善和改进。原《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第十三册收载的四 季感冒片项下，仅有理化鉴别和桔梗的薄层鉴别，本品在研制过程中，对处方中各味药材均 进行了较深入的鉴别研究，改进了桔梗的薄层鉴别方法，建立了荆芥、连翘、甘草、香附、防 风的薄层鉴别和连翘苷的含量测定方法。可有效地控制本品的质量，保证临床疗效。本发明的技术方案是将桔梗167重量份，粉碎成细粉；紫苏叶250重量份、陈皮 167重量份、荆芥125重量份，提取挥发油至尽，得到挥发油或挥发油蒸馏液，蒸馏后的水溶 液，另器收集；挥发油或挥发油蒸馏液用β -环糊精搅拌包结成包结物；大青叶167重量 份、连翘167重量份、甘草(炙)83重量份，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤 液与上述蒸馏后的水溶液合并，浓缩成在60 65°C测得相对密度为1. 32 1. 36的清膏； 香附(炒)167重量份、防风125重量份，用60 %乙醇提取二次，第一次2小时，第二次1. 5 小时，合并提取液，滤过，滤液收回乙醇至无醇味，并浓缩成在60 65°C测得相对密度为 1. 32 1. 36的清膏；将上述清膏及桔梗细粉混勻，加入挥发油包结物，即为本发明的提取 浸膏。在本发明提取浸膏中，加入10 % 25 %淀粉，2 % 5 %微晶纤维素，0. 5 % 1.0%硬脂酸镁，混勻，压片，即为本发明的片剂。在本发明提取浸膏中，加入15% 35%淀粉、糊精、乳糖的一种或二种或三种， 0.6% 1.2%硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠的一种或二种，装入胶囊，即为本发明的胶囊剂。在本发明提取浸膏，加入15% 50%的糊精、乳糖的一种或二种，混勻，整粒，制 成颗粒，装袋，即为本发明的颗粒剂。
本发明的使用方法口月艮，一次3 5片，或3 5粒，或1 2袋，一日3次。本发明的有益效果是(1)对处方中紫苏叶、陈皮、荆芥的挥发油进行包结，挥发油为该系列产品在临床 应用上迅速起效的物质基础，传统工艺采用挥发油喷入的做法，在生产和存放过程中挥发 油损失严重。采用β-环糊精包结技术后，减少了生产和储藏过程中挥发油损失，保证了药 物疗效；将液态药物固体化，提高了药物的稳定性。(2)进行了质量标准的完善和提高。原《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成 方制剂第十三册收载的四季感冒片项下，仅有理化鉴别和桔梗的薄层鉴别，本品在研制过 程中，对处方中各味药材均进行了较深入的鉴别研究，改进了桔梗的薄层鉴别方法，建立了 荆芥、连翘、甘草、香附、防风的薄层鉴别和连翘苷的含量测定方法。可更加有效地控制本品 的质量，保证临床疗效。(3)本发明胶囊剂和颗粒剂是在原四季感冒片片剂的基础上进行剂型改革的品 种，与片剂相比，胶囊剂和颗粒剂崩解更快、生物利用度更高，同时为本方剂又增添了二个 新剂型，可充分适应广大感冒患者对不同剂型的要求。以下通过试验对上述发明片剂、胶囊剂和颗粒剂制剂过程中的挥发油包结工艺及 胶囊剂的辅料进一步进行筛选和优化。试验1 包结设备的选择虽然目前国内有许多挥发油包合技术的文献发表，但其内容基本局限于实验室小 试研究，真正将挥发油包合技术及设备成功应用于中药大生产的并不多见，并且目前国内 药机设备市场上没有挥发油包结的专用设备。我们同设备厂家共同设计，根据生产工艺特 点定制了专门的β -环糊精包合设备。该生产工艺在一个反应罐内，可以连续完成包合(具 有独立的蒸汽加热管道，可以满足温度为30°C _60°C的包结反应条件；具有双层搅拌桨，可 以保证挥发油及β-CD溶液充分混勻，反应完全)、冷沉(同时具有冰盐水冷却管道，可以满 足0-10°C冷沉24h的条件)及滤过分离(下端配有过滤器，上清液一次放出，包结物混悬液 一次出液)过程，减少了工序和周转次数，设备一次生产量可以达到100kg，操作简便，生产 效率高。试验2 挥发油蒸馏液包结工艺条件优选用正交表L9(34)筛选紫苏叶、陈皮、荆芥挥发油蒸馏液⑶反包结的最佳工艺 条件，因素水平表见表1。表1 因素水平表
因素 水平^\加热温度(0C)搅拌时间(h)β-CD加入量ABC16044.025033.034022.0 包结方法取已知挥发油含量的蒸馏液100ml，共取9份，于相应温度(60°C、50°C、 40°C )，恒温，在转速300转/分搅拌下加入β -⑶Gg、3g、2g)，并继续搅拌包结至规定时间(4h、3h、2h)，冰箱中冷藏Mh，滤过，冷水洗涤包结物，抽干后于50°C干燥，称重，计算包结
物收得率。
干包结物重量(g) 包结物收得率(％) = - χ 100%包结结果见表2及表权利要求
1.一种治疗四季感冒的系列中药制剂，其特征在于其制备工艺为(1)将桔梗167重量 份，粉碎成细粉；(2)紫苏叶250重量份、陈皮167重量份、荆芥125重量份，提取挥发油至 尽，得到挥发油或挥发油蒸馏液，蒸馏后的水溶液，另器收集；(3)挥发油或挥发油蒸馏液 用β -环糊精搅拌包结成包结物；(4)大青叶167重量份、连翘167重量份、甘草(炙)83重 量份，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，浓缩 成在60 65°C测得相对密度为1. 32 1. 36的清膏；( 香附(炒)167重量份、防风125 重量份，用60%乙醇提取二次，第一次2小时，第二次1. 5小时，合并提取液，滤过，滤液收回 乙醇至无醇味，并浓缩成在60 65°C测得相对密度为1. 32 1. 36的清膏；(6)将上述清 膏及桔梗细粉混勻，加入挥发油包结物，即得提取浸膏，以淀粉作为填充剂，制粒，以微晶纤 维素作为崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂，压片，即得四季感冒片。
2.如权利要求1所述的一种治疗四季感冒的系列中药制剂，其特征在于其制备工艺步 骤(6)中的提取浸膏加入选自淀粉、糊精、乳糖的一种或二种或三种作为填充剂，制粒，选 自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠的一种或二种作为润滑剂，装入胶囊，即得四季感冒胶囊。
3.如权利要求1所述的一种治疗四季感冒的系列中药制剂，其特征在于其制备工艺步 骤(6)中的提取浸膏加入选自糊精、乳糖的一种或二种，混勻，整粒，即得四季感冒颗粒。
4.如权利要求1所述的一种治疗四季感冒的系列中药制剂，其特征在于其制备工艺步 骤(2)所述的紫苏叶、陈皮、荆芥提取挥发油至尽的时间为3 6小时。
5.如权利要求1所述的一种治疗四季感冒的系列中药制剂，其特征在于其制备工艺步 骤(3)所述的挥发油用环糊精搅拌包结成包结物，包结时挥发油与环糊精的比例 为重量比0. 3 1. 1 4。
6.如权利要求1所述的一种治疗四季感冒的系列中药制剂，其特征在于其制备工艺步 骤(3)所述的挥发油蒸馏液用环糊精搅拌包结成包结物，包结时蒸馏液与环糊精 的比例为体积与重量比100 1 6。
7.如权利要求5、6所述的包结工艺，其特征在于包结温度为40°C 60°C。
8.如权利要求5、6所述的包结工艺，其特征在于包结搅拌时间为池 4h。
9.如权利要求1所述的一种治疗四季感冒的系列中药制剂的质量检测方法如下桔梗的薄层鉴别如下取本品2g，加2%硫酸溶液30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液加10%氢氧化钠溶液调pH值至5，用乙醚振摇提取2次，每次30ml，合并乙醚液，挥干， 残渣加甲醇Iml使溶解，作为供试品溶液；另取桔梗对照药材1. 5g，同法制成对照药材溶 液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液3 μ 1、对照药材溶液4 μ 1，分别点于同一硅胶G薄 层板上，以比例为3 2 1的正己烷-乙酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷 以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相 应的位置上，显相同颜色的斑点；陈皮、荆芥的薄层鉴别如下取本品2. 5g，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液 蒸干，残渣加热水15ml使溶解，放冷，用水饱和的乙酸乙酯振摇提取3次，每次15ml，合并 乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取陈皮对照药材lg，加甲 醇20ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，取续滤液作为陈皮对照药材溶液；再取荆芥对照药 材2g，加甲醇40ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为 荆芥对照药材溶液；再取橙皮苷对照品，加甲醇制成每Iml含0. 4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述四种溶液各3 μ 1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例 为50 7 4的乙酸乙酯-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝乙醇溶 液，热风吹干，置365nm的紫外光灯下检视；供试品色谱中，分别在与对照药材色谱及对照 品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；连翘的薄层鉴别如下取本品0. 8g，置具塞锥形瓶中，加入甲醇50ml，超声处理30分 钟，滤过，滤液蒸干，残渣加热水20ml使溶解，放冷，用三氯甲烷振摇提取4次，每次15ml，合 并三氯甲烷液，用水20ml洗涤，弃去水液，三氯甲烷液蒸干，残渣加比例为3 1的乙醇-三 氯甲烷混合液5ml使溶解，加于100 200目，lg，内径1 1. 5cm的中性氧化铝柱上，用乙 醇70ml洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至干，残渣加比例为1 1的乙醇-三氯甲烷混合液Iml 使溶解，作为供试品溶液；取连翘对照药材2g，加甲醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸 干，残渣加水20ml使溶解，用三氯甲烷振摇提取3次，每次15ml，合并三氯甲烷液，蒸干，残 渣加甲醇Iml使溶解，作为对照药材溶液；另取连翘苷对照品，加乙醇制成每Iml含Img的 溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5 μ 1、对照药材溶液3 μ 1及对 照品溶液3μ1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例为70 8 3的三氯甲烷-甲醇-冰 醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液，在105°C加热至斑点显色清晰； 供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；甘草的薄层鉴别如下取本品2g，加甲醇30ml，加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残 渣加水20ml使溶解，用乙酸乙酯振摇提取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，用2%碳酸钠 试液振摇提取3次，每次25ml，合并碱液，加盐酸调pH值至1 2，用乙酸乙酯振摇提取3 次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草 对照药材1. 5g，加乙醚50ml，加热回流30分钟，乙醚液弃去，药渣挥干，余下同法制成对照 药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液8 μ 1、对照药材溶液2 μ 1，分别点于同一硅 胶G薄层板上，以比例为15 :1:1: 2的乙酸乙酯-冰醋酸-甲醇-水为展开剂，展开， 取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对 照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；香附的薄层鉴别如下取本品2. 5g，加甲醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干， 残渣加热水15ml使溶解，放冷，用乙醚振摇提取3次，每次20ml，合并乙醚液，挥干，残渣加 乙酸乙酯Iml使溶解，作为供试品溶液；另取香附对照药材2g，加甲醇40ml，加热回流30 分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加热水15ml使溶解，余下同法制成对照药材溶液；照薄层 色谱法试验，吸取供试品溶液10 μ 1、对照药材溶液2 μ 1，分别点于同一硅胶GF2M薄层板 上，以比例为90 5 5的甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，冷风吹干，置 254nm的紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的 主斑点；防风的薄层鉴别如下取本品4g，加浓氨试液2ml与三氯甲烷20ml，加热回流1小时， 滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷Iml使溶解，作为供试品溶液；另取防风对照药材lg，同法 制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μ 1，分别点于同一硅胶G薄 层板上，以比例为7 3的沸程60 90°C石油醚-乙酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干， 置365nm的紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色 的荧光斑点；连翘苷的含量测定方法如下取本品，研细，取约1. 6g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，称定 重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇勻，滤过，精密量取 续滤液25ml，蒸干，残渣加热水20ml使溶解，放冷，用三氯甲烷振摇提取4次，每次15ml，合 并三氯甲烷液，用水20ml洗涤，弃去水液，三氯甲烷液蒸干，残渣加比例为3 1的乙醇-三 氯甲烷混合液5ml使溶解，加于100 200目，lg，内径1 1. 5cm的中性氧化铝柱上，用乙 醇70ml洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至干，残渣加比例为1 1的乙醇-三氯甲烷混合液使 溶解，定量转移至Iml量瓶中，并稀释至刻度，作为供试品溶液；另取连翘苷对照品适量，精 密称定，加乙醇制成每Iml含Img的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，精密吸取供 试品溶液8 μ 1 10 μ 1、对照品溶液2 μ 1和4 μ 1，分别点于同一硅胶G预制板上，以比例 为70 8 3的三氯甲烷-甲醇-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸 溶液，于105°C加热约1 3分钟至斑点显色清晰，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围 用胶布固定。照薄层色谱法进行扫描，波长AS = 540nm, AR = 700nm，测量供试品吸光度 积分值与对照品吸光度积分值，计算，即得。
全文摘要
本发明公开了一种治疗四季感冒的系列中药制剂及其制备工艺和质量控制方法，其特征在于它们是由中药桔梗、陈皮、大青叶、连翘、香附、紫苏叶、荆芥、防风、甘草和药用辅料制备而成，具有清热解表之功效，用于四季风寒感冒引起的发热头痛，鼻流清涕，咳嗽口干等症。挥发油为该制剂组方“清热解表”的物质基础，传统的制备工艺是采用挥发油喷入的做法，由于其含量低，在生产和存放过程中几乎损失殆尽，严重地影响临床疗效。本发明采用了挥发油包结的工艺，减少了生产和储藏过程中挥发油损失，同时提高了药物的稳定性，保证了药物疗效。此外，本发明还具有更加完善的质量控制方法来保证质量，同时也丰富了临床用药剂型，可以更好的满足临床用药需求。
文档编号A61K36/8905GK102114155SQ20101001161
公开日2011年7月6日 申请日期2010年1月6日 优先权日2010年1月6日
发明者凌沛学, 刘妍妍, 吴维群, 张玲, 殷成强, 贾美春, 赵春荣 申请人:山东明仁福瑞达制药有限公司