专利名称：：氨氯地平在制备治疗庆大霉素引起的肾毒性药物中的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及氨氯地平在制备治疗庆大霉素引起的肾管毒性药物中的用途，所述的氨氯地平选自消旋氨氯地平、左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐。
背景技术：
：庆大霉素(gentamicin，GM)是一种典型的氨基糖苷类抗生素，主要作用于革兰氏阴性细菌，因抗菌谱广、疗效佳且费用低廉而广泛应用于临床。但由于血清有效作用浓度与毒性浓度相近。毒性作用发生率高，故不宜长期而大剂量地使用。庆大霉素的主要副作用是肾毒性和耳毒性。即可引起临床上棘手的急性肾功能衰竭和感音神经性聋。据统计由使用庆大霉素而引起的急性肾衰发生率高达11-26%，患者病死率很高。庆大霉素导致肾损害的可能机制有线粒体损伤、溶酶体损伤^&+-1(+41酶受抑制和反应性氧代谢产物——尤其是羟自由基参与的反应性氧代谢产物(reactiveoxygenmetabolites,ROM)包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基、单线氧和次卤酸等，ROM可使细胞膜多价不饱和脂肪酸氧化生成丙二醛等脂质过氧化产物，改变膜的流动性，增加膜的通透性，破坏Na+-K+-ATP酶和含巯基、氨基等酶的活性，减少ATP产生，并可使细胞内的蛋白质、脂肪和核酸受破坏，其中以羟自由基毒性最强。庆大霉素所引起的急性肾损害还与其诱导肾小管上皮细胞凋亡有关。氨氯地平(amlodipine)是80年代中期问世的第三代1，4二氢吡啶类钙拮抗剂，氨氯地平类似于其它钙拮抗剂，抑制血管平滑肌细胞的Ca2+内流，还能抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺下降，从而导致小动脉松弛和扩张，它主要作用于周围血管，也可扩张冠状动脉和肾动脉。该药与受体部位作用发生缓慢，使其扩张血管作用平稳，因而大大减少了与其它降压药物快速血管扩张相关的不良反应。氨氯地平对心脏传导系统和心肌收縮力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转左室肥厚，近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病人。氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。研究表明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达，延缓动脉粥样硬化，减少胆固醇在动脉壁的沉积，还可抑制血小板凝集。氨氯地平化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)_1，4_二氢-6_甲基-3，5-吡啶二羟酸酯。该化合物以苯磺酸盐、或甲酸盐的形式出售，商品名为络活喜@、欣络平@。氨氯地平是外消旋混合物，右旋氨氯地平是有效的平滑肌细胞移动抑制剂，可用于治疗动脉粥样硬化，血管成形术后在狭窄和子宫内膜异位。只有左旋氨氯地平具有钙离子通道阻滞作用。因此开发了副作用低、耐受性好的左旋氨氯地平降压药，以苯磺酸盐、马来酸盐的形式出售，商品名为施慧达@、玄宁《。二氢吡啶类钙离子拮抗剂对庆大霉素引起的肾小管毒性研究不多，文献"AliBH，Al—QarawiAA，MousaHM.Theeffectofcalciumloadandthecalciumchannelblockerverapamilongentamid皿印hrotoxicityinrats.FoodChinaToxicol，2002，40(12):1843-1847"报道了异搏定对庆大霉素引起的肾小管毒性的治疗作用。文献"HumesHD.CalciumisacompetitiveinhibitorofgentamicinrenalmerbranebindinginteractionsanddietarYcalciumsupplementationprotectsagainstgentamicinn印hrotoxicity.JClinInvest,1984，73:134-136"报道了f丐离子可与庆大霉素在体内pH值的条件下竞争离体刷状缘膜以及酸性磷脂受体，减少对庆大霉素的摄取。氨氯地平治疗在治疗庆大霉素引起的肾毒性方面研究较少。文献"JinLia，Qi-xiongLi，Xian-feiXie，etal.Differentialrolesofdihydropyridinecalciumantagonistnifedipine,nitrendipineandamlodipineongentamicin—inducedrenaltubulartoxicityinrats.EuropeanjournalofPharmacology2009，(620):97-104，，报道了氨氯地平、硝苯地平等均能干预庆大霉素引起的肾小管损伤。左旋氨氯地平对庆大霉素引起的肾小管损伤的治疗作用更是未见报道。
发明内容本发明目的是提供氨氯地平及其异构体在治疗庆大霉素引起的肾毒性方面的用途。所述的氨氯地平及其异构体包括左旋氨氯地平和消旋氨氯地平等各种异构体，同时包括这些异构体药学上可接受的盐。本发明氨氯地平及其异构体药学上可接受的盐指药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，其中非毒性酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、氢氯酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、磷酸、酒石酸盐，特别优选的是苯磺酸、酒石酸、马来酸。本发明的氨氯地平及其异构体能有效预防和改善庆大霉素引起的肾脏功能损伤及肾小管的形态学损伤。发明人选用苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、酒石酸氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、酒石酸左旋氨氯地平能有效改善庆大霉素引起的肾脏功能损伤及肾小管的形态学损伤。本发明的氨氯地平及其异构体可以单独服用或以药物组合的形式使用，给药途径可以为口服、舌下、经皮或皮下、经肌肉、皮肤黏膜、尿道、阴道、静脉等。氨氯地平及其异构体的用量跟据给药途径及患者的年龄、体重等不同，其日剂量可以是2-10mg/kg。可一次或多次给药。具体实施例方式以下结合具体实施例来对本发明作进一步说明。实施例氨氯地平和左旋氨氯地平对庆大霉素引起的肾小管毒性的阻断作用实验材料苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、酒石酸氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、酒石酸左旋氨氯地平由施慧达药业集团(吉林)有限公司制备，庆大霉素购自四川省长征制药厂，尿N-乙酰-P-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)试剂盒、肌酐(CRE)试剂盒购自上海申索佑福医学诊断用品有限公司，大鼠丙二醛(MDA)试剂盒、谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)试剂盒购自EHSYlab公司，血清SOD试剂盒购自江苏金盾生化试剂有限公司，其余试剂均是国产分析纯试剂。实验方法1.实验大鼠分组雄性Wistar大鼠购自复旦大学上海医学院实验动物部，体重120-150g。分成如下8组a.正常对照组，7只，腹腔注射生理盐水3ml*kg—7dX7天；b.庆大霉素组，7只，腹腔注射庆大霉素150mg'kg—7dX7天；c.苯磺酸氨氯地平组，7只，腹腔注射庆大霉素150mg*kg—7dX7天，苯磺酸氨氯地平灌胃10mg*kg—7dX7天；d.马来酸氨氯地平组，7只，腹腔注射庆大霉素150mg*kg—7dX7天，马来酸氨氯地平灌胃lOmg*kg—7dX7天；e.酒石酸氨氯地平组，7只，腹腔注射庆大霉素150mgkg—7dX7天，酒石酸氨氯地平灌胃lOmg*kg—7dX7天；f.苯磺酸左旋氨氯地平组，7只，腹腔注射庆大霉素150mg*kg—7dX7天，苯磺酸左旋氨氯地平灌胃10mg*kg—7dX7天；g.马来酸左旋氨氯地平组，7只，腹腔注射庆大霉素150mgkg—7dX7天，马来酸左旋氨氯地平灌胃10mgkg—7dX7天；h.酒石酸左旋氨氯地平组，7只，腹腔注射庆大霉素150mgkg—7dX7天，酒石酸左旋氨氯地平灌胃10mgkg-7dX7天。2.观察指标及测定方法各组动物在实验前及实验第4、7天分别放入代谢笼中取尿。测尿N-乙酰-e-D-氨基葡萄糖苷酶。在最后一次注射庆大霉素24小时后。大鼠经戊巴比妥钠麻醉后将左侧肾组织分别固定于15%甲醛及2%戊二醛中，染色制片，用光学显微镜检查；断尾取血并取右侧肾匀浆，按各试剂盒说明的方法制样测定下列指标尿N-乙酰_P-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)，肌酐(CRE)，丙二醛(MDA)，谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)，SOD。实验结果1.生化结果表1尿NAG变化情况<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2血清指标<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表3肾皮质匀浆指标<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表1、2、3的数据显示，实验第4天，各组尿NAG较a组有显著升高，第7天，除a组外其余各组尿NAG继续升高，b组显著高于c、d、e、f、g、h等治疗组。第7天时，c、d、e、f、g、h等治疗组血肌酐比对照组a组有显著升高，但b组极显著的高于c、d、e、f、g、h等治疗组。血清MDA含量b组显著高于其他组，c、d、e、f、g、h等治疗组较a组升高不明显，肾皮质匀浆中MDA含量情况与血清中的相似。各组血清中SOD活性均较正常对照组a组有非常显著的下降，且b组比c、d、e、f、g、h等治疗组下降更明显，肾皮质匀浆中SOD活性变化与血清中SOD活性变化一致。血清及肾皮质匀浆中GSH-Px活性变化与SOD变化类似。以上结果显示，庆大霉素对肾脏有较大毒性，氨氯地平、左旋氨氯地平各种形式的盐均能显著改善庆大霉素引起的肾功能损伤。2.形态学结果各组肾小球肾血管等无明显病变，7天时，a组形态学正常，b组近曲小管上皮细胞(PTEC)刷状缘部分脱落，PTEC坏死严重，细胞呈肿胀状，有较多颗粒和空泡变性，近曲小管基底膜断裂。c、d、e、f、g、h等治疗组PTEC呈灶状或小片状变性，偶见坏死情况。说明庆大霉素对肾小管细胞有较大损害，氨氯地平、左旋氨氯地平各种形式的盐均能显著预防庆大霉素引起的肾小管形态损伤。权利要求氨氯地平在制备治疗庆大霉素引起的肾毒性药物中的用途。2.根据权利要求1所述的氨氯地平在制备治疗庆大霉素引起的肾毒性药物中的用途，其特征在于氨氯地平选自消旋氨氯地平、左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的氨氯地平在制备治疗庆大霉素引起的肾毒性药物中的用途，其特征在于氨氯地平药学上可接受的盐选择乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、氢氯酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、磷酸、酒石酸盐。全文摘要本发明涉及氨氯地平在制备治疗庆大霉素引起的肾毒性药物中的用途，所述的氨氯地平选自消旋氨氯地平、左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐。文档编号A61P13/12GK101780077SQ201010022750公开日2010年7月21日申请日期2010年1月13日优先权日2010年1月13日发明者张严,张喜田,杨彦玲,薛传校,许威申请人:施慧达药业集团(吉林)有限公司