肉桂油在制备α₁-肾上腺素能受体阻滞剂药物中的用途的制作方法

专利名称：：肉桂油在制备α₁-肾上腺素能受体阻滞剂药物中的用途的制作方法
技术领域：
：本发明提供了肉桂油的新用途，具体地，是在制备a^肾上腺素能受体阻滞剂药物中的用途。
背景技术：
：ar肾上腺素能受体(a「adrenoc印tor，a「AR)阻滞剂可减轻患者后尿道和膀胱颈部的阻力，对于有膀胱颈梗阻的患者应有更好的效果。有文献报道ar受体阻滞剂治疗慢性非细菌性前列腺炎(chronicnon-bacterialprostatitis，NBP)，近年来国内外已有相关报道，其疗效也得到了初步证实，如萘哌地尔(Naftopidil)是一种新型的a「肾上腺素能受体阻滞剂。(李昕等，ar肾上腺素能受体阻滞剂萘哌地尔治疗慢性非细菌性前列腺炎的临床研究，中华男科学杂志，2006年3月第12巻第3期)。有文献报道ar肾上腺素能受体阻滞剂用于治疗前列腺增生症，现研究发现ar肾上腺素能受体阻滞剂除了缓解前列腺增生症所引起的尿路动力性梗阻外，尚可引起前列腺细胞凋亡。(汤平，等，、-肾上腺素能受体阻滞剂与前列腺细胞凋亡，广东医学，2002年7月第23巻第7期)此外，慢性非细菌性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)是美国国立健康研究院(NIH)对前列腺炎最新分类方法中的III型前列腺炎，也是最多见的临床类型，a「受体阻滞剂治疗CP/CPPS近年来国外已有相关报道(a1A_肾上腺素受体阻滞剂治疗III型前列腺炎临床观察，中国现代医药杂志2007年12月第9巻第12期)。前列腺良性增生症是男性中老年人最常见的疾病之一，它所引起的排尿梗阻性症状及剌激性症状给老年人的生活带来了极大的影响。目前，40岁以上男性患良性前列腺增生症的比率为超过50%，其中有25%的需要进行药物或手术治疗。肉桂为樟科常绿乔木植物肉桂Cinnamom咖cassiaPresl的树皮。主产于广东、广西、海南、云南等地。多于秋季剥取，刮去栓皮、阴干。肉桂功效补火助阳，散寒止痛，温经通脉。肉桂中含有挥发油，称桂皮油或肉桂油。油中主要成分为桂皮醛、乙酸桂皮酯、乙酸苯丙酯等。此外，尚含粘液质、鞣质等。桂皮油、桂皮醛、肉桂酸钠具有镇静、镇痛、解热、抗惊厥等作用。桂皮油对胃粘膜有缓和的剌激作用，并通过剌激嗅觉反射性地促进胃机能，能促进肠运动，使消化道分泌增加、增强消化机能、排除消化道积气、缓解胃肠痉挛性疼痛。桂皮油可引起子宫充血。桂皮油对革兰氏阳性及阴性菌有抑制作用。申请号200710063201.6，发明名称以桂枝(或肉桂)为原料制作用于治疗BPH的植物药，本发明公开一组以桂枝(或肉桂)为原料制作的可用于抑制前列腺肥大缓解排尿障碍的植物制剂及其制法。可将这组植物制剂制作为抑制和预防前列腺肥大及缓解排尿障碍的药物、营养剂和食品。该申请公开了桂枝油有抑制腺体增生的作用。
发明内容本发明的技术方案是提供了肉桂油的新用途，具体地，是在制备a「肾上腺素能受体阻滞剂药物中的用途。本发明还提供了一种ar肾上腺素能受体阻滞作用的药物组3合物。本发明提供了肉桂油在制备a^肾上腺素能受体阻滞剂药物中的用途。其中，所述的药物是治疗前列腺增生的药物。其中，所述的肉桂油中含有桂皮醛30.00%_99.00%，进一步优选地，所述的肉桂油中含有桂皮醛的重量百分含量为83.56%。其中，所述的肉桂油的制备方法如下a、将肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15%NaCl溶液为助剂，加热至沸腾状态，水蒸汽蒸馏；b、将蒸出的肉桂油-水乳化液移入离心机中，离心分离；即得肉桂油。本发明还提供了一种具有a^肾上腺素能受体阻滞作用的药物组合物，它是由有效量的肉桂油为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。其中，所述的肉桂油的制备方法如下a、将肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15%NaCl溶液为助剂，加热至沸腾状态，水蒸汽蒸馏；b、将蒸出的肉桂油-水乳化液移入离心机中，离心分离；即得肉桂油。本发明还提供了所述的药物组合物在制备a「肾上腺素能受体阻滞剂药物中用途。其中，所述的药物是治疗前列腺增生的药物。本发明肉桂油用于阻滞a「肾上腺素能受体，能有效松弛膀胱颈及前列腺的平滑肌，因而可迅速解除前列腺增生的梗阻症状，药效明确，且质量可控，安全，为临床提供了一种新的选择。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。图1本发明肉桂油HPLC图谱具体实施例方式实施例1本发明肉桂油的制备将肉桂粉碎后，称取500g置于2000ml烧瓶中，加入3倍水浸泡60min，再加入15%NaCl溶液为助剂，加热使体系保持沸腾状态。将蒸出的肉桂油-水乳化液移入离心机中，4000r/min离心分离。排去上层的水，即得肉桂油的体积数。肉桂挥发油得率为2.13%。经HPLC检测，肉桂醛含量为83.56%。其HPLC谱图如图1所示。除了采用本发明肉桂油提取方法制备以外，还可以采用超临界流体(C02)萃取法(何翠薇，正交试验优选肉桂中桂皮醛的超临界流体C02)萃取及GC-MS分析，广西中医学院学报，2007年第10巻第1期)，也可以采用水蒸气蒸馏法提取肉桂挥发油(李京晶，等，丁香和肉桂挥发油的提取、主要成分测定及其抗菌活性研究，食品科学，2006年第8期65页)，均具有本发明所述的药效。以下通过具体药效学试验证明本发明的有益效果。试验例1本发明肉桂油对前列腺平滑肌组织的作用1.取经丙酸睾丸酮造模所致前列腺增生的大鼠，断头处死，迅速摘取完整前列腺，去除结缔组织，置于-701:低温冰箱保存。实验时取出前列腺组织，解冻，充分剪碎，加适量PBS匀浆，过滤；滤液以12000r/min离心20min，倾去上清液，加适量PBS缓冲，再加入70%蔗糖液搅匀；将混合液装入离心管，依次加入45%、41%、37%蔗糖液，制成蔗糖梯度，以78000r/min离心20min，取出37%41%蔗糖界面膜成分，用10ml预冷NaHC03稀释，然后以27000r/min离心20min，加适量PBS制成细胞膜置冰浴中备用。在0.lml细胞膜中，加入^IBE50pmol/L(购自北京医科大学第三附属医院血管医学研究所)和3种浓度的实施例1制备的肉桂油或盐酸特拉唑嗪。37t:温浴20min，加冷Tris-HCl终止反应，用玻璃纤维膜抽滤，再加Tris-HCl洗膜2次，抽干后在Y计数器上测定1251的cpm值。观察不同浓度肉桂油、盐酸特拉唑嗪对a「AR与1251BE结合的竞争抑制效应。2.实验数据以均数±标准差(；士s)表示，实验结果用SPSS11.5统计软件进行方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。各组两两比较采用最小差异LSD方法，结果见表4。表4肉桂油抑制前列腺平滑肌a「AR与125IBE结合的Ki值(；±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*与特拉唑嗪相比，P<0.05.3.结论实验结果表明，肉桂油能抑制前列腺平滑肌a「AR，高剂量组与特拉唑嗪无统计学差异。试验例2本发明肉桂油对前列腺增生的作用1.实验材料1.l实验动物雄性SD大鼠，初始体重127.46士15.23g，由四川大学华西医学实验动物中心提供，合格证号046。1.2实验药物肉桂油，由成都医学院药学院提供，使用时用大豆油配制灌胃；丙酸睾酮注射液，2ml/支，含丙酸睾酮25mg'ml，上海通用药业股份有限公司生产，批号090202;保列治0.5mg/片，杭州默沙东制药有限公司生产，批号284979。2.方法2.1剂量设计肉桂油高剂量，相当于2.25gkg—1生药量，肉桂油中剂量，相当于1.13gkg—1生药量，肉桂油低剂量，相当于0.56gkg生药量。保列治剂量为lmgkg—、2.2模型制备参照文献[徐叔云药理实验方法学[M]北京人民卫生出版社，2005:1553]。取雄性SD大鼠60只，体重127.46±15.23g，随机分成6组，每组10只，除正常组外，其余各组皮下注射丙酸睾酮5mgkgd，连续30天。灌胃量按1mlkg—1给药。其中正常组(生理盐水1mlkg—、灌胃)；模型组(生理盐水1mlkg—、灌胃)；阳性组(非那雄胺lmgkg—、灌胃)；高剂量组(肉桂油48mgkg—、灌胃)；中剂量组(肉桂油24mg*kg—、灌胃)；低剂量组(肉桂油12mg*kg—、灌胃)；灌胃给药，1次/d，共30d。第31天禁食12h，断头处死，迅速摘取完整前列腺，电子天平称重，计算前列腺脏/体重比值。3.实验数据以均数±标准差(；±s)表示，实验结果用SPSS11.5统计软件进行方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。各组两两比较采用最小差异LSD方法，结果见表3。表3肉桂油对大鼠前列腺湿重和指数的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注与正常组比较*:P<0.01;与模型组比较#:P<0.01;与阳性药比较△:P<0.01;与低剂量比较※P<0.01;4.结果连续给药30天后，各组与模型组大鼠前列腺湿重比较，除低剂量组外，差异有统计学意义(P<0.01)，各组均较模型组降低；各组与模型组大鼠前列腺指数比较，差异有统计学意义(P〈0.01)，各组均较模型组降低。阳性药组与肉桂油各剂量组在前列腺湿重及指数方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。肉桂油大剂量组与肉桂油低剂量组在前列腺指数方面比较，差异有统计学意义(P<0.01)。说明肉桂油对丙酸睾丸酮所致大鼠前列腺增生有明显的抑制作用，与阳性药比较无统计学差异。肉桂油抑制前列腺增生呈剂量依赖关系。权利要求肉桂油在制备α1-肾上腺素能受体阻滞剂药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物是治疗前列腺增生的药物。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的肉桂油中含有桂皮醛30.00%-99.00%。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述的肉桂油中含有桂皮醛的重量百分含量为83.56%。5.根据权利要求l-4任意一项所述的用途，其特征在于所述的肉桂油的制备方法如下a、将肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15%NaCl溶液为助剂，加热至沸腾状态，水蒸汽蒸馏；b、将蒸出的肉桂油-水乳化液移入离心机中，离心分离，即得肉桂油。6.—种具有ar肾上腺素能受体阻滞作用的药物组合物，它是由有效量的肉桂油为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的肉桂油的制备方法如下a、将肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15%NaCl溶液为助剂，加热至沸腾状态，水蒸汽蒸馏；b、将蒸出的肉桂油-水乳化液移入离心机中，离心分离，即得肉桂油。8.权利要求6或7所述的药物组合物在制备01-肾上腺素能受体阻滞剂药物中用途。9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述的药物是治疗前列腺增生的药物。全文摘要本发明提供了肉桂油在制备α1-肾上腺素能受体阻滞剂药物中的用途。本发明还提供了一种α1-肾上腺素能受体阻滞作用的药物组合物。本发明肉桂油用于α1-肾上腺素能受体阻滞剂，药效明确，可控性强，为临床提供了一种新的选择。文档编号A61K129/00GK101744884SQ201010100519公开日2010年6月23日申请日期2010年1月25日优先权日2010年1月25日发明者刘冬恋,李婷婷,马松涛申请人:成都医学院